一种沙利度胺制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种稳定性提高的沙利度胺制剂及其制备方法。
背景技术：
：沙利度胺(thalidomide)是一种谷氨酸衍生物，化学名为酞酰亚胺基戊二酰胺，其化学结构式如下：沙利度胺为白色至类白色结晶性粉末，无臭无味。在二甲基甲酰胺或吡啶中溶解，在水、甲醇或乙醇中极微溶解，在乙醚、氯仿或苯中不溶。熔点为269℃～274℃。沙利度胺是外消旋化合物，有R和S两种同分异构体。最初作为镇静药物用于治疗妊娠呕吐，但因有明显的致畸作用，后被停止应用。随着药理机制研究的深入，目前，已发现其具有镇静作用、抗炎作用、对TNF-α的抑制作用、免疫调节作用、抑制血管生成等等；沙利度胺的临床适应证也获得了重新认识，已在炎症、恶性肿瘤及与自身免疫相关的多种疾病中得到广泛应用。研究认为，R-沙利度胺与镇静作用有关，S-沙利度胺与免疫调节和抗炎有关，两者体内能互相转换，而目前的药物为两者的混合物。由于沙利度胺为难溶性药物，而制剂的溶出度和稳定性又与原料药的粒径有很大的关联；此外，药品的包装形式也会影响制剂的溶出度和稳定性，因此需要研究开发具有合适的药物粒径和合适的包装方式、具有较好溶出度和稳定性的药物及其制剂。技术实现要素：本发明的目的是提供一种稳定性提高的沙利度胺制剂。本发明提供了一种沙利度胺制剂，所述制剂包括有效治疗剂量的沙利度胺化合物以及药学上可接受的载体或辅料，和所述沙利度胺原料药的投料粒径范围为5-40μm。在另一优选例中，所述沙利度胺原料药投料粒径范围为5-30μm。在另一优选例中，所述沙利度胺原料药投料粒径范围为7-20μm。在另一优选例中，所述制剂包装方式包括铝塑、铝塑外加铝袋、铝铝或HDPE瓶方式。在另一优选例中，所述制剂包装方式为铝塑外加铝袋。在另一优选例中，所述制剂类型为片剂和/或胶囊剂。在另一优选例中，所述制剂类型为片剂。在另一优选例中，所述制剂类型为胶囊剂。在另一优选例中，所述药学上可接受的载体或辅料包括：填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂或其组合物。在另一优选例中，所述胶囊剂中组分包括以下组成(以重量份计算)：沙利度胺25、乳糖85、泊洛沙姆2.5、羧甲基淀粉钠5、10％淀粉浆20和滑石粉2.5。在另一优选例中，所述片剂中的组分包括以下组成(以重量份计算)：沙利度胺25、微晶纤维素15、乳糖70、十二烷基硫酸钠2.5、羧甲基淀粉钠5、5％聚维酮35和硬脂酸镁2.5。在另一优选例中，所述填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇或其组合物。在另一优选例中，所述粘合剂和/或润湿剂包括：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、明胶、阿拉伯胶、淀粉、聚乙二醇、果胶、水、乙醇或其组合物。在另一优选例中，所述崩解剂包括淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳或其组合物。在另一优选例中，所述表面活性剂包括泊洛沙姆、吐温类、司盘类、聚山梨酯类或其组合物。在另一优选例中，所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸钠或其组合物。附图说明图1-4显示了沙利度胺制剂中原料药的不同粒径。具体实施方式本发明人经过长期广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，发现通过控制沙利度胺粒径对提高制剂的溶出度有显著效果；同时通过包装材料的优选，能够提高制剂长期储存的溶出稳定性。实验表明，粒径范围为5-40μm的原料药能有效的提高溶出性能。优选的粒径范围为5-30μm，更优选的粒径范围为7-20μm。实验还表明，与众多常规包装形式相比，铝塑外加铝袋的包装形式，不仅能够较好地保持药物的活性(主要通过隔湿/避光)，而且能够出乎意料地显著提高长期存放的沙利度胺药品(如胶囊)的溶出性能。术语如本文所用，术语“溶出度”是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。溶出度是片剂等固体制剂质量控制的一个重要指标，一般要求对此类制剂都应作溶出度的检查。本发明的主要优点有：本发明提供了一种稳定性提高的沙利度胺制剂，包括胶囊剂和片剂等常用固体制剂。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。实施例1沙利度胺胶囊的制备原辅料处方：沙利度胺25g、乳糖85g、泊洛沙姆2.5g、羧甲基淀粉钠5g、10％淀粉浆20g和滑石粉2.5g。其制备过程是将沙利度胺粉碎成粒径1在D90＝7.69μm，乳糖、羧甲基淀粉 钠、泊洛沙姆粉碎后过80目筛备用。按照处方量称取沙利度胺及其辅料。将沙利度胺与乳糖、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆混合均匀。加入10％淀粉浆20g，搅拌和剪切数分钟制软材，过16目筛制粒，湿颗粒在60℃以下干燥，用16目筛整粒，加入滑石粉，混合均匀，检测中间颗粒含量，计算每粒装量，采用全自动填充机填充颗粒于3号胶囊中，内包铝塑、外包铝袋，即得1000粒沙利度胺胶囊。实施例2沙利度胺胶囊的制备本实施例的原辅料处方同实施例1，测定粉碎后原料药沙利度胺的粒径2的D90＝16.86μm，使用实施例1的制备方法和包装形式，制得1000粒沙利度胺胶囊。实施例3沙利度胺胶囊的制备本实施例的原辅料处方同实施例1，测定粉碎后原料药沙利度胺的粒径3的D90＝26.69μm，使用实施例1的制备方法和包装形式，制得1000粒沙利度胺胶囊。实施例4沙利度胺胶囊的制备本实施例的原辅料处方同实施例1，直接将未粉碎的原料药沙利度胺投料，其粒径4的D90＝41.43μm，使用实施例1的制备方法和包装形式，制得1000粒沙利度胺胶囊。实施例5胶囊溶出度试验取实施例1、2、3、4制备的胶囊各6粒，分别照溶出度测定法，以1000mL水为溶出介质，篮法，转速100rpm，依法操作，45min后取适量溶出液，使用紫外-可见分光光度法，在293nm波长处测定吸光度；另取沙利度胺对照品适量，加上述溶出介质溶解稀释成一定浓度后，同法测定，计算各实施例胶囊的溶出度。结果如下表1所示：表1沙利度胺胶囊0天溶出度结果检测对象原料药粒径(D90，μm)0天溶出度(％)实施例1制备的胶囊7.6998.1实施例2制备的胶囊16.8695.7实施例3制备的胶囊26.6986.4实施例4制备的胶囊41.4363.5从上述结果可以明显看出，随着沙利度胺胶囊中原料药投料粒径的增大，胶囊0天的溶出度也依次降低，甚至出现低于70％不合格的现象。本试验结果证实了控制沙利度胺粒径对胶囊0天溶出度的意义。此外，本发明使用气流粉碎机对沙利度胺原料药进行了最小粉碎，粒径D90在3-4μm。使用此原料药进行制剂工艺研究过程中发现，此粒径原料药极易静电吸附成团，制剂成型工艺难度较大。结合上述试验结果，本发明优选沙利度胺投料粒径D90在7-20μm，以保证制剂较高的溶出度。实施例6胶囊加速稳定性试验将实施例1、2、3、4制备的胶囊以内包铝塑、外加铝袋的形式置于60℃、75％RH下进行6个月的加速稳定性试验，评价各实施例胶囊的稳定性；同时将各实施例胶囊直接以铝塑的形式置于同等加速条件下，作对照评价，第6个月的胶囊溶出度结果如下表2所示。表2沙利度胺胶囊加速6个月溶出度试验结果从上述结果可以看出，各实施例制备胶囊以铝塑外加铝袋的包装形式进行加速试验后，使用不同粒径原料药制备的胶囊6个月的溶出稳定性都未表现出显著降低，制剂稳定性良好；然而，以铝塑包装形式加速试验后，各胶囊溶出度显著下降。上述溶出结果表明，采用铝塑外套铝袋的特定包装形式后各沙利度胺胶囊在加速稳定实验中表现出出乎意料的质量改善，即通过铝塑外套铝袋的包装形式显著提 高了长期存放后沙利度胺胶囊的溶出性能。实施例7为进一步考察湿度或光照对胶囊的溶出稳定性的影响，将实施例1-4制备的胶囊随机分为两组，一组在室温92.5％RH条件下裸露避光放置6个月，一组在室温光照箱下(4500lux)装于无色透明密闭玻璃药瓶中隔湿光照放置6个月，考察溶出度的变化情况。结果如表3所示：表3沙利度胺胶囊高湿或光照加速6个月溶出度结果从上述结果可以看出，在高湿条件下各组溶出度均出现显著降低，在光照条件下溶出未出现明显变化。可见，湿度对沙利度胺胶囊的稳定性影响较为显著。所以，本发明优选隔湿性能较好的铝塑外加铝袋的包装形式进行包装。实施例8沙利度胺片剂的制备原辅料处方：沙利度胺25g、微晶纤维素15g、乳糖70g、十二烷基硫酸钠2.5g、羧甲基淀粉钠5g、5％聚维酮35g和硬脂酸镁2.5g。其制备过程是将沙利度胺粉碎成粒径1在D90＝7.69μm，微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠粉碎后过80目筛备用。按照处方量称取沙利度胺及其辅料。将沙利度胺与微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合均匀。加入5％聚维酮35g，搅拌和剪切数分钟制软材，过16目筛制粒，湿颗粒在60℃以下干燥，用16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，检测中间颗 粒含量，计算每片片量，冲头直径Φ＝6mm，压片，内包铝塑、外加铝袋，即得1000片沙利度胺片剂。实施例9沙利度胺片剂的制备本实施例制备的原辅料处方同实施例8，直接将未粉碎的原料药沙利度胺投料，其粒径4的D90＝41.43μm，使用实施例8的制备方法和包装形式，制得1000片沙利度胺片剂。实施例10片剂溶出度试验取实施例8、9制备的片剂各6粒，分别照溶出度测定法，以1000mL水为溶出介质，浆法，转速50rpm，依法操作，经45min时，取适量溶出液，使用紫外-可见分光光度法，在293nm波长处测定吸光度；另取沙利度胺对照品适量，加上述溶出介质溶解稀释成一定浓度后，同法测定，计算各实施例片剂的溶出度。结果如下表4所示：表4沙利度胺片0天溶出度结果检测对象0天溶出度(％)实施例8制备的片剂95.1实施例9制备的片剂58.5同样，从上述结果可以明显看出，沙利度胺片中原料药投料粒径越大，片剂0天的溶出度也较低。本试验结果进一步证实了控制沙利度胺粒径对组合物制剂0天溶出度的意义。结合上述实施例1-4的溶出度试验结果，本发明优选沙利度胺投料粒径D90在7-20μm，以保证制剂较高的溶出度。实施例11片剂加速稳定性试验将实施例8、9制备的片剂以内包铝塑、外加铝袋的形式置于60℃、75％RH下进行6个月的加速稳定性试验，评价各实施例片剂的稳定性；同时将各实施例片剂直接以铝塑包装的形式置于同等加速条件下，作对照评价，第6个月的片剂溶出度结果如下表5所示。表5沙利度胺片加速6个月溶出度结果从上述结果可以看出，各实施例片剂以铝塑外加铝袋包装形式进行加速试验后，各实施例6个月的溶出稳定性制剂稳定性良好；然而，仅以铝塑包装形式进行加速试验后，溶出度显著下降。所以，实验结果表明，通过铝塑外加铝袋的包装形式能够很好的提高片剂的溶出稳定性。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页1 2 3