本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种拉科酰胺的制备方法。
背景技术：
(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺是用于治疗神经病的活性成分，被称为拉科酰胺。
最早在美国专利US6048899(专利权人：Research Corporation Tech.，Inc.，公布日期：200-04-01)中有所报导，在该文献中也指出了使用作为起始材料的D-丝氨酸、碘甲烷和氧化银，用于OH的甲基化合成方法。该方法，成本昂贵，并且导致部分外消旋化(约15％)。
另一篇对拉科酰胺合成方法改进的专利US20080027137(公布日期：2008-01-31，中国同族专利：CN 1989102)，以N-Boc-D-丝氨酸为原料，公布的路线如下：
这条合成路线，在烷基化反应过程中，使用剧毒的硫酸二甲酯进行甲基化的此方法不符合目前提倡的“绿色合成”路线(即低毒、低污染的化学合成)将被淘汰。而且选用氯甲酸异丁酯形成混合酸酐，此混合酸酐再与苯甲胺进行缩合反应，此方法反应试剂昂贵，反应条件对设备要求较高不适合工业化生产，而本发明使用酯酰胺交换的缩合方法降低了反应成本更适合于工业生产。
此外，一篇对拉科酰胺合成方法的专利CN102020589A(公布日期：2011-04-02)使用了如下合成路线：
此条路线存在的技术问题为：先后进行缩合反应后进行烷基化反应，在烷基化反应过程中，会使得反应过程副产物较多，主要杂质是N-甲基化物，且较难除去；重复此专利，副产物N-甲基化物超过15％。而且使用剧毒的硫酸二甲酯进行甲基化的方法。
迄今为止描述的所有制备方法都使用昂贵的碘甲烷或剧毒的硫酸二甲酯进行甲基化，不符合目前提倡的“绿色合成”路线(即低毒、低污染的化学合成)将被淘汰。且在缩合中都使用了混合酸酐法，此方法反应试剂昂贵，反应条件对设备要求较高并不适合工业化生产，而本发明反应条件温和收率高更适用于工业生产。
技术实现要素：
本发明提供了一种以Boc-D-丝氨酸(化合物I)作为起始材料的拉科酰胺的新制备方法，通过购买方法能够容易地获得Boc-D-丝氨酸。
本发明所述拉科酰胺的制备方法包括以下步骤：
(1)Boc-D-丝氨酸与烷基化试剂发生甲基化反应，生成化合物II；
(2)化合物II在氯化亚砜的存在下，与甲醇发生酯化反应，生成化合物III；
(3)化合物III与乙酰化试剂发生酰化反应，生成化合物IV；
(4)化合物IV与苄胺发生酯酰胺交换反应生成化合物V；
其中：
步骤(1)可以在有有机溶剂存在的情况下进行，先将Boc-D-丝氨酸溶解于有机溶剂，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃，优选为甲苯；
步骤(1)可以在有机碱或无机碱的水溶液存在下进行，如NaOH、KOH、LiOH、NaCO3的水溶液，优选为KOH的水溶液；
步骤(1)所述烷基化试剂选自甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯等，优选为对甲苯磺酸甲酯；
步骤(1)可以在相转移催化剂存在下进行，相转移催化剂选自环状冠醚类及季铵盐类。环状冠醚类：18冠6、15冠5等，季铵盐：苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等；优选为四丁基溴化铵。
步骤(1)的反应温度为-10～10℃，优选为0～5℃；
步骤(2)的酯化反应优选为与甲醇反应；反应温度优选为室温；反应后过滤得到盐酸 盐；
步骤(3)中所述乙酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐等；优选为乙酰氯；
步骤(3)可以在有机溶剂存在下进行，将化合物III先溶解于有机溶剂中，再进行乙酰化反应，所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯或四氢呋喃等；优选为二氯甲烷；
步骤(3)可以在有机碱的存在下进行，所述有机碱优选为三乙胺、吡啶或NN-二异丙基乙胺等；
步骤(3)的酰化反应温度为-10～10℃，优选为0～5℃；
步骤(4)可以在不加溶剂或有机溶剂存在下进行，即可以先将化合物IV溶解于有机溶剂，再进行酯酰胺交换反应，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃等；优选为二氯甲烷；
步骤(4)可以在催化剂存在下进行，所述催化剂选自甲醇钠、叔丁醇钾或三甲基铝等；
步骤(4)的酯酰胺交换反应温度为-10℃～回流温度之间，优选为5～10℃；
使用本发明的制备方法，原料易得，产物纯度高、收率高，不需要使用昂贵的碘甲烷或剧毒的硫酸二甲酯进，低毒低污染，且反应条件对设备要求不高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1化合物I生成化合物II
向1000mL三口烧瓶中，加入甲苯400mL和N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸(Boc-D-丝氨酸)40g，搅拌温度降低至0-5℃，滴加30％氢氧化钾溶液36.5g。搅拌30分钟后，再加入对甲苯磺酸甲酯72.65g，四丁基溴化胺4g，然后滴加50％氢氧化钾溶液43.68g。在0-5℃下反应8小时后，加入水200mL并分层，水层用100mL甲苯洗涤，弃去有机层。合并水层然后冷却至15℃以下用50％磷酸酸化至pH＝2-3.5，用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机层加入无水硫酸钠30g搅拌过夜。次日过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物42.9g，产率：100％，HPLC纯度：98.0％，手性纯度：99.4％。核磁数据(1H NMR，DMSO-d6，400MHz):δppm 6.89(1H,d,NH),4.12(1H,m,CH),3.54(2H,m,CH2),3.24(3H,s,CH3),1.38(9H,s,CH3)。
实施例2化合物II生成化合物III
将化合物II 42.9g溶于无水甲醇400mL中，冷却至0-5℃，在此温度下滴加氯化亚砜50g，滴毕升至室温反应2小时。减压蒸除部分溶剂，剩余为50g时，搅拌下加入干燥的乙酸乙酯400mL。搅拌30分钟后，过滤，滤液减压浓缩至干，得白色固体32.5g。产率：89.2％，HPLC纯度：98.2％。核磁数据(1H NMR，DMSO-d6，400MHz):δppm 8.77(2H,s,NH),4.28 (1H,m,CH),3.79(2H,d,CH2),3.75(3H,s,CH3),3.29(3H,s,CH3)。
实施例3化合物III生成化合物IV
将化合物III 32g加入至二氯甲烷300mL中，搅拌冷却至0-5℃，加入三乙胺52g，保持在0-5℃滴加乙酰氯19.8g，滴完保温搅拌4小时。加入冷水150mL，分层，取有机层，然后依次用1N盐酸150mL，水150mL，饱和氯化钠溶液150mL洗涤。最后用无水硫酸钠10g干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得29.4g。产率：88.2％，HPLC纯度：98.8％，手性纯度：99.2％。核磁数据(1H NMR，DMSO-d6，400MHz):δppm 8.35(1H,s,NH),4.50(1H,m,CH),3.64(3H,s,CH3),3.51(1H,m,CH2),3.34(1H,m,CH2),3.25(3H,s,CH3),1.87(3H,s,CH3)。
实施例4化合物IV生成化合物V
在氮气环境下将VI 29g溶于无水二氯甲烷100mL中，冷却到0℃，将2M正己烷三甲基铝溶液20mL缓慢滴加入溶液中。滴毕在0-5℃下搅拌，继续滴加入苄胺26.6g，将混合物在0-5℃下继续反应24小时。逐滴加入4N氢氧化钠水溶液3mL淬灭反应，然后用二氯甲烷提取(200mL*3)。合并有机层，用盐水200mL洗涤，无水硫酸钠10g干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色油状物50g。
纯化：用350mL乙酸乙酯重结晶得白色固体33.2g。产率：80％，HPLC纯度：99.2％，手性纯度：99.8％。核磁数据(1H NMR，DMSO-d6，400MHz):δppm 7.23-7.24(5H,s,ArH),7.00(1H,m,NH),6.64(1H,d,NH),4.59(1H,dt,CH),4.44(2H,m,CH2),3.35(3H,s,CH3),1.99(3H,s,CH3)。