专利名称：一种吲哒帕胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物吲哒帕胺的制备方法，属化工和化学医药领域。
背景技术：
吲哒帕胺化学名是4-氯-3-磺胺基-N-(2，3-二氢-2-甲基-1H-吲哚)苯甲酰胺，其结构式如下 吲哒帕胺是一种具有利尿作用和钙离子拮抗作用的新型降压药，还可与其他降压药协同作用。它具有降压效果好，作用时间长，副作用小，可长期使用等优点。
化合物专利US3565911公开了吲哒帕胺的合成方法，将1-氨基-2-甲基吲哚啉与三乙胺溶于四氢呋喃中，搅拌下缓慢滴加入4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，然后浓缩至干，异丙醇/水析晶得到吲哒帕胺，收率70％。US5110946公开了直接以1-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐或甲磺酸盐的形式在三乙胺作用下与4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯缩合的制备方法先将1-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐或甲磺酸盐溶于四氢呋喃中，加入三乙胺，然后缓慢滴加入4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，反应完毕后浓缩至干，异丙醇重结晶得到吲哒帕胺，收率80％，按照此方法，先加入三乙胺，然后缓慢滴加入4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液这样的顺序，不能析晶，采用异丙醇/水混合溶剂重结晶的方法析晶收率也约为70％，多次实验结果仍难以重现此专利报道的结果。以上两专利报道方法收率不高，生产过程中4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯的四氢呋喃液量较大，滴加时间较长，而且4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯在三乙胺作用下易发生自身的缩合反应从而导致1-氨基-2-甲基吲哚啉难以反应完全。
发明内容本发明的目的在于公开一种副反应少、收率高且易控制的吲哒帕胺的制备方法，以解决现有技术存在的收率不高、生产过程中4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯的四氢呋喃液量较大、滴加时间较长、4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯在三乙胺作用下易发生自身的缩合反应从而导致1-氨基-2-甲基吲哚啉难以反应完全等问题。
为实现本发明的目的，本发明的构思如下由于将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯滴加入1-氨基-2-甲基吲哚啉与三乙胺四氢呋喃混合液中时，溶液中三乙胺浓度较高。在较高浓度的三乙胺作用下，4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯发生自身缩合反应的程度较大，导致1-氨基-甲基吲哚啉难以反应完全，收率不高。本文明采用了新的制备方法，先将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉一起溶解于四氢呋喃中，然后滴加入碱进行缩合，从而极大减小了4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯自身的缩合反应，1-氨基-甲基吲哚啉从而较易彻底反应完全，而且滴加量小，较易控制。
基于以上构思，本发明提出了如下的技术方案将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉溶解于四氢呋喃中，然后滴加入三乙胺，进行缩合反应，反应完全，将反应液后处理即得到吲哒帕胺。
上述反应物投料物质的量比1-氨基-2-甲基吲哚啉∶4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯∶三乙胺为1∶0.95～5∶1～3，所述的四氢呋喃的体积用量为1-氨基-2-甲基吲哚啉质量(ml/g)的5～30倍。
所述的缩合反应温度为10～40℃，反应时间为1～20小时。
本发明所述的制备方法为将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉溶解于四氢呋喃中，然后滴加入三乙胺，滴加完毕后，控制反应温度为10～40℃进行缩合反应，搅拌1～20小时，将反应液后处理即得到吲哒帕胺。
所述的后处理为将反应液脱色，过滤，滤液浓缩至干，用任意比例的异丙醇/水混合溶剂析晶得所述吲哒帕胺。
所述的缩合反应温度优选为15～20℃，反应时间优选为1～3小时。
所述的异丙醇/水混合溶剂的组成体积比异丙醇∶水为3～5∶5，异丙醇/水混合溶剂的用量是所述吲哒帕胺理论值(ml/g)的3～12倍。
具体地，本发明所述吲哒帕胺的制备方法按如下步骤就行将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉一起溶解于四氢呋喃中，室温下搅拌均匀，然后滴加入三乙胺，滴加完毕后，在10～40℃继续搅拌1～20小时，然后用吲哒帕胺理论值的1～20wt％的活性炭脱色，抽滤，滤液浓缩至干，用异丙醇和水的体积比为3～5∶5为异丙醇/水混合溶剂析晶即得到吲哒帕胺，所述的异丙醇/水混合溶剂的用量是吲哒帕胺理论值(ml/g)的3～12倍，所述的反应物投料物质的量比1-氨基-2-甲基吲哚啉∶4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯∶三乙胺为1∶0.95～5∶1～3，所述的四氢呋喃的体积用量为1-氨基-2-甲基吲哚啉质量(ml/g)的5～30倍。
推荐所述的制备方法按如下步骤就行将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉一起溶解于四氢呋喃中，室温下搅拌约5～10分钟，然后室温下滴加入三乙胺，滴加完毕后在15～20℃继续搅拌1～3小时，点板检测反应完全，然后用吲哒帕胺理论值的8wt％的活性炭脱色，抽滤，将滤液浓缩至干，用异丙醇和水的体积比为3～5∶5的异丙醇/水混合溶剂析晶即得到吲哒帕胺，所述的异丙醇/水混合溶剂的用量是吲哒帕胺理论值(ml/g)的6倍，所述的反应物投料物质的量比1-氨基-2-甲基吲哚啉∶4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯∶三乙胺为1∶0.95～1.5∶1.5～2.5，所述的四氢呋喃的体积用量为1-氨基-2-甲基吲哚啉质量(ml/g)的18～26倍。
所述的异丙醇/水混合溶剂的加入顺序为在脱色过程中加入异丙醇，脱色后再加入水。
与现有技术相比，本发明的优点在于先将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉溶解于四氢呋喃中，然后滴加入三乙胺，进行缩合反应，这样加入反应物质顺序的变化，使吲哒帕胺的制备方法极大减小了4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯自身的缩合反应，1-氨基-甲基吲哚啉从而较易彻底反应完全，从而收率显著提高，约86％～92％，而且滴加量小，较易控制，是一个较适应于工业化生产的方法。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此实施例11升三口瓶中加入21.2g(0.115mol)1-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐和550mL四氢呋喃，磁力搅拌，室温下滴加入12.0g(0.118mol)三乙胺。滴加完毕，继续搅拌0.5小时，然后抽滤。
将滤液转入1升三口瓶中，搅拌下一次加入4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯30.0g(0.118mol)，然后搅拌5～10分钟。室温下滴加入12.2g(0.120mol)三乙胺。每间隔1小时取样TLC检测，直至反应完全，加入活性炭3g，继续搅拌45分钟，抽滤。
将滤液浓缩至干，加入120ml异丙醇，加热溶清，加入活性炭4g，回流约1.5h，热过滤，稍冷至约35℃，滴加入120ml水析晶，滴加完毕，冷却，冰水浴下继续搅拌1小时，抽滤，50℃真空干燥，得到类白色吲哒帕胺固体38.3g，收率91.2％，HPLC纯度99.5％。
实施例2
1升三口瓶中加入21.2g(0.115mol)1-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐和400mL四氢呋喃，磁力搅拌，10～15℃下滴加入12.0g(0.118mol)三乙胺。滴加完毕，继续搅拌0.5小时，然后抽滤。
将滤液转入1升三口瓶中，将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯30.0g(0.118mol)溶于100mL四氢呋喃中，搅拌下一次倾入，然后搅拌5～10分钟。室温下滴加入12.2g(0.120mol)三乙胺与50mL的四氢呋喃混合液。滴加完毕继续搅拌，每间隔1小时取样TLC检测，直至反应完全，加入活性炭3g，15～25℃下继续搅拌过夜。
将滤液浓缩至干，加入120ml异丙醇，加热溶清，加入活性炭4g，回流约1.5h，热过滤，稍冷至约35℃，滴加入120ml水析晶，滴加完毕，冷却，冰水浴下继续搅拌1小时，抽滤，50℃真空干燥，得到类白色吲哒帕胺固体37.4g，收率89.1％，HPLC纯度99.4％。
权利要求
1.一种吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的方法为将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉溶解于四氢呋喃中，然后滴加入三乙胺，进行缩合反应，反应完全，将反应液后处理即得到吲哒帕胺。
2.如权利要求1所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的反应物投料物质的量比1-氨基-2-甲基吲哚啉∶4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯∶三乙胺为1∶0.95～5∶1～3，所述的四氢呋喃的体积用量为1-氨基-2-甲基吲哚啉质量(ml/g)的5～30倍。
3.如权利要求1所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的缩合反应温度为10～40℃，反应时间为1～20小时。
4.如权利要求1所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的方法为将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉溶解于四氢呋喃中，然后滴加入三乙胺，滴加完毕后，控制反应温度为10～40℃进行缩合反应，搅拌1～20小时，将反应液后处理即得到吲哒帕胺。
5.如权利要求1～4之一所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的后处理为将反应液脱色，过滤，滤液浓缩至干，用任意比例的异丙醇/水混合溶剂析晶得所述吲哒帕胺。
6.如权利要求1所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的缩合反应温度为15～20℃，反应时间为1～3小时。
7.如权利要求5所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的异丙醇/水混合溶剂的组成体积比异丙醇∶水为3～5∶5，异丙醇/水混合溶剂的用量是所述吲哒帕胺理论值(ml/g)的3～12倍。
8.如权利要求1所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法按如下步骤就行将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉一起溶解于四氢呋喃中，室温下搅拌均匀，然后滴加入三乙胺，滴加完毕后，在10～40℃继续搅拌1～20小时，然后用吲哒帕胺理论值的1～20wt％的活性炭脱色，抽滤，滤液浓缩至干，用异丙醇和水的体积比为3～5∶5的异丙醇/水混合溶剂析晶即得到吲哒帕胺，所述的异丙醇/水混合溶剂的用量是吲哒帕胺理论值(ml/g)的3～12倍，所述的反应物投料物质的量比1-氨基-2-甲基吲哚啉∶4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯∶三乙胺为1∶0.95～5∶1～3，所述的四氢呋喃的体积用量为1-氨基-2-甲基吲哚啉质量(ml/g)的5～30倍。
9.如权利要求1所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法按如下步骤就行将4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与1-氨基-2-甲基吲哚啉一起溶解于四氢呋喃中，室温下搅拌约5～10分钟，然后室温下滴加入三乙胺，滴加完毕后在15～20℃继续搅拌1～3小时，点板检测反应完全，然后用吲哒帕胺理论值的8wt％活性炭脱色，抽滤，将滤液浓缩至干，用异丙醇和水的体积比为3～5∶5的异丙醇/水混合溶剂析晶即得到吲哒帕胺，所述的异丙醇/水混合溶剂的用量是吲哒帕胺理论值(ml/g)的6倍，所述的反应物投料物质的量比1-氨基-2-甲基吲哚啉∶4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯∶三乙胺为1∶0.95～1.5∶1.5～2.5，所述的四氢呋喃的体积用量为1-氨基-2-甲基吲哚啉质量(ml/g)的18～26倍。
10.如权利要求8或9所述的吲哒帕胺的制备方法，其特征在于所述的异丙醇/水混合溶剂是在脱色过程中加入异丙醇，脱色后再加入水。
全文摘要
本发明公开了一种吲哒帕胺的制备方法，即将4－氯－3－磺胺基苯甲酰氯与1－氨基－2－甲基吲哚啉溶解于四氢呋喃中中，然后滴加入三乙胺，进行缩合反应，反应完全，将反应液后处理即得到吲哒帕胺。该制备方法极大减小了4－氯－3－磺胺基苯甲酰氯自身的缩合反应，1－氨基－甲基吲哚啉从而较易彻底反应完全，从而收率显著提高，约86％～92％，而且滴加量小，较易控制，是适应于工业化生产的方法。
文档编号C07D209/00GK101029017SQ20071006790
公开日2007年9月5日 申请日期2007年3月31日 优先权日2007年3月31日
发明者黄想亮, 甘立新 申请人:浙江华海药业股份有限公司