专利名称：：含比索洛尔的粘贴制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及经皮吸收的粘贴药物制剂，所述制剂用于连续地将比索洛尔(bisoprolol)的游离碱通过皮肤表面递送到身体内。技术背景作为通过递送药物进入活体而进行治疗或预防疾病的制剂，可列举例如经皮吸收药物制剂，其不仅能够避免由于肝脏的首过效应而引起的药物代谢和各种副作用，而且能够在延长的时段内持续地递送药物。其中，将药物包含在压敏粘合剂中的粘贴药物制剂的开发已经曰益增多，因为其药物应用操作方便且能严格控制剂量。对于粘贴药物制剂所要求的基本特性，除了药物的释放性能和稳定性以外，还可以从实用的角度来讨论压敏粘附特性。在开发粘贴药物制剂时，为了满足这些基本特性，根据药物选择最合适的压敏粘合剂和添加剂来进行粘贴药物制剂的设计。对于压敏粘合剂，主要使用丙烯酸类压敏粘合剂和橡胶类压敏粘合剂，考虑到药物在压敏粘合剂中的稳定性，不含官能团的橡胶类压敏粘合剂通常比丙烯酸类压敏粘合剂有利。对于橡胶类压敏粘合剂，例如可列举聚异丁烯(PIB)压敏粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)压敏粘合剂和有机硅压敏粘合剂，但是由于SIS和有机硅压敏粘合剂很难与足够的能加速药物吸收的脂肪酸酯共混，而且有机硅压敏粘合剂是昂贵的，所以就限制了这些组分的共混和选择，因此设计粘贴药物制剂的自由度变低了。于是，对于橡胶类压敏粘合剂，易于使用的就是聚异丁烯压敏粘合剂(在下文中有时称作"PIB压敏粘合剂")。然而，由于PIB压敏粘合剂具有低的极性，所以其存在药物溶解度很低的问题。为了满足粘贴药物制剂所需的药物释放量和持续性，尽管有利的是混入尽量多的药物，但是在PIB压敏粘合剂中药物的量是有限的。即使如此，在药物于室温或接近室温下为固体的情况下，可通过将固体药物分散在压敏粘合剂中而混入在其溶解度以上的大量药物。在此情况下，由于一部分药物以晶体等形式分散在压敏粘合剂中，且溶解在压敏粘合剂中的药物的浓度很低，所以不会损害压敏粘合剂本身的粘合强度。即，当使用在室温或接近室温下为固体的药物时，因为混入用于治疗或预防所必需的足够量的药物以及满足实用要求的压敏粘附特性是可能实现的，所以PIB压敏粘合剂的差的药物溶解度不会成为大问题。另一方面，某些药物在室温或接近室温下为液体。对于这类药物，当将超过其在压敏粘合剂中溶解度的大量药物混入到压敏粘合剂中时，药物的共混和压敏粘附特性变得不相容。g卩，与固体药物不同，不能充分溶于压敏粘合剂中的药物不能被分散并存在于压敏粘合剂中，而是在储存期间由于药物自身的流动性而在PIB压敏粘合剂中流动，因而流出到压敏粘合剂层的表面上。这种流出现象被称作渗出(bleed),当发生渗出时，压敏粘合剂层的表面被药物所覆盖，抑制了压敏粘合剂与被粘物的接触，使得粘贴药物制剂的粘合强度显著降低。另外，这不仅降低了与被粘物的粘合强度，而且引起压敏粘合剂与背衬的粘合度的降低，即降低了锚固(anchorage)性能。对于在室温或接近室温下为液体的药物，可以提及比索洛尔的游离碱，但当大量的比索洛尔游离碱共混在PIB压敏粘合剂中时，会由于产生渗出而引起粘合度和锚固性能下降的问题。因此，可以将比索洛尔以盐的形式如富马酸比索洛尔包含在粘贴药物制剂中，但是盐形式的药物具有低的经皮吸收能力。在将大量液体药物共混在压敏粘合剂层中的情况下，为了改进压敏粘附特性的降低，专利文献1公开了一种包括一种或多种药物和聚合物母体的经皮组合物，其中所述药物中的至少一种具有低分子量且在室温或接近室温下为液体，且所述聚合物母体包含一种或多种高剪切阻力聚合物。据描述，该高剪切阻力聚合物降低了低分子量药物的塑化效果，且具有足以应用到人的粘着性和剪切力。另外，据其实施例中描述，丙烯酸类压敏粘合剂或由丙烯酸类压敏粘合剂与有机硅压敏粘合剂组成的共混压敏粘合剂显示了拉丝性(stringiness)抑制效应。尽管将聚异丁烯例示为高剪切阻力聚合物，但是并没有在实施例等中证实其效果，且未对PIB压敏粘合剂进行实质检査。另外，根据本发明人的观点，尽管在理论上，在增加了液体药物的共混量的情况下，如在上述专利文献1中所述，通过增加高剪切阻力聚合物的分子量以及增加高剪切阻力聚合物的共混比等来硬化压敏粘合剂，从而使得抑制压敏粘合剂的拉丝性是可行的，但是当使压敏粘合剂硬化时，压敏粘合剂与被粘物的粘合度受到损害，且粘贴药物制剂的粘合强度降低。由于丙烯酸类压敏粘合剂具有初始很高水平的粘合强度，所以即使其包含液体药物，粘合强度的降低也不会成为严重的问题，但是在与丙烯酸类压敏粘合剂相比具有低粘合强度的PIB压敏粘合剂的情况下，当PIB压敏粘合剂硬化时，其粘合强度会急剧降低，从而难以保证其粘合强度满足实用要求。因此，难以应用在专利文献1中描述的关于聚异丁烯压敏粘合剂的方法，而且实际情况是，由于将比索洛尔游离碱和PIB压敏粘合剂组合而具有足够压敏粘附特性的粘贴药物制剂，至今还没有得到。专利文献l:JP-A-2005-23088
发明内容考虑了这些实际情况，进行了本发明，本发明要解决的问题是，在开发用于将比索洛尔的游离碱经皮递送到活体内的粘贴药物制剂中，提供一种包含聚异丁烯压敏粘合剂作为压敏粘合剂的粘贴药物制剂，其能够抑制比索洛尔游离碱的渗出，并具有足够的压敏粘附特性。为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，结果发现，当在含PIB压敏粘合剂和比索洛尔游离碱的压敏粘合剂层中包含特定的醇时，聚异丁烯压敏粘合剂与比索洛尔游离碱的相容性会明显提高，因此抑制了渗出，而且，能够获得足够的压敏粘附特性，因而得以完成本发明。艮P，本发明具有如下特征(1)一种含比索洛尔的粘贴药物制剂，其包括背衬；和层压到所述背衬单面上的压敏粘合剂层，所述压敏粘合剂层包含具有1228个碳原子的支化一元醇、比索洛尔的游离碱和聚异丁烯压敏粘合剂。(2)如上面(1)所述的含比索洛尔的粘贴药物制剂，其中所述支化一元醇为伯醇。(3)如上面(1)或(2)所述的含比索洛尔的粘贴药物制剂，其中所述支化一元醇为2-烷基-l-垸醇。(4)如上面(3)所述的含比索洛尔的粘贴药物制剂，其中2-烷基-1-垸醇的2位上烷基的碳原子数为2以上。(5)如上面14中任一项所述的含比索洛尔的粘贴药物制剂，其中所述支化一元醇为选自如下物质中的至少一种2-己基-l-癸醇、2-辛基-l-癸醇、2-己基-l-十二垸醇、2-辛基-l-十二垸醇和2-癸基-l-十四垸醇。根据本发明的粘贴药物制剂，通过在压敏粘合剂层中包含具有1228个碳原子的支化一元醇作为增溶剂，可明显地增加聚异丁烯压敏粘合剂与比索洛尔游离碱的相容性。结果，不但使增加比索洛尔的6洛尔从压敏粘合剂层中的渗出，另外，可获得满足实用的足够的压敏粘附特性。因此，能够提供一种可实现药理作用与压敏粘附特性高度相容的粘贴药物制剂。附图简述图1为显示本发明的含比索洛尔的粘贴药物制剂实施方案的截面图。附图标记描述1背衬2压敏粘合剂层3剥离衬垫10粘贴药物制剂实施本发明的最佳方式接下来，基于本发明的合适实施方案来详细描述本发明。在这点上，在附图描述中，通过用相同的附图标记表示相同的元件，而省略了重复描述。另外，为了说明方便，附图的尺寸比不一定与描述相一致。图1是显示本发明粘贴药物制剂的合适实施方案的截面图。粘贴药物制剂10具有背衬1、被层压到背衬1单面上的压敏粘合剂层2、和被层压到压敏粘合剂层2上的剥离衬垫3。所述压敏粘合剂层2包含碳原子数为1228的支化一元醇、聚异丁烯压敏粘合剂和比索洛尔的游离碱。包含在压敏粘合剂层中的支化一元醇，在4(TC为液体的比索洛尔游离碱与PIB压敏粘合剂的组合中用作增溶剂。而且，令人惊奇的是，只有碳原子数为1228(优选1624)的支化一元醇能够明显改善PIB压敏粘合剂与比索洛尔游离碱的相容性。结果，不但使得抑制比索洛尔游离碱的渗出变得可能，而且能够确保得到满足实用要求的足够的压敏粘附特性。关于这一点，所述支化一元醇能够以一种物种的形式单独使用，或以两种或多种物种的组合来使用。另外，碳的数目表示构成醇的碳骨架的总的碳数目。为了提高药物与PIB压敏粘合剂的相容性，考虑了当在药物和PIB压敏粘合剂之间使用具有极性的增溶剂时，能够将相容性提高到一定程度。因此，考虑可使用除了上述醇以外的两种或更多种化合物(如酯和酸)，因为它们对相容性的影响是很小的，即使当它们的碳数、极性基团的种类或数目、或极性基团的结合位置与上述醇相比有稍许不同，也是如此。然而，即使当使用具有相同数目的碳和类似极性的脂肪酸酯、二酯、有机酸等来代替上述的醇时，奇怪的是，根本不能获得抑制比索洛尔游离碱渗出的效果，或即使获得也是非常小的。另外，当具有相同的碳数和其碳骨架的一元醇为直链时，因为与上述的支化醇相比，该直链一元醇的体积高度(bulkheight)较低，所以所述醇的分子间相互作用变得很强，因而降低了醇自身在一些情况下的流动性。因此，降低了压敏粘合剂的流动性和变形性，有时还降低了压敏粘合剂的粘合强度。另外，即使在支化一元醇的情况下，当碳数小于12时，基于碳核的疏水性变小，且比索洛尔游离碱与PIB压敏粘合剂的相容性快速降低。另一方面，当碳数大于28时，疏水性变得很大以致于比索洛尔游离碱与PIB压敏粘合剂的相容性降低。在进一步的说明性描述中，关于碳数为1228的支化一元醇，伯醇是合适的，因为其易于与所述药物相互作用，这是由于其羟基易于暴露于醇分子表面，由此比索洛尔游离碱的溶解度明显提高。具体地，更优选在其羟基和碳骨架间具有优良平衡的2-烷基-l-烷醇。所述醇具有这样的结构，即存在一个碳链支化基点，从该基点延伸出两个长碳链和一个短碳链，其中羟基连接到短碳链的端部。由于具有这样的结构，整个醇分子在体积方面变高，且醇分子间的分子间相互作用变弱，使得醇分子的流动性增加。另外，因为两个长碳链作为疏水部分与PIB分子有效地相互作用，所以醇分子与PIB分子的相容性提高了。此外，因为醇分子的羟基没有隐藏在醇分子的内部，而是适度地暴露于醇分子的表面，所以羟基能够与药物相互作用，由此醇与比索洛尔游离碱的相容性提高了。作为具有类似分子结构的一元醇，通过2-己基-l-癸醇与和十六垸-8-醇比较，这揭示了醇分子碳链的支化效应和羟基的暴露效应(参见实施例2和比较例6)。对于上述的醇，尤其适合使用的是在2位上烷基的碳数为2以上(优选412，更优选610)的那些醇。例如，可以列举2-丁基-l-辛醇、2-乙基-l-癸醇、2-丙基-l-癸醇、2-己基-l-辛醇、2-己基-l-癸醇、5，7，7-三甲基-2-(l，3，3-三甲基丁基)-l-辛醇、2-庚基-l-十一垸醇、2-乙基-l-十六烷醇、2-己基-l-十二烷醇、2-辛基-l-癸醇、2-辛基-l-十二垸醇、2-癸基-l-十四烷醇和2-十二烷基-l-十六烷醇。其中，更优选2-辛基-1-十二垸醇、2-己基-l-癸醇、2-辛基-l-癸醇、2-己基-l-十二垸醇和2-癸基-l-十四烷醇。按压敏粘合剂层的总重量计，上述醇的含量可根据比索洛尔游离碱的含量等来任意地选择，因此对它没有特别限制，但通常为0.140wt%，优选0.535wt9fc，更优选0.530wt9b，最优选0.525wt%。当含量小于O.lwt免时，引起一种不能完全获得上述效应的趋势，而当含量大于40wt免时，引起一种降低整个压敏粘合剂层的内聚力和粘合强度的趋势。与使用其它有机液体组分如脂肪酸烷基酯相比，考虑到使能有效地抑制药物渗出，当上述醇的含量为0.140wt免时，能够有利地实施本发明。包含在压敏粘合剂层中的药物为用下式(l)表示的比索洛尔的游离碱，可以将该比索洛尔的游离碱以其本身的形式共混，或者在比索洛尔的盐共混时或在制得粘贴药物制剂之后，使该比索洛尔盐经受脱盐处理而转变成游离碱。即，在使用所述粘贴药物制剂时，当比索洛尔的游离碱被包含在压敏粘合剂层时就足够了。"对比索洛尔游离碱的含量没有特别限制，其能够根据药物的释放能力和溶解度以及取决于醇的种类和添加量而获得的上述效应来任意地选择。按压敏粘合剂层的总重量计，比索洛尔游离碱的含量优选为0.510wt%，更优选0.58wt免，进一步优选0.56wt%。当比索洛尔的游离碱的含量低于0.5wt呢时，虽然由于比索洛尔游离碱具有足够低的浓度而可以抑制其渗出，但是有如下趋势，即不能充分表现由于添加上述醇而带来的效应。另一方面，当比索洛尔的游离碱的含量超过10wt呢时，因为比索洛尔的游离碱的浓度太高了，所以有如下趋势，即不能充分表现由于添加上述醇而带来的渗出抑制效应。当比索洛尔的游离碱的含量为0.510wt%，取决于存在或不存在所添加的上述醇，可看出渗出抑制效应的显著差别，因此从这个角度上，本发明在技术上具有很大意义。另外，对于将要在本发明的粘贴药物制剂中使用的PIB压敏粘合剂没有特别限制，只要它基本上包含聚异丁烯，并且它作为压敏粘合剂本身具有适当的粘着性和粘结性即可，可以单独使用一个物种，或使用两个或多个物种的组合。另外，当以单独的一个物种形式包含聚异丁烯时，对聚异丁烯的分子量没有特别限制，但其粘均分子量优选为40，0005,500,000，更优选45，0005,000,000。当粘均分子量小于40,000时，有可能难以提供压敏粘合剂层所需的内聚力，而当粘均分子量超过5,500,000时，有可能使压敏粘合剂层的皮肤粘性和粘着性劣化。考虑到容易地获得适当的压敏粘合剂层柔性以及其对皮肤的刺激，有利的是其包含至少两种聚异丁烯。对于这些聚异丁烯，优选由第一聚异丁烯和第二聚异丁烯的组合构成的那些物质，所述第二聚异丁烯比所述第一聚异丁烯具有更低的分子量。关于这一点，除了第一类和第二聚异丁烯之外，没有必要说还可以组合具有不同分子量的聚异丁烯。在此情况下，根据本说明书，"至少两种具有不同分子量的聚异丁烯"表示在至少两个独立区域中具有由凝胶渗透色谱法(GPC)测得的分子量分布峰的聚异丁烯。当聚异丁烯由两种聚异丁烯构成时，对每种聚异丁烯的分子量没有特别限制，但是为了获得优良的粘着性，第一聚异丁烯的粘均分子量优选为1，800,0005，500，000，更优选2，000，0005，000，000，第二聚异丁烯的粘均分子量优选为40，00085，000，更优选45，00065，000。在此情况下，当第一聚异丁烯的粘均分子量小于1，800，000时，有如下趋势难以获得压敏粘合剂层所需的内聚力，而当第一聚异丁烯的粘均分子量超过5，500，000时，则有如下趋势压敏粘合剂层的皮肤粘性和粘着性降低。另外，当第二聚异丁烯的粘均分子量小于40,000时，有可能在压敏粘合剂层中表现出粘性感觉，因而污染皮肤表面，而当该第二聚异丁烯的粘均分子量超过85,000时，则有如下趋势压敏粘合剂层的皮肤粘性和粘着度降低。关于这一点，根据本说明书，粘均分子量表示通过如下得到的值根据20(TC的乌伯娄德(Ubbelohde)粘度计的毛细管流动时间，利用Suhulz-Blaschke公式来计算斯托丁格(Staudinger)指数(Jo),使用这个J0值根据下面的公式进行计算。Jo=Wc(l+0.3lTiSp)cm3/g(Suhulz-Blaschke公式)Tisp=t/t0-lt:溶液的流动时间(通过Hagenbach-couette校正公式)to:溶剂的流动时间(通过Hagenbach-couette校正公式)c:溶液的浓度(g/cm2)J0=3.06xlO-2Mv0.65Mv:粘均分子量当聚异丁烯由两种具有不同分子量的聚异丁烯构成时，以重量比形式表示的第一聚异丁烯和第二聚异丁烯的混合比优选为1/0.11/3，更优选1/0.11/2.5，进一步优选1/0.31/2。在这两类聚异丁烯中，当第二聚异丁烯的混合比小于下限时，有如下趋势压敏粘合剂层的皮肤粘合强度的降低量变大，而当该混合比超过上述上限时，有如下趋势.-压敏粘合剂层的内聚力的降低量变大。按压敏粘合剂层的总重量计，总的聚异丁烯含量优选为1570wt%，更优选1560wt9b。当聚异丁烯含量小于15wt9fc时，有可能难以提供压敏粘合剂层所需的内聚力，而当其超过70wt免时，有可能使压敏粘合剂层的皮肤粘性和粘着度降低。根据本发明，有利的是在聚异丁烯压敏粘合剂中包含增粘剂以调节粘合强度。对于增粘剂，可任意地选择和使用那些在粘贴药物制剂领域中通常已知的增粘剂，其例子包括石油树脂、萜烯树脂、松香树脂、苯并呋喃-茚树脂、苯乙烯树脂和脂环族饱和烃树脂。其中，优选脂环族饱和烃树脂，因为它具有优良的药物储存稳定性。另外，为了获得良好的粘着性，使用如下增粘剂，其软化点优选为9015(TC，更优选95145t:。例如，在脂环族饱和烃树脂的情况下，当软化点小于90'C时，压敏粘合剂层的粘性和内聚力倾向于降低，而当软化点超过15(TC时，压敏粘合剂层有变硬的趋势，因而使皮肤粘性劣化。因此，当通过任意地选择增粘剂的种类和软化点来制备粘贴药物制剂时，可以提高皮肤粘性、内聚力和药物稳定性。关于这一点，根据本说明书，软化点是指按照环球法(JISK6863)测量的值。对于脂环族饱和烃树脂，作为市场上的商品，可以列举例如AlconP-IOO、AlconP-115、AlconP-125和AlconP-140(商品名，由荒川化学工业株式会社(ArakawaChemicalIndustries)帝iJ造)。增粘剂可以以一种物种或以两种或更多种物种的组合来使用，当以两种或更多种物种的组合使用时，例如可以组合具有不同种类和软化点的树脂。按压敏粘合剂层的总重量计，增粘剂的含量优选为1555wt%，更优选2050wt免。当增粘剂的含量低于15wt9fc时，在某些情况下粘着性较差，而当其超过55wt免时，压敏粘合剂层有变硬的趋势，因而使皮肤粘性劣化。另外，根据本发明，为了加速吸收比索洛尔的游离碱等，还可以任意地包含除了上述的醇和比索洛尔的游离碱以外的有机液体组分。对于所述有机液体组分没有特别限制，只要其与聚异丁烯和增粘剂相容，例如可列举脂肪酸烷基酯。脂肪酸烷基酯的例子包括得自于碳原子数为1216、优选1214的高级脂肪酸和碳原子数为14的低级一元醇的脂肪酸垸基酯。高级脂肪酸优选为月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)或棕榈酸(C16)，更优选肉豆蔻酸。对于低级一元醇，可以列举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，其中优选异丙醇。因此，最优选的脂肪酸垸基酯为肉豆蔻酸异丙酯。有机液体组分可以以一种物种的形式单独使用，或以两种或更多种物种的组合形式来使用。按压敏粘合剂层的总重量计，有机液体组分的含量优选为140wt%，更优选335wt免。当有机液体组分含量小于lwt免时，有如下趋势不能充分发挥吸收加速等效应；而当其超过40wt9b，则有如下趋势整个压敏粘合剂的粘合强度和内聚力降低。对背衬没有特别限制，但优选使用那些基本上几乎不渗透药物的背衬；即，背衬不会导致因为作为活性成分的比索洛尔的游离碱和添加剂等从后面穿过背衬而损失而产生的含量降低。对于背衬，例如，可以使用如下物质的单层膜聚酯、尼龙、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂、金属箔或其类似物，或使用它们的层状膜等。其中，为了进一步提高背衬与压敏粘合剂层的粘性(锚固性能)，也可以将背衬制成上述材料的无孔塑料膜的层状膜。在此情况下，有利的是在多孔膜的面上形成压敏粘合剂层。对于此类多孔膜，可以使用那些提高与压敏粘合剂层的锚固性能的材料，例如可以列举纸、机织织物、非织造织物、针织物、经机械冲孔处理的片等。其中考虑到易于操作等，尤其优选纸、机织织物和非织造织物。考虑到锚固性能、整个粘贴药物制剂的柔性和粘贴容易性的改进，使用厚度为10200pm的多孔膜。对于相对薄的粘贴药物制剂如膏药型或粘合带型的情况，使用那些厚度为10100pm的多孔膜。此外，在使用机织织物或非织造织物作为多孔膜的情况下，其基重优选为530g/cm2，更优选615g/cm2。作为最合适的背衬，可列举厚度为1.56pm的聚酯膜(优选聚对苯二甲酸乙二酯膜)和基重为612g/cm2的由聚酯(优选聚对苯二甲酸乙二酯)制得的非织造织物的层状膜。在本发明的粘贴药物制剂中，为了在使用前保护压敏粘合剂层的压敏粘合剂表面，有利的是将剥离衬垫层压到压敏粘合剂表面上。对剥离衬垫没有特别限制，只要其能够经受剥离处理，并能够保证足够小的剥离力，剥离衬垫的例子包括膜如聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯，纸如高质量纸和玻璃纸，或将高质量纸或玻璃纸层压的聚烯烃膜，对其通过在与压敏粘合剂层相接触的表面上涂覆有机硅树脂或氟树脂来进行剥离处理。所述剥离衬垫的厚度优选为10200nm，更优选25100pm。对于剥离衬垫，考虑到屏障性能、成本等，优选由聚酯(尤其是聚对苯二甲酸乙二酯)树脂制得的剥离衬垫。而且，在此情况下，考虑到操作容易性，优选厚度为约25100nm的剥离衬垫。本发明的粘贴药物制剂可通过如下来制备例如，将含具有不同分子量的两种聚异丁烯和增粘剂的PIB压敏粘合剂、上述的醇和比索洛尔的游离碱溶于合适的溶剂如甲苯中，通过将这样得到的用于形成压敏粘合剂层的组合物溶液涂覆在剥离衬垫上并干燥，从而形成压敏粘合剂层，然后将背衬层压到压敏粘合剂层上。或者，也可以按如下来制备该粘贴药物制剂例如，在背衬上直接应用上述的用于形成压敏粘合剂层的组合物溶液并将其干燥，从而在背衬上形成压敏粘合剂层。在一些情况下，当其一次性以很浓的形式被应用时，难以将用于形成压敏粘合剂层的组合物溶液均匀地干燥，因此也可以重复应用操作两次或更多次，以得到具有足够厚度的压敏粘合剂层。关于这一点，压敏粘合剂层的厚度通常为10300pm，优选20250pm。另外，对粘贴药物制剂的形状没有特别限制，例如它可以为带状、片状等。优选的是，本发明的粘贴药物制剂在使用前以密封包装的形式保存或运输。可以如下进行包装例如，用包装材料对单片粘贴药物制剂或几片堆叠的粘贴药物制剂进行包装，然后用热封紧密封闭周边。所述包装材料包括例如片形式或膜形式的材料，对其没有特别限制。在此情况下，考虑到包装的容易性或气密性，希望使用允许热封的材料。这类包装材料具体并优选包括使用可热封的塑料片的那些包装材料，如聚乙烯、离子键树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈共聚物、聚乙烯醇共聚物等。特别地，为了防止包含在粘贴药物制剂中的活性成分比索洛尔与周围空气接触而造成污染或氧化，优选使用层状的不透气膜如聚酯膜或金属箔。所用包装材料的厚度为10200pm。更优选使用高屏障性的聚丙烯腈共聚物作为上述包装材料的最内层。此外，适当的是，考虑通过模压(embossing)包装材料、干边(dryedge)处理(相比粘贴药物制剂，稍微扩大了上述衬垫部分)或起泡成型处理(使得接触面积很小)形成的包装形式，这是因为担心当压敏粘合剂成分从粘贴药物制剂的侧面流出时，对包装的操作如从包装中取出会变得更糟。本发明的粘贴药物制剂可以在就要使用前例如通过撕开上面的包装而从包装中取出，剥去剥离衬垫，然后将暴露的压敏粘合剂表面应用到皮肤。另外，尽管本发明的粘贴药物制剂根据患者的年龄、体重、症状等变化，但是对于成年人，将粘贴药物制剂应用到皮肤表面的次数通常为大约一天一次或两天一次。实施例接下来通过参考实施例来进一步说明性地描述本发明，但是这些实施例不限制本发明。关于这一点，在实施例等中使用的縮写如下。PIB-A:PIB压敏粘合剂(组成B200/6H/P140-34/26/40)PIB-B:PIB压敏粘合剂(组成B150/B12/P100-30/30/40)B12:Oppanol(R)B12(由巴斯夫(BASF)制造)聚异丁烯，粘均分子量为55,000B150:Oppanol(R)B150(由巴斯夫制造)聚异丁烯，粘均分子量为2,600,000B200:Oppanol(R)B200(由巴斯夫制造)聚异丁烯，粘均分子量为4,000,0006H:HIMOL6H(由日本石化公司(NipponPetrochemicals)制造)聚异丁烯，粘均分子量为60,000P100:ARKON(R)P100(由荒川化学工业株式会社制造)增粘剂，脂环族饱和烃树脂，软化点为IO(TCP140:ARKON(R)P140(由荒川化学工业株式会社制造)增粘剂，脂环族饱和烃树脂，软化点为140°C18SP:LISONOL18SP(由KokyuAlcoholKogyo制造)2-辛基-l-癸醇/2-己基-1-十二烷醇=1/1的混合物IPM:肉豆蔻酸异丙酯IPP:棕榈酸异丙酯(实施例18和比较例18)将根据表1配制的用于形成压敏粘合剂层的各种组成溶于甲苯中，制得粘性溶液。将这样得到的溶液涂覆到经应用有机硅剥离处理的由聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制得的衬垫(75^im)上，将其干燥后的厚度为80nm，在热空气循环干燥器中干燥上述产物以除去甲苯，从而形成压敏粘合剂层。随后，将厚度为25pm的作为背衬的PET膜应用到压敏粘合剂层上以得到片状粘贴药物制剂。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>垫上，并按如下标准评价。评价结果显示在表2中。0:没有液体物质粘合到衬垫上有少量液体物质粘合到衬垫上X:有大量液体物质粘合到衬垫上2.渗出量从粘贴药物制剂上剥去衬垫，用甲醇洗涤衬垫的压敏粘合剂层粘合面，用HPLC确定被粘合的比索洛尔的游离碱的量。关于这一点，以该被粘合的量与混入到用于形成压敏粘合剂层组合物中的比索洛尔的游离碱的比率来确定所述被粘合的量。结果显示于表2中。3.锚固性能当从粘贴药物制剂上剥去衬垫(衬垫剥离操作)时，评价压敏粘合剂层是否锚固到背衬的面上。另外，当将粘贴药物制剂应用到酚树脂板上，并将粘贴药物制剂从其上剥去时，评价压敏粘合剂层是否锚固到背衬的面上(粘性测试)。关于这一点，按如下标准来评价锚固性能。评价结果显示于表2中。0:根据衬垫剥离操作和粘性试验，压敏粘合剂层锚固到背衬上根据衬垫剥离操作，压敏粘合剂层锚固到背衬上，但是根据粘性试验，压敏粘合剂层未锚固到背衬上。X-根据衬垫剥离操作，未将压敏粘合剂层锚固到背衬上。4.粘附感觉关于粘附感觉，在剥离衬垫后，用手指接触暴露的压敏粘合剂层时，根据下面的标准来进行感觉评价。评价结果显示于表2中。o.-粘附感觉足够强。A:粘附感觉稍微有点弱。X:粘附感觉很弱。5.粘合强度通过如下操作来测量粘合强度(剥离强度)将每个切成24mm宽的带状样品应用到酚树脂板上，通过具有850g负载的辊子的一次往复运动使其紧密粘合，然后以300mm/min的速度在180度方向上对其进行剥离。测量结果显示于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(评价结果)在实施例14的粘贴药物制剂的压敏粘合剂层中，分别向其中添加2-辛基-l-十二烷醇、2-己基-l-癸醇、2-辛基-l-癸醇/2-己基-l-十二烷醇=1/1的混合物、或2-癸基-l-十四垸醇，几乎观察不到渗出，它们的锚固性能和粘附感觉两者都很好，粘合强度也足够。另一方面，在比较例15和7的粘贴药物制剂的压敏粘合剂层中，分别向其中添加了肉豆蔻酸异丙酯(酯)、棕榈酸异丙酯(酯)、异硬脂酸(酸)、丙二醇二辛酸酯(二酯)、二十烷-l-醇(直链醇)或2-乙基-l-己醇(具有8个碳原子的2-烷基-l-烷醇)，清楚地发现有渗出，粘附感觉很弱，锚固性能不足，而且，由于其对背衬不足的锚固性能，粘合强度是不可测量的。关于这一点，在比较例1和2的粘贴药物制剂的情况下，其不包含本发明的具有1228个碳原子的支化一元醇，但包含肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯作为增溶剂，产生了上述的缺陷，但当其与具有1228个碳原子的支化一元醇联合使用时，类似于实施例14和8的粘贴药物制剂的情况，经皮吸收加速效应和类似的期望效应与本发明的效应一起发挥出来。另外，在比较例6的粘贴药物制剂的压敏粘合剂层中，向其中添加了具有与2-己基-l-癸醇类似的结构但为直链仲醇的十六垸-8-醇，尽管其具有锚固性能，且其粘合强度也可测量，但是其粘附感觉和粘合强度与实施例14中的那些粘贴药物制剂相比则不足。另外，从实施例5和6的结果可以看出，通过混入25w伤的2-辛基-l-十二烷醇，可以增加比索洛尔的游离碱的混合量。另一方面，在比较例8的情况下，其中混入了25wt免的肉豆蔻酸异丙酯(酯)，当混入5.5wt免的比索洛尔的游离碱时，发现有渗出，且锚固性能和粘附感觉也不足。尽管通过参考本发明的具体实施方案，对本发明作了详细描述，但是，对于本领域技术人员而言，显而易见的是，可以不背离其精神和范围的情况下进行各种变化和修改。本申请基于2005年12月13日提交的日本专利申请2005-358470号和2006年12月6日提交的日本专利申请2006-328922号，这两件申请的内容以引用的方式结合到本文中。此外，在此引用的所有文献都以全文结合到本文中。21工业应用性根据本发明的粘贴药物制剂，聚异丁烯压敏粘合剂与比索洛尔的游离碱的相容性，能够通过在压敏粘合剂层中包含碳原子数为1228的支化一元醇来明显地增加。结果，不但使得增加比索洛尔的混合量成为可能，而且可以抑制比索洛尔从压敏粘合剂层中的渗出，并且，能够获得足以满足实用要求的压敏粘附特性。因此，能够提供一种可以实现药理作用与压敏粘附特性高度相容的粘贴药物制剂。权利要求1.一种含比索洛尔的粘贴药物制剂，其包括背衬；和层压到所述背衬单面上的压敏粘合剂层，所述压敏粘合剂层包含具有12～28个碳原子的支化一元醇、比索洛尔的游离碱和聚异丁烯压敏粘合剂。2.如权利要求l所述的含比索洛尔的粘贴药物制剂，其中所述支化一元醇为伯醇。3.如权利要求1或2所述的含比索洛尔的粘贴药物制剂，其中所述支化一元醇为2-烷基-l-垸醇。4.如权利要求3所述的含比索洛尔的粘贴药物制剂，其中所述2-烷基-l-垸醇的2位上垸基的碳原子数为2以上。5.如权利要求14中任一项所述的含比索洛尔的粘贴药物制剂，其中所述支化一元醇为选自如下物质中的至少一种2-己基-l-癸醇、2-辛基-l-癸醇、2-己基-l-十二烷醇、2-辛基-l-十二垸醇和2-癸基-l-十四烷醇。全文摘要本发明提供了一种含比索洛尔的粘贴药物制剂，其包括载体和被叠加到其单面上的粘合剂层。所述粘合剂层的特征在于包括支化C<sub>12-28</sub>一元醇、游离的比索洛尔碱和聚异丁烯基压敏粘合剂。在此构成中，能够明显增加聚异丁烯基压敏粘合剂与游离的比索洛尔碱的相容性。结果，可以以很大的量包括游离的比索洛尔碱。能够抑制游离的比索洛尔碱从压敏粘合剂层中渗出，并且该压敏粘合剂层具有足以满足实用要求的压敏粘附特性。文档编号A61K47/32GK101330910SQ20068004691公开日2008年12月24日申请日期2006年12月13日优先权日2005年12月13日发明者冈田胜博,南邦弘,大久保胜之,岩男美宏,汤浅修一朗申请人:日东电工株式会社;东亚荣养株式会社