一种泊马度胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备泊马度胺的方法。 技术背景
[0002] 多发性骨髓瘤（MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而 浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞 淋巴瘤的范围。临床表现主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、 淀粉样变等。多发性骨髓瘤发病率约为2-3/10万，男女比例为1.6 :1，大多患者年龄>40 岁。
[0003] 泊马度胺（Pomalidomide)是沙利度胺类似物，具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿 瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。另外，泊马度胺能抑制耐来那度胺的多发性骨髓瘤细胞株增 生，能与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡。泊马度胺还能增强T细胞和自然杀伤细胞介导 的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-6)。
[0004] 泊马度胺是继沙利度胺（Thalidomide)、来那度胺（Lenalidomide)后第三个度胺 类药物，主要用于对来那度胺、硼替佐米耐药的患者。2013年2月8日泊马度胺在美国被首 次批准上市。作为治疗多发性骨髓瘤耐药的换代产品，其市场前景广阔。
[0005] 泊马度胺的结构式如下：
[0006]
[0007]目前，泊马度胺的合成主要以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，四氢呋喃 为溶剂，以Ν，Ν'-羰基二咪唑（CDI)为缩合剂环合，再用溴化氢醋酸溶液脱去苄氧羰基 (CBZ)并成盐制备得到3-氨基哌啶-2, 6-二酮氢溴酸盐，3-氨基哌啶-2, 6-二酮氢溴 酸盐再与3-硝基邻苯二甲酸酐缩合，再钯碳还原硝基为氨基制得泊马度胺。但该方法 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 9,1625(1999))存在反应周期长、反应需要加压氢化等不易实现 工业化的缺点，且最终产品纯度不高，仅约为85%。因此，提供一种反应周期短、产品纯度高 的泊马度胺制备方法具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种泊马度胺的制备方法，该制备方法周期短，产品纯度高， 收率高，无需精制即可达到单杂均小于〇. 1 %，更适于工业化大生产。
[0009] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0010] -种式（VII)所示的泊马度胺的制备方法，包括如下步骤：
[0011] (1)以式（I)所示的3-硝基邻苯二甲酸酐为原料，与式（II)所示的D，L-异谷 氨酰胺或式（III)所示的D，L-谷氨酸二甲酯在碱性试剂存在下反应得到相应的式（IV) 或式（V)化合物；
[0012]
[0013] (2)将式（IV)或式（V)化合物关环得到式（VI)化合物；
[0014]
[0015] (3)将式（VI)化合物进行硝基还原得到式（VII)所示的泊马度胺；
[0016]
[0017] 进一步，步骤（1)中，所述的碱性试剂选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸胺、三乙胺、碳酸 氢钠、二异丙基乙胺中的一种或几种混合物；最优选为醋酸钠。
[0018] 进一步，步骤（1)的反应在反应溶剂A中进行，所述反应溶剂A选自醋酸、N，N_二 甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)、乙腈、丙酮中的一种或者几种的混合物；优 选为醋酸或N，N-二甲基甲酰胺；最优选为醋酸。
[0019] 进一步，步骤（1)中，3-硝基邻苯二甲酸酐与D，L_异谷氨酰胺或D，L_谷氨酸二甲 酯、碱性试剂的投料摩尔比为2 :1~2 :1~2。
[0020] 进一步，步骤（1)中，反应在室温~溶剂的回流温度范围内进行，优选反应温度为 80°C~溶剂的回流温度，最优反应温度是溶剂的回流温度。
[0021] 进一步，步骤（1)在反应完全后，反应混合物冷却至室温过滤、水洗、干燥，即可得 到式（IV)或式（V)化合物。
[0022] 进一步，步骤（2)中，式（IV)化合物关环得到式（VI)化合物的反应在反应溶剂 B中在关环试剂A作用下进行。关环试剂A选自氯化亚砜、二环己基碳二亚胺（DCC)、三氯 氧磷或Ν，Ν'-羰基二咪唑（CDI)，优选为氯化亚砜；式（IV)化合物与关环试剂A的投料摩 尔比为1 :1~3。反应溶剂B选自干燥的N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋 喃、卤代烃中的一种或者几种的混合物，优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺， 最优溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
[0023] 进一步，步骤（2)中，式（IV)化合物关环得到式（VI)化合物的反应在-40~ 80°C之间进行，优选在-30~40°C之间，最优选在-20~20°C之间反应。
[0024]进一步，步骤（2)中，式（IV)化合物的关环反应完全后，反应液倒入快速搅拌的 冰水中，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后将所得母液减压浓缩至干，然后于醋酸中搅拌 1~5小时，再经过滤、水洗、干燥即可得到式（VI)化合物。
[0025]进一步，步骤（2)中，式（V)化合物关环得到式（VI)化合物的反应是在反应溶 剂C中在关环试剂B作用下进行。关环试剂B选自氨基钠、氨基钾或氨基锂，优选为氨基 钠；式（V)化合物与关环试剂B的投料摩尔比为1 :1~3。反应溶剂C选自干燥的N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或者两种的混合物，优选使用N，N-二甲基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺，最优溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
[0026] 进一步，步骤（2)中，式（V)化合物关环得到式（VI)化合物的反应在50°C~ 250°C之间进行，优选在50°C~150°C之间，最优选在120°C~150°C之间进行。
[0027] 进一步，步骤（2)中，式（V)化合物的关环反应完全后，反应液减压浓缩后倒入快 速搅拌的冰水中，析出固体后过滤，滤饼在醋酸中搅拌1~3小时，过滤、水洗、干燥即得到 式（VI)化合物。
[0028] 本发明步骤（3)中，所述的硝基还原可采用文献报道的方法进行，例如以铁粉、锌 粉、硫化钠、保险粉、H2、甲酸铵等作为还原剂，以镍、钯碳、钼碳等作为催化剂。
[0029] 进一步，步骤（3)中，所述硝基还原优选以钯炭为催化剂，以凡或甲酸铵为还原 剂。
[0030] 进一步，步骤（3)中，硝基还原反应在反应溶剂D中进行，所述反应溶剂D选自丙 酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、醋酸中的一种或几种的 混合物，优选使用丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，最优溶剂为甲醇。
[0031] 进一步，步骤（3)中，硝基还原反应在室温~50°C之间进行，优选温度为25~ 50°C，最优选温度为30~40°C。
[0032] 进一步，步骤（3)中，硝基还原反应完成后，所得反应混合物经简单后处理即可得 到产物，后处理方法为：过滤，滤饼溶于二甲基亚砜中，滤除钯碳，滤液加入水中搅拌析出固 体，水洗滤饼，干燥得到泊马度胺。本发明具体推荐所述泊马度胺的制备方法按照如下进 行：
[0033] (1)在醋酸中，式（I )所示的3-硝基邻苯二甲酸酐与式（II )所示的D，L-异谷 氨酰胺或式（III)所示的D，L-谷氨酸二甲酯在醋酸钠存在下于回流温度之间进行反应，得 到相应的式（IV )或式（V)化合物；
[0034] (2)在N，N-二甲基甲酰胺中，式（IV )化合物在氯化亚砜的作用下于-20~20°C 进行关环得到式（VI)化合物；或者，
[0035] 在反应溶剂C中，式（V )化合物在关环试剂B的作用下于120~150°C进行关环 得到式（VI)化合物，关环试剂B选自氨基钠或氨基钾，反应溶剂C选自干燥的N，N-二甲 基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；
[0036] (3)在甲醇中加入式（VI)化合物和钯炭催化剂，加入甲酸铵或者通入氢气作为还 原剂，于30~40°C进行硝基还原反应，得到式（VII)所示的泊马度胺。
[0037] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明工艺路线新颖，工艺条件合理， 反应步骤短，操作简单，生产成本低，反应收率高，产物质量好，三废低，具有较大的实施价 值和社会经济效应。
【附图说明】
[0038] 图1-图4分别是实施例1-4制得的泊马度胺产物的HPLC图。
[0039] 具体实施例方式 下面再以实施例的方式对本发明做进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是并不 是旨在限定本发明的保护范围。
[0040] 实施例一：
[0041] (1)式IV化合物的制备
[0042] 3-硝基邻苯二甲酸酐19. 32g，D，L-异谷氨酰胺14. 62g，醋酸钠8. 92g，醋酸100ml 中进行搅拌，回流反应，保持搅拌反应7小时，冷却至室温过滤，水洗，干燥，得到灰色固体 29. 86g，收率 93. 2%。
[0043]NMR (500MHz，CDC13) δ 14. 41 (s，1H)，1 1. 48 (s，1H)，8. 12 (dd, J = 7. 5, 2. 0Hz, 1H) , 7. 87 (dd, J = 7. 5, 2. 0Hz, 1H) , 7. 73 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 45 (s, 1H), 4. 51 (dt, J = 5. 8, 1. 1Hz, 1H), 3. 19 - 3. 10 (m, 1H), 2. 96 (ddd, J =12. 4, 9. 0, 7. 6Hz, 1H), 2. 08 (dtd, J = 12. 4, 8. 9, 5. 8Hz, 1H), 1. 63 (ddt, J = 12. 4, 7. 7, 1. 4Hz, 1H).
[0044] (2)式VI化合物的制备
[0045] 在反应瓶中加入lOg式IV化合物，DMF30ml，于-20°C搅拌下滴加氯化亚砜5g。保 温反应2-3小时。反应液倒入快速搅拌的冰水中，2X50ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。 过滤除去硫酸钠，母液减压浓缩至干。醋酸中常温搅拌一小时，过滤，水洗，干燥，得到产物 6. 95g，收率 73. 6%。
[0046] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6) δ 11. 19(s，1H)，8. 36(d，J = 8. 0Hz，1H)，8. 25(d，J =7. 3Hz, 1H), 8. 13(t, J = 7. 8Hz, 1H), 5. 22 (dd, J = 12. 9, 5. 4Hz, 1H), 2. 90 (ddd, J = 17. 2, 13. 9, 5. 4Hz, 1H),2. 67 - 2. 51 (m, 2H),2. 09 (dtd, J = 13. 1, 5. 4, 2. 4Hz, 1H).
[0047] (3)式W化合物泊马度胺的制备
[0048] 将式VI化合物5. 02