吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂及其制备方法。所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂由背衬层，载药压敏胶层及防粘层构成；载药压敏胶层包括吲达帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物，压敏胶，经皮吸收促进剂。其中吲达帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物总药量占载药压敏胶层总重量的0.5wt%~5.5wt%，其中吲哒帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物的摩尔比例为0.5：1~2:1，本发明能够实现在经皮贴剂中对吲达帕胺及比索洛尔经皮透过能力的双向调节，实现了两药从经皮贴剂的同速透过。
【专利说明】吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂及其制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂及其制备方法。
【背景技术】：
[0002] 在高血压的临床治疗中，至少有75%的患者需要采用联合治疗，以达到目标血压 值。高血压联合治疗是由具有不同降压机制的药物组成，通常比单一治疗有较好的降压效 果。由于此原因，市场上出现了各式各样的降压制剂。鉴于高血压是一种慢性疾病，患者的 用药顺应性尤为重要。因此，制备一种既有较好降压效果，又能改善患者用药依从性的经皮 贴剂，是一个理想的选择。
[0003] 吲达帕胺，一种噻嗪类利尿药，被JNCW规定为高血压治疗的一线药物。比索洛 尔，一种高选择性β?受体阻滞剂，已长期广泛用于高血压治疗。利尿剂与β受体阻滞剂 的联合，被认定为合理的药物组合，即可以增加降压效果，同时不产生额外的副作用。同时， 一种此类型的口服片剂商品名Lodoz? (包含氢氯噻嗪和比索洛尔）已上市，也证明了此类 组合的合理性。
[0004] 通常在制备经皮贴剂之前，须先考虑组分药物期望的经皮透过量。临床吲达帕胺 口服片剂的日剂量为2. 5mg，生物利用度近似100%。比索洛尔口服片剂的临床日剂量为 2. 5mg-5mg，生物利用度大于80%。由于吲达帕胺和比索洛尔的口服日剂量及生物利用度 均极为相似，这意味着每天被人体所需的吲达帕胺和比索洛尔量大致相等。因此，贴剂中两 药在24小时内的经皮透过量也应相等。然而，事实上，比索洛尔24小时的累计经皮透过量 是吲达帕胺的约16倍。所以，亟需能有效调控吲达帕胺和比索洛尔经皮透过能力的方法， 以达到两药从贴剂中的同速透过。
[0005] 目前，改变药物含量或使用控释膜为经皮传递系统两种常用的调节药物经皮透过 能力的方法。前者实施简便，也适用于压敏胶分散型经皮贴剂。通常增加载药量可以提高 药物在贴剂中的经皮透过能力，减少载药量能够明显地降低药物的经皮透过能力。但是，这 种方法有一定局限性，并不能适用所有情况。这是因为，过分地增加载药量会使贴剂中药物 析出结晶，而不适当地降低载药量会随着使用时间延长导致贴剂中药物剂量衰竭。
[0006] 将经皮透过能力不同的两种药物调节为一致，最直接的方法就是增加透过能力较 弱的药物的经皮透过性，如增加吲达帕胺的透过能力，使其与比索洛尔透过能力相等。然 而，一直以来，很难找到一种能够特异增加一种药物的透过能力而对另一药物经皮透过性 无影响的促进剂。
[0007] 由于缺乏令人满意的药物经皮透过能力调节方法，这无疑阻碍了许多经皮贴剂的 研发。尤其对于那些药理联合作用优良，但药物经皮透过能力很难调节的药物，包括本申请 中的吲达帕胺和比索洛尔。
【发明内容】
：
[0008] 本发明的目的在于提供吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂制备及其药物经皮透过能力 双向调节的方法，以实现吲达帕胺和比索洛尔从经皮贴剂的同速透过。
[0009] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0010] 首先合成比索洛尔与不同有机酸的离子对复合物，以替代比索洛尔游离碱，从而 降低比索洛尔的经皮透过能力，使其与吲达帕胺的经皮透过能力相当。之后，采用化学促进 剂同时增加吲达帕胺和比索洛尔的经皮透过能力。
[0011] 本发明所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂由背衬层，载药压敏胶层及防粘层构 成；载药压敏胶层包括吲达帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物，压敏胶，经皮 吸收促进剂。其中吲达帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物总药量占载药压敏 胶层总重量的〇. 5wt%?5. 5wt%，其中吲哒帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合 物的摩尔比例为〇. 5 :1?2:1，优选1 :1。
[0012] 比索洛尔的游离碱通过如下方法制备：用20%碳酸钠的水溶液来滴定富马酸比 索洛尔的水溶液，至不再有油状液体产生，再用适宜的单一或混合有机溶剂对其进行萃取， 脱水后蒸发有机溶剂干燥即得。所用有机溶剂可以为脂肪醇类、醚类、烷烃类、卤代烷烃类 及脂肪酸酯类。其中优选烷烃类、卤代烷烃类及脂肪酸酯类。
[0013] 所述的比索洛尔有机酸离子对复合物为比索洛尔药学上可接受的有机酸离子对 复合物，为马来酸比索洛尔离子对复合物、富马酸比索洛尔离子对复合物、酒石酸比索洛尔 离子对复合物、苯磺酸比索洛尔离子对复合物中的一种或多种，并通过如下方法合成：
[0014] (1)将比索洛尔游离碱溶解于丙酮中
[0015] (2)加入与比索洛尔游离碱等摩尔或一半摩尔数的有机酸
[0016] (3)室温均匀搅拌2小时后，蒸干溶剂，得到目标产物
[0017] 经皮吸收促进剂包括醇类、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、胺类、酰胺 类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物，例如司盘80、氮酮、油酸、薄荷醇、N-甲基吡咯烷酮、 肉豆蘧酸异丙酯，将选用上述促进剂中的一种或几种，其中优选司盘80,氮酮，N-甲基吡咯 烷酮中的两种或三种组合，更优选这三种促进剂的组合，当为两者或三者的组合时，其比例 分别为0.5:1?2:1或0.5:0. 5:1?2:2:1。经皮吸收促进剂占载药压敏胶层总重量的 Owt%?15wt%，优选5wt%?15wt%。压敏胶所选用的基质材料为娃酮类、聚异丁烯类、聚 丙烯酸酯类或纤维素类及他们的衍生物中的一种或多种，其中优选含羟基的丙烯酸酯类压 敏胶，其用量为80wt%?94. 5wt%。
[0018] 本发明的贴剂制备工艺是：将吲达帕胺与比索洛尔的有机酸离子对复合物溶解于 有机溶剂中，并分散于一定质量的压敏胶中。充分搅拌后转移涂布于防粘层，经20?60°C 干燥10?20分钟，背衬层覆盖，冲切成一定大小、规格，即制成吲达帕胺比索洛尔经皮吸收 贴剂。载药压敏胶层厚度可以为30?100 μ m。
[0019] 本发明将离子对策略与化学促进剂有机结合，完成了在经皮贴剂中对吲达帕胺及 比索洛尔经皮透过能力的双向调节，实现了两药从经皮贴剂的同速透过。
【具体实施方式】：
[0020] 通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明决不限于实施例，或者仅 表现为实施例。
[0021] 实施例1
[0022] 将2g富马酸比索洛尔溶解于5ml蒸馏水中，滴加20% (w/v)碳酸钠水溶液至不再 有油状液体产生。用240ml乙酸乙酯分3次萃取，合并萃取液，加入适量的无水硫酸钠进行 脱水，然后旋转蒸发干燥即得比索洛尔游离碱。
[0023] 实施例2
[0024] 将0. lmol比索洛尔游离碱溶解于40ml丙酮中，在搅拌下加入0. 05mol马来酸，继 续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得马来酸比索洛尔离子对复合物。
[0025] 实施例3
[0026] 将0. lmol比索洛尔游离碱溶解于40ml丙酮中，在搅拌下加入0. 05mol富马酸，继 续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得富马酸比索洛尔离子对复合物。
[0027] 实施例4
[0028] 将0· lmol比索洛尔游离碱溶解于40ml丙酮中，在搅拌下加入0· lmol酒石酸，继 续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得酒石酸比索洛尔离子对复合物。
[0029] 实施例5
[0030] 将0· lmol比索洛尔游离碱溶解于40ml丙酮中，在搅拌下加入0· lmol苯磺酸，继 续搅拌2小时，旋转蒸发挥干溶剂即得苯磺酸比索洛尔离子对复合物。
[0031] 实施例6
[0032] 将0. 05mmol吲达帕胺与0. 05mmol比索洛尔游离碱与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶 DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲 切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0033] 实施例7
[0034] 将0. 05mmol Π 引达帕胺与0. 05mmol比索洛尔马来酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材 料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0035] 实施例8
[0036] 将0. 05mmol吲达帕胺与0. 05mmol比索洛尔富马酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材 料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0037] 实施例9
[0038] 将0. 05mmol Π 引达帕胺与0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材 料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0039] 实施例10
[0040] 将0. 05mmol卩引达帕胺与0. 05mmol比索洛尔苯磺酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材 料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0041] 实施例11
[0042] 将0. 05mmol吲达帕胺与0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-2510充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材 料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0043] 实施例12
[0044] 将0. 05mmol吲达帕胺与0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-4098充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材 料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0045] 实施例13
[0046] 将0. 05mmol吲达帕胺与0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-9301充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材 料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0047] 实施例14
[0048] 将0. 05mmol吲达帕胺与0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-2677,经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲 切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0049] 实施例15
[0050] 将0. 05mmol卩引达帕胺与0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物与1. 2g丙烯酸 酯类压敏胶DT-2852充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材 料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0051] 实施例16
[0052] 将0. 05mmol吲达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g司盘80,与 1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺 布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0053] 实施例17
[0054] 将0. 05mmol叼丨达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g油酸，与 1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺 布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0055] 实施例18
[0056] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对、0. 06g肉豆蘧酸异丙酯， 与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无 纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0057] 实施例19
[0058] 将0. 05mmol吲达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g氮酮，与 1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺 布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0059] 实施例20
[0060] 将0. 05mmol吲达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g薄荷醇，与 1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺 布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0061] 实施例21
[0062] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06gN-甲基吡 咯烷酮，与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用包括 PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0063] 实施例22
[0064] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g氮酮、 0. 06g薄荷醇，与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后 用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0065] 实施例23
[0066] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g薄荷醇、 0. 06g司盘80,与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后 用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0067] 实施例24
[0068] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g司盘80、 〇. 〇6g氮酮，与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15分钟，然后用 包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0069] 实施例25
[0070] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g薄荷醇、 0. 06g N-甲基吡咯烷酮，与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15 分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0071] 实施例26
[0072] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g氮酮、 0. 06g N-甲基吡咯烷酮，与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15 分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0073] 实施例27
[0074] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g司盘80、 0. 06g N-甲基吡咯烷酮，与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混匀，经过50°C干燥15 分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴剂。
[0075] 实施例28
[0076] 将0. 05mmol卩引达帕胺、0. 05mmol比索洛尔酒石酸离子对复合物、0. 06g氮酮、 0. 06g司盘80、0. 06g N-甲基吡咯烷酮，与1. 2g丙烯酸酯类压敏胶DT-2287充分混勻，经过 50°C干燥15分钟，然后用包括PVC或无纺布的背衬材料覆盖，冲切，制成厚度为30 μ m的贴 剂。
[0077] 本发明同时选用吲哒帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物的摩尔比例 为0. 5 :1和2:1进行试验，其结果与1 :1结果相近，表明在吲哒帕胺、比索洛尔游离碱或其 有机酸离子对复合物的摩尔比例为〇. 5 :1?2:1范围内，对药物透皮吸收效果没有显著影 响。
[0078] 试验例1
[0079] 体外经皮试验：
[0080] 将1. 5Kg左右的雄性家兔用20%乌拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用电动剃须刀小心 将剩下的毛剔除干净，耳缘静脉推注空气处死家兔，剥离皮肤，除去皮下脂肪，用生理盐水 冲洗干净后于_70°C储藏备用。
[0081] 采用水平双室扩散池进行药物经皮透过试验，有效扩散面积为0. 95cm2,接收池装 有3. 0ml pH7. 4的磷酸盐缓冲溶液。将贴剂粘贴与皮肤角质层，固定于接收池上，定点取样 2ml，补充2ml空白接收液。试验过程中持续磁力搅拌，搅拌速度为600?800rpm，使用外周 循环水浴维持体系的温度为32°C。
[0082] 表1离子对策略对比索洛尔吲达帕胺经皮吸收贴剂中药物经皮透过量的影响 (Mean 土 S. D.) (η = 4)
[0083]
【权利要求】
1. 吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，由背衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，其特征在于， 载药压敏胶层包括吲达帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物，压敏胶，经皮吸收 促进剂，其中吲达帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物总药量占载药压敏胶层 总重量的0.5 wt %?5.5 wt %，其中吲哒帕胺、比索洛尔游离碱或其有机酸离子对复合物 的摩尔比例为0.5 :1?2 :1，所述经皮吸收促进剂占总重量的0 wt %?15 wt %。
2. 根据权利要求1所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：所述的比索洛尔 有机酸离子对复合物为比索洛尔药学上可接受的有机酸离子对复合物，为马来酸比索洛尔 离子对复合物、富马酸比索洛尔离子对复合物、酒石酸比索洛尔离子对复合物、苯磺酸比索 洛尔离子对复合物中的一种或多种。
3. 根据权利要求1或2所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：所述的比索 洛尔有机酸离子对复合物为比索洛尔酒石酸离子对复合物。
4. 根据权利要求1-3任何一项所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：所述 的比索洛尔有机酸离子对复合物通过如下方法合成： 将比索洛尔游离碱溶解于丙酮中； 加入与比索洛尔游离碱等摩尔或一半摩尔数的有机酸； 室温均匀搅拌2小时后，蒸干溶剂，得到目标产物。
5. 根据权利要求1-4任何一项所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：压敏 胶所选用的基质材料为硅酮类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类或纤维素类及他们的衍生物中 的一种或多种，其用量为80 w t %?94.5 wt %，其中优选含羟基的丙烯酸酯类压敏胶。
6. 根据权利要求1-5任何一项所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：经皮 吸收促进剂包括醇类、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、胺类、酰胺类、氨基酸类及 其酯或磷脂类化合物，其用量为载药压敏胶层重量的5 wt?15 wt %。
7. 根据权利要求1-6任何一项所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：所述 的经皮吸收促进剂为司盘80、氮酮、油酸、薄荷醇、N-甲基吡咯烷酮、肉豆蘧酸异丙酯中的 一种或几种。
8. 根据权利要求1-7任何一项所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：所述 的经皮吸收促进剂为司盘80、氮酮、N-甲基吡咯烷酮中的两种或三种联合使用。
9. 根据权利要求1-8任何一项所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：所述 的经皮吸收促进剂为司盘80、氮酮、N-甲基吡咯烷酮的组合。
10. 根据权利要求8或9所述的吲达帕胺比索洛尔经皮贴剂，其特征在于：经皮吸收剂 中司盘80、氮酮、N-甲基吡咯烷酮中的两种或三种的比例为0. 5:1?2:1或0. 5:0. 5:1? 2:2:1。
【文档编号】A61K31/404GK104147002SQ201410422382
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月25日 优先权日:2014年8月25日
【发明者】方亮, 宋文婷, 权鹏 申请人:沈阳药科大学