含有比索洛尔的贴剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及用于通过皮肤使比索洛尔持续地在生物体内吸收的含有比索洛尔的 贴剂。
【背景技术】
[0002] 近年来，开发了各种各样的用于通过皮肤将药物向生物体内给药的皮肤粘贴型贴 剂，运些之中，特别是含有发挥全身性药理作用的药物的贴剂受到关注。运些贴剂通过在支 撑体上形成在丙締酸类粘合剂、橡胶类粘合剂等粘合剂中混合有各种经皮吸收性药物的粘 合剂层而得到，通过粘贴于皮肤从而药物通过皮肤持续地在体内被吸收，发挥优良的药理 作用。
[0003] 但是，运些贴剂存在如下问题:在保存中贴剂发生着色、粘合力降低。
[0004] 为了抑制运样的着色，提出了例如在粘合剂层中添加2-琉基苯并咪挫、没食子酸 丙醋等分解抑制剂(抗氧化剂、稳定剂)等的方法(专利文献1)等。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1:日本特开平11-79978号公报
【发明内容】
[000引发明所要解决的问题
[0009] 本发明的目的在于抑制保存中的含有比索洛尔的贴剂的粘合力降低、着色等。
[0010] 用于解决问题的手段
[0011] 本发明人为了实现上述目的反复进行了深入研究，结果发现，在含有比索洛尔的 贴剂中，将粘合剂层中的面素原子的含量调节为0.01~100重量ppm,由此能够抑制该贴剂 的粘合力降低、着色等，从而完成了本发明。
[0012] 基于上述发现的本发明如下所述。
[0013] [1]-种含有比索洛尔的贴剂，其特征在于，所述贴剂具备支撑体和层叠在上述支 撑体的单面上的含有比索洛尔和粘合剂的粘合剂层，粘合剂层中的面素原子的含量为0.01 ~100重量卵m。
[0014] [2巧日上述[1]所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述面素原子的含量为氣原子、 氯原子、漠原子和舰原子的合计含量。
[0015] [3巧日上述[1]或[2]所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，比索洛尔包含其盐。
[0016] [4巧日上述[3]所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，上述盐为无机酸盐。
[0017]发明效果
[0018]根据本发明，能够抑制保存中的含有比索洛尔的贴剂的粘合力降低、着色等。
【附图说明】
[0019] 图I是表示本发明的含有比索洛尔的贴剂的一个实施方式的剖视示意图。
【具体实施方式】
[0020] 图1是表示本发明的含有比索洛尔的贴剂（W下有时简称为"贴剂"）的一个实施方 式的剖视示意图。图1中所示的贴剂10具备支撑体1、层叠在该支撑体1的单面上的粘合剂层 2和层叠在其表面上的剥离衬垫3。需要说明的是，也可W没有剥离衬垫3。粘合剂层2含有比 索洛尔和粘合剂。
[0021] 本发明的特征在于，将含有比索洛尔的贴剂中的粘合剂层中的面素原子的含量控 制为0.01~100重量ppm。通过控制面素原子的含量，可W抑制保存中的贴剂的粘合力降低、 着色等。另外，推测通过在粘合剂层中含有0.01重量PpmW上的面素原子，粘合剂层在粘贴 于皮肤时对皮肤表面提供抗菌作用。面素原子的含量优选为0.01~50重量ppm、更优选为 0.01~40重量卵m。
[0022] 在此，面素原子是指氣原子、氯原子、漠原子和舰原子。在本发明中，通过选择具有 特定的面素原子含量的比索洛尔、或者使用利用后述的方法纯化的比索洛尔，由此将粘合 剂层中的面素原子的含量控制为0.01~100重量ppm。
[0023] 粘合剂层中的面素原子的含量可W通过公知的方法（例如，离子色谱法)进行测 定。作为面素原子的含量的测定方法的一例，例如，取贴剂的粘合剂层约IOmg~约30mg，将 其作为试样，测定其重量，使该试样在自动试样燃烧装置中在900°C~1000°C的条件下燃 烧，并使产生的面素气体或面化氨气体被吸收液(纯水等)吸收。依照JIS K 0127(离子色谱 法(电导率检测器)）测定被吸收液吸收的面素原子，并计算出面素原子的含量。
[0024] 本发明中使用的比索洛尔为高选择性m阻滞剂，其化学名称为（2RS)-1-(4-{[2-(1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基}苯氧基)-3-[(l-甲基乙基)氨基]丙-2-醇。本发明的贴剂中 使用游离体(游离碱)形式的比索洛尔。也可W将比索洛尔盐与该比索洛尔一起使用。作为 比索洛尔盐，可W列举例如：比索洛尔盐酸盐等无机酸盐、比索洛尔富马酸盐、比索洛尔甲 横酸盐等有机酸盐等。比索洛尔及其盐可W按照公知的方法来制造。
[0025] 粘合剂层中的比索洛尔的含量可W适当设定，通常为0.5~40重量％、优选为0.5 ~30重量％。该含量为0.5重量％ W上时，能够期待释放对治疗有效的量的药物。另一方面， 该含量为40重量％ W下时，能够表现出治疗效果并且在经济上是有利的，该含量为30重 量％ W下时，在经济上是更有利的。
[0026] 为了控制粘合剂层中的面素原子的含量，例如，可W使用通过常规的纯化方法对 比索洛尔盐(例如，其盐酸盐)进行了限制的比索洛尔。作为常规的纯化方法，可W列举例 如:溶剂提取、溶解度差、结晶化、吸附处理、色谱法、膜处理等。比索洛尔中的比索洛尔盐的 含量优选为0.001~8重量％、更优选为0.001~4重量％。
[0027] 本发明中使用的粘合剂没有特别限定，优选可W列举非水溶性粘合剂。作为非水 溶性粘合剂，可W列举例如:包含丙締酸类聚合物的丙締酸类粘合剂;包含苯乙締-二締-苯 乙締嵌段共聚物(例如，苯乙締-异戊二締-苯乙締嵌段共聚物、苯乙締-下二締-苯乙締嵌段 共聚物）、聚异戊二締、聚异下締、聚下二締等的橡胶类粘合剂;包含娃橡胶、二甲基硅氧烷、 二苯基硅氧烷等的聚硅氧烷类粘合剂;包含聚乙締基甲酸、聚乙締基乙酸、聚乙締基异下酸 等的乙締基酸粘合剂;包含乙酸乙締醋-乙締共聚物等的乙締基醋类粘合剂;包含由对苯二 甲酸二甲醋、间苯二甲酸二甲醋、邻苯二甲酸二甲醋等簇酸成分与乙二醇等多元醇成分形 成的聚醋的聚醋类粘合剂;等。运些之中，优选橡胶类粘合剂和丙締酸类粘合剂，更优选橡 胶类粘合剂。
[0028] 在使用橡胶类粘合剂的情况下，粘合剂层中的其含量优选为15~60重量％、更优 选为15~55重量％。作为优选的橡胶类粘合剂，可W列举W粘合剂中的15重量％ W上的量 含有选自聚异下締、聚异戊二締、下基橡胶和苯乙締-二締-苯乙締嵌段共聚物中的至少一 种的橡胶类粘合剂。其中，从药物稳定性高、能够兼顾必要的胶粘力和凝聚力的观点出发， 优选使用聚异下締。橡胶类粘合剂可W只含有一种聚异下締、也可W含有分子量不同的两 种W上的聚异下締。
[0029] 在只使用一种聚异下締作为橡胶类粘合剂的情况下，粘合剂层中的聚异下締的含 量优选为15~60重量％、更优选为15~55重量％。该含量小于15重量％时，有可能难W对粘 合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，该含量大于60重量％时，有可能粘合剂层的皮肤 胶粘性、粘性降低。
[0030] 聚异下締的分子量没有特别限定，在只使用一种聚异下締的情况下，其粘均分子 量优选为40，000~5，500，000、更优选为45，000~5，000，000。粘均分子量小于40，000时，有 可能难W对粘合剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，粘均分子量大于5,500,000时，有 可能粘合剂层的皮肤胶粘性、粘性降低。
[0031] 为了容易地兼顾粘合剂层的适当的凝聚力与适当的柔软性和皮肤胶粘性，优选使 用含有分子量不同的两种W上的聚异下締的橡胶类粘合剂。在本说明书中，"分子量不同的 两种W上的聚异下締"是指在两个W上的独立区域中具有通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定 的分子量分布的峰的聚异下締（即，含有两种W上的分子量分布的峰为一个的聚异下締的 混合物）。需要说明的是，通常的聚异下締的分子量分布的峰一般为一个。在该"分子量不同 的两种W上的聚异下締"中包含粘均分子量不同的两种W上的聚异下締，例如第一聚异下 締和与第一聚异下締相比分子量相对较低的第二聚异下締。第一聚异下締能够对粘合剂层 赋予适当的凝聚力，并且第二聚异下締能够对粘合剂层赋予适当的柔软性和皮肤胶粘性。
[0032] 第一聚异下締和第二聚异下締的分子量没有特别限定，为了得到良好的胶粘性、 比索洛尔的充分释放性，第一聚异下締的粘均分子量优选为1，800，000~5，500，000、更优 选为2，000，000~5，000，000，并且第二聚异下締的粘均分子量优选为40，000~85，000、更 优选为45，000~65，000。第一聚异下締的粘均分子量小于1，800，000时，有可能难W对粘合 剂层赋予必要的内部凝聚力，另一方面，第一聚异下締的粘均分子量大于5,500,000时，有 可能粘合剂层的皮肤胶粘