吲哒帕胺和叶酸的药物组合物及其用途

吲哒帕胺和叶酸的药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及由吲哒帕胺、叶酸及可药用载体组成的药物组合物及该组合物制备治疗高血压伴高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。其中吲哒帕胺的优选含量为0.625～2.5mg,叶酸的优选含量为0.4～0.8mg。本发明的有益效果是：吲哒帕胺与叶酸合用既可降血压、又可显著降低血浆同型半胱氨酸水平及提升叶酸水平，从而缓解同型半胱氨酸对血管的损伤，加强对高血压患者的靶器官保护，具有药理协同作用。另外，本药物组合物还可以使患者服药方便，降低医疗费用。
【专利说明】间瞄帕胺和叶酸的药物组合物及其用途

【技术领域】
[0001] 本发明涉及由剛化帕胺和叶酸组成的药物组合物及其在制备治疗高血压伴高同 型半脫氨酸血症或同型半脫氨酸升高疾病的药物中的用途。属于药学领域。

【背景技术】
[0002] 高血压是最常见的慢性疾病之一，也是也脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、 也肌梗塞、也力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症（祀器官损害）的致残、致死率高，严重消 耗医疗资源，给家庭和社会带来沉重负担。高血压的主要治疗目标是最大限度地降低也血 管并发症的发生与死亡的总体危险，需要治疗所有可逆性也血管危险因素、亚临床祀器官 损害W及各种并存的临床疾病【中国局血压防治指南修订委员会?中国局血压防治指南 2010.中华也血管病杂志，2011 ;39 (7) ;579?616】。
[0003] 我国高血压防治指南推荐的常用抗高血压药物包括五大类，即；巧枯抗剂（CCB)、 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)、血管紧张素II受体枯抗剂（ARB)、利尿剂和目受体阻滞 齐U，或者由该些药物组成的固定剂量的复方制剂。多数高血压患者需要两种W上的抗高血 压药物来达到控制血压的目标，两种药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂。国际大规 模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用有协同 性或至少相加，而不良反应可W相互抵消或减少。
[0004] 在美国商血压防治联合委员会【Qiobanian AV, et al. The seventh r巧ort of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Hi曲 Blood Pressure: the JNC7Iteport. JAMA, 2003 ;289 (19) :2560 ?2572】、欧洲也脏学 会/高血压学会及我国2010高血压指南推荐的联合用药中，半数W上的用药配伍使用了 利尿剂。在高血压治疗中，人们对利尿剂的使用经历过波折。1978年喔嗦类利尿剂曾被 世界卫生组织列为一线降压药，常单独应用于治疗轻、中度高血压。但临床应用发现，长期 或较大剂量使用利尿剂可引起电解质奈乱（如低血轴、低血钟），约30%还发生糖耐量异常 等。因此，随着CCB、ACEI、ARB类抗高血压药的出现，利尿剂的使用显著减少。但在临床实 践中发现，W小剂量利尿剂作为基础降压药物，它引起的有效血容量减少可能是其他降压 药物发挥疗效的基础，于是又开始重视利尿剂的使用【中华医学会也血管病学分会高血压 学组.利尿剂治疗高血压的中国专家共识.中华高血压杂志，2011 ;19(3) ;214?222】。 [000引巧帷帕胺（又称剛达帕胺，Indapamide)是一种喔嗦样利尿药，二氨巧隙类衍生 物，具有利尿作用和巧枯抗作用，为一种较新、较强的长效降压药。剛化帕胺可通过阻滞巧 内流而松弛血管平滑肌，使外周血管阻力下降，产生降压效应，并通过抑制远端肾小管皮质 稀释段再吸收水和电解质而发挥利尿作用，故长期服用也会产生低血钟、低氯性碱中毒、血 尿酸增高等副作用。因此，高血压患者长期应用剛化帕胺的临床获益/风险比有待进一步 提升。
[0006] 调查资料显示，我国约75%高血压患者常合并高同型半脫氨酸血症，有人 将该一类型的高血压称之为H型高血压。流行病学研究提示，血液中同型半脫氨酸 (homocysteine，简称化y)水平升高或叶酸水平降低与冠也病、脑卒中的危险性升高有关 【Sun Y, et al. Use of serum homocysteine to predict stroke, coronary heart disease and death in Ethnic Chinese: a 12-year prospective cohort study. Circ J. 2009 ； 73:1423-1430】。如前述，高血压治疗的目的主要是降低也血管并发症的危险，故降压达标 固然重要，但祀器官保护是最终目标，需要干预各种也血管危险因素、祀器官损害或并存疾 病。因此，进一步提高剛化帕胺对高血压患者的祀器官保护作用，降低H型高血压引起的也 血管事件风险，具有重要的临床意义和社会意义。


【发明内容】

[0007] 本发明的目的是克服剛化帕胺在治疗H型高血压时存在的不足，提供一种在祀器 官保护及降低也血管事件危险性方面更佳、而副作用不增加的药物组合物。
[0008] 为实现上述目的，本发明拟采用W下技术方案：
[0009] 一种药物组合物，组成成分为
[0010] (1)药用剂量的剛化帕胺；
[0011] (2)药用剂量的叶酸（folic acid);及
[0012] (3)药剂学上可接受的载体。
[0013] 上述的"药用剂量"是指具有协同、预防或治疗的药理作用的量。
[0014] 本发明所述的组合物中，剛化帕胺的含量为〇.2mg?5mg，其更佳的含量为 0. 625mg ?2. 5mg。
[0015] 本发明所述的组合物中，所述叶酸含量为0. 2?5mg，其更佳的含量为0. 4? 0. Smgo
[0016] 根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成 分为剛化帕胺，另一个活性成分为叶酸，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层 片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔 速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、 缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的抑依赖型胶囊、口服液、 膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有剛化帕胺和叶酸的药物组合物制成片剂或胶囊。
[0017] 该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片 齐U、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用 制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化轴、巧樣酸和亚硫酸轴等的一种 或几种物质的组合物，属于本领域常识。
[0018] 该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅 料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为轻丙甲基纤维素和/或己基纤维素和 /或聚丙帰酸树脂类和/或聚駿己帰类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或己基纤维素 和/或其他起缓释作用的辅料，轻丙甲纤维素采用内含轻丙甲基纤维素化PMC)的各种商品 如各种规格的美多秀（Methocel),己基纤维素采用内含己基纤维素巧C)的各种商品，聚丙 帰酸树脂采用内含聚丙帰酸树脂IKIII类或类似物如各种规格的丙帰酸树脂（EiKlragit)。
[0019] 该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及 起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧己帰和/或轻丙甲纤维素和/或己基 纤维素和/或氯化轴和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或藏糖或低 取代轻丙基纤维素和/或交联駿甲基纤维素轴和/或交联聚己帰化咯焼丽和/或醋酸纤维 素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、 致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧己帰、轻丙 甲纤维素、己基纤维素、轻丙基纤维素，甲基纤维素、山箭酸甘油醋类等；助渗剂可采用氯化 轴、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二焼基硫酸轴或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚己帰化 咯焼丽、轻丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸轴、甲基纤维素，己基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明 胶，藏糖，聚己帰醇等；润湿剂可采用无水己醇、水、各种浓度的己醇-水溶液；润滑剂可采 用硬脂酸、硬脂酸镇、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用厕脂红、觅菜红、巧樣黄、亮兰、說 兰、踪红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用藏糖、甘露醇、聚己二醇、二氧 化铁、滑石粉、二氧化娃等；膜材料可采用醋酸纤维素、己基纤维素、轻丙基甲基纤维素醋酸 玻巧酸醋、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸己酸己帰纤维素、轻丙基纤维素、轻己基 纤维素等；溶剂可采用丙丽、无水己醇、己醇、水等。
[0020] 该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片 等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代轻丙基 甲基纤维素、微晶纤维素、駿甲基淀粉轴、交联駿甲纤维素轴、交联聚己帰化咯焼丽、处理琼 月旨、环糊精、甘草酸、甜菊巧、巧樣酸、薄荷油、按叶油、下香油、巧樣油、枯子油W及其它一些 用微囊包裹的矫味剂等。
[0021] 该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括 赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、轻丙基甲基纤维素、 己基纤维素、聚丙帰酸树脂类、聚駿己帰类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八 酸、氯化轴、半脫氨酸、巧樣酸和亚硫酸轴等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包 括；虫胶、醋酸纤维素駄酸醋、丙帰酸树脂类（如化化agit L和S型等）、聚醋酸己帰苯二甲 酸醋、邻苯二甲酸轻丙甲纤维素醋、玻巧酸醋酸轻丙甲基纤维素，W及增塑剂（如邻苯二甲 酸二己醋、聚己二醇、丙二醇、甘油H己酸醋、邻苯二甲酸二甲醋、癸二酸二下醋、巧樣酸H 己醋、巧樣酸H下醋、己醜基巧樣酸H己醋、當麻油和各种百分比的己醜化单酸甘油醋等） 与致孔剂（如PEG6000)等多种药剂学辅料。
[0022] 该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时（位）释 放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、轻丙基甲基 纤维素、己基纤维素、聚丙帰酸树脂类、聚駿己帰类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八 醇、十八酸、氯化轴、半脫氨酸、巧樣酸和亚硫酸轴等的一种或几种物质的组合物，所述的起 延迟释放或定时（位）释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素駄酸醋、己基纤维素、轻丙基 甲基纤维素、轻丙基纤维素、丙帰酸树脂类（如化化agit L和S型等）、聚醋酸己帰苯二甲 酸醋、邻苯二甲酸轻丙甲纤维素醋、玻巧酸醋酸轻丙甲基纤维素、聚醋酸己帰苯二甲酸醋、 W及增塑剂（如邻苯二甲酸二己醋、聚己二醇、丙二醇、甘油H己酸醋、邻苯二甲酸二甲醋、 癸二酸二下醋、巧樣酸H己醋、巧樣酸H下醋、己醜基巧樣酸H己醋、當麻油和各种百分比 的己醜化单酸甘油醋等）与致孔剂（如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。
[0023] 该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微 丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的抑依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂 和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、轻丙基甲基纤维素、己基纤维素、聚丙帰酸树脂类、 聚駿己帰类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化轴、半脫氨酸、巧樣酸和 亚硫酸轴等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括；虫胶、醋酸纤维素駄酸醋、己基纤 维素、轻丙基甲基纤维素、轻丙基纤维素、丙帰酸树脂类（如化化agit L和S型等）、聚醋酸 己帰苯二甲酸醋、邻苯二甲酸轻丙甲纤维素醋、玻巧酸醋酸轻丙甲基纤维素、聚醋酸己帰 苯二甲酸醋、W及增塑剂（如邻苯二甲酸二己醋、聚己二醇、丙二醇、甘油H己酸醋、邻苯二 甲酸二甲醋、癸二酸二下醋、巧樣酸H己醋、巧樣酸H下醋、己醜基巧樣酸H己醋、當麻油和 各种百分比的己醜化单酸甘油醋等）与致孔剂（如PEG6000)等多种药剂学辅料。
[0024] 该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂 等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制 剂的赋形剂和辅料，如聚己帰醇、H醋酸纤维素、己帰一醋酸己帰共聚物、聚己帰化咯焼丽、 聚丙帰醜胺、聚己下帰类压敏胶、丙帰酸树脂类压敏胶、娃丽类压敏胶等，W及聚氯己帰、聚 己帰、铅铅、聚丙帰、聚醋等背衬材料，聚己帰、聚苯己帰、聚丙帰等保护膜等的一种或几种 物质的组合物。
[00巧]本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可W同时施与患病个体，也 可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个（或附加的）活性成分施 与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合 物中的化合物可W混合存在于同一个药物制剂形式中，也可W W同样的制剂形式分别独立 存在。若是W同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可W变通的组合药盒"形式 存在。"组合药盒"是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合及其使用说明书。 在本发明中选用剛化帕胺和叶酸组成的复方片剂。
[0026] 本发明的另一目的是提供含有剛化帕胺和叶酸的组合物在制备治疗高血压伴高 Hcy血症或Hcy升高疾病的药物中的用途。
[0027] 本发明的有益效果：目前临床上尚无治疗高Hcy血症的专用药物，剛化帕胺与叶 酸合用既可降血压、又可显著降低血浆Hcy水平及提升血浆叶酸水平，从而缓解Hcy对血管 的损伤，加强祀器官保护，二者具有药理学协同作用，并填补我国治疗高Hcy血症药物的空 白。
[0028] 下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本


【发明内容】
进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

【具体实施方式】
[002引实施例1 ;制备巧帷帕胺/叶酸（1. 25mg/0. 4mg)片（1000片）
[0030] 配方组成：
[0031]

【权利要求】
1. 一种药物组合物，组成成分为： (1) 药用剂量的吲哒帕胺； (2) 药用剂量的叶酸；及 (3) 药剂学上可接受的载体。
2. 权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述吲哒帕胺的含量为0. 2mg?5mg，优选 0. 625mg ?2. 5mg。
3. 权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述叶酸的含量为0. 2mg?5mg，优选 0. 4mg ?0. 8mg。
4. 权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于：该组合物可制成普通片剂、普 通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、 定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖 型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂剂型。
5. 权利要求1至4中任一项所述的组合物在制备治疗高血压伴高同型半胱氨酸血症或 同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。
【文档编号】A61P7/00GK104224788SQ201410514004
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】张磊, 王存芳, 徐希平 申请人:深圳奥萨医药有限公司, 北京奥萨医药研究中心有限公司