一种来那度胺及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤药物的制备方法，尤其涉及一种来那度胺及其中间体的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 来那度胺（Lenalidomide)是美国Celgene制药公司开发的新型免疫调节剂，商品 名为revlimid。该药用于复发性及难治性多发性骨髓瘤和骨髓纤维化疾病的治疗，其化学 结构如下所示：
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[0004] 随着来那度胺市场占有率的不断增加，其市场需求增加，促使更多的医药企业不 断改进现有生产工艺，降低成本，获取更大的经济效益。中国专利CN101665484B公开了一 种来那度胺的合成路线为：
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[0006] 现有的生产工艺在脱除N-Boc保护基时使用酸性物质如盐酸等，会产生大量难于 处理的废酸，造成环境污染。而中国文献--沸水促进的N-Boc保护基脱除反应和联萘酚 骨架的手性磷酸的合成及应用研究（王嘉，南开大学硕士毕业论文，2011年5月）公开了 采用沸水对不同底物N-Boc保护基进行脱除反应，该文献表明，不同的反应底物用于沸水 N-Boc保护基脱除时反应的选择性、收率、反应时间等都存在着较大的区别。当我们采用来 那度胺的相关中间体进行反应时，取lmmol底物在20ml沸水中反应12h后转化率很低，仅 有约70%。基于来那度胺的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便、成本较低、可 控性强的适合工业化生产来那度胺的方法势在必行。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明拟解决提供一种成本低、收率高、适于工业化生产的 来那度胺（VIII)及其中间体的制备方法，改进工艺，采用沸水对N-Boc保护基进行脱除反 应，提高了反应的转化率，降低了污染的排放。
[0008] 本发明提供了一种来那度胺及其中间体的制备方法，包括以下四步反应，
[0009] (1) N-Boc-谷氨酰胺甲酯（I)在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制得 3-Boc亚氨基哌陡-2,6-二酮（II);
[0010] (2)将步骤（1)得到的化合物（II)进行脱保护反应得到3-(N-Boc-亚氨基）-哌 啶-2,6-二酮（III);
[0011] (3)将步骤⑵得到的化合物（III)与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（IV)进行 缩合反应得到3- (7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮（V);
[0012] (4)将步骤（3)得到的化合物（V)进行硝基还原反应得到来那度胺（VI);
[0013] 合成路线如下，
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[0015] 其特征是，所述步骤（2)的脱保护反应条件为：在作为溶剂的水中加入氯化钠， 氯化钠与水的重量比为〇. 25-0. 28 :1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下 5°C，化合物（III)与水的重量比为1:150-450。
[0016] 所述步骤（2)，优选化合物（II)与水的重量比为1:200-250。
[0017] 所述步骤（1)，所述缩合剂选自⑶I、DCC、DEPBT中的一种或几种；所述的催化剂是 DMAP(4-二甲氨基吡啶）。
[0018] 所述步骤（3)的反应优选将化合物（III)与化合物（IV)在有机溶剂中直接反应， 不加入弱碱，所述化合物（ΠΙ)与化合物（IV)的摩尔比为1:1. 2~1. 4。
[0019]所述步骤（4)，优选采用铁粉/氯化铵进行硝基还原反应，铁粉和化合物（V)的摩 尔比为60-80:1，铁粉与氯化铵的摩尔比为15-25:1。反应在乙醇与水的混合溶液中进行， 反应温度为80-KKTC。
[0020] 所述Boc是指叔丁氧羰基。
[0021] 本发明提供的来那度胺及其中间体的制备方法，改进了其步骤（2)中N-Boc保护 基脱除反应的方法，意外的发现了采用氯化钠水溶液代替纯水作为反应溶剂时，可以显著 的提高反应的速度和收率，使得N-boc在沸水中脱保护反应能够适用于该步反应，避免了 使用盐酸等高污染高腐蚀的原料，减少了环境污染。且我们发现，氯化钠与水的比例对反 应的收率也有显著的影响，当更低或更好的氯化钠加入量时，反应的收率均较低，仅在本发 明提供的优选比例下，才能有更好的收率。此外，本发明提供的脱保护方法，既避免了加入 大量的盐酸等强酸，在进行后续反应制备化合物（IV)时，亦可以不加入碱即可完成缩合反 应，且适当增加化合物（III)加入量而不加入碱的情况下，步骤（3)的缩合反应收率反而得 到提高，且降低了成本，减少了废物污染。同时步骤（4)以铁粉/氯化铵体系代替高压氢化， 大大降低了反应的危险性及操作成本，更加适于工业化生产。
【具体实施方式】：
[0022] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，反应路线如下：
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[0024] 实施例1 :3-(N-Boc-亚氨基）_哌啶-2,6-二酮（II)的合成
[0025] N-Boc-谷氨酰胺甲酯（I)260g(lmol)溶于3L无水四氢呋喃，加入CDI(N，N-羰基 二咪唑）300g，DMAP(4-二甲氨基吡啶）10g，加热回流48小时。旋干四氢呋喃，加入200ml 水，甲基叔丁基醚300ml分两次萃取，依次用稀酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫 酸钠干燥。旋干，得200g白色固体，在乙酸乙酯/石油醚（30/70)中重结晶2-3次，得白色 固体146g，收率64%。
[0026] 实施例2 :3_氨基-哌啶-2,6-二酮（III)的合成
[0027] 向反应瓶中先加入蒸馏水3L、0. 8kg氯化钠搅拌溶解，然后加入采用实施例1方法 制得的3-N-叔丁氧羰基氨基-2, 6-二氧代哌啶（II) 140g，然后在下加热至回流4h。冷却、 静置过夜后过滤得3-氨基-哌啶-2,6-二酮（III)77g，目标产物（III)的收率为98%，可 直接用于下步反应。
[0028] 对比例2-1，作为实施例2的对比实验，向反应瓶中先加入蒸馏水3L、然后加入化 合物（II) 140g，然后在下加热至回流12h。检测目标产物（III)的收率为70%。
[0029] 对比例2-2,作为实施例2的对比实验，向反应瓶中先加入蒸馏水3L及氯化钠 0.9kg，然后加入化合物（II) 140g，然后在下加热至回流12h。检测目标产物（III)的收率 为 80%。
[0030] 对比例2-3,作为实施例2的对比实验，向反应瓶中先加入蒸馏水3L及氯化钠 1.2kg，然后加入化合物（II) 140g，然后在下加热至回流12h。检测目标产物（III)的收率 为 80%。
[0031] 实施例3:化合物（V)的合成
[0032] 将2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（IV)230g(lmol)和化合物（III)173g(l· 35mol) 溶于DMF 2L中。搅拌下加热回流3h。冷却至室温，缓慢倒入50L冰水中，持续搅拌2h，过 滤，水洗、烘干，得到产物化合物（V) 277. 6g，收率96% (以化合物IV计）。
[0033] 实施例4:来那度胺（VI)的合成
[0034] 将氯化铵150g缓慢加入搅拌均匀的水（0. 5L)和乙醇（2. 5L)溶液中，然后缓慢加 入铁粉3200g，持续搅拌加热到90°C，30min内将化合物（V)277. 6g(0. 96mol)加入体系中， 回流搅拌lh，浓缩，然后加入甲醇2L，过滤，将含有来那度胺（VI)的甲醇溶液，再次浓缩、结 晶，即可得到最终化合物来那度胺（VI) 224g，收率90%，纯度大于99%。
[0035] 所述来那度胺的核磁共振检测数据如下：
[0036] 1H NMR (DMS〇-d6) δ 11. 〇 1 (s, 1 Η) . 7. 19 (t, J = 7. 6Hz, 1Η) . 6. 90 (d. J = 7. 3Hz, 1H), 6. 78 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 5. 42 (s, 2H). 5. 12 (dd. J = 5.1 and 13. 1Hz, 1H), 4. 17 (dd, J = 17. 0 and 28. 8Hz, 2H), 2. 92-2. 85 (m, 1H). 2. 64-2. 49 (m, 1H). 2. 3 4-2. 27 (m, IH), 2. 06-1. 99 (m, IH)
【主权项】
1. 一种来那度胺及其中间体的制备方法，包括以下四步反应， (1) N-Boc-谷氨酰胺甲酯（I)在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制得3-Boc 亚氨基哌啶-2,6-二酮（II); (2) 将步骤（1)得到的化合物（II)进行脱保护反应得到3-(N-Boc-亚氨基）-哌啶-2， 6_ 二酮（III); (3) 将步骤（2)得到的化合物（III)与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（IV)进行缩合 反应得到3- (7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮（V); (4) 将步骤（3)得到的化合物（V)进行硝基还原反应得到来那度胺（VI); 合成路线如下，其特征是，所述步骤（2)的脱保护反应条件为：在作为溶剂的水中加入氯化钠，氯化钠 与水的重量比为0. 25-0. 28 :1，反应温度为反应体系在常压下的沸点至该沸点以下5°C，化 合物（ΠΙ)与水的重量比为1:150-450。2. 如权利要求1所述来那度胺及其中间体的制备方法，其特征是步骤（2)，化合物（II) 与水的重量比为1:200-250。3. 如权利要求1所述来那度胺及其中间体的制备方法，其特征是所述步骤（1)，所述缩 合剂选自⑶I、DCC、DEPBT中的一种或几种；所述的催化剂是DMAP(4-二甲氨基吡啶）。4. 如权利要求1所述来那度胺及其中间体的制备方法，其特征是所述步骤（3)的反应 将化合物（III)与化合物（IV)在有机溶剂中直接反应，不加入弱碱，所述化合物（III)与 化合物（IV)的摩尔比为1:1. 2~1. 4。5. 如权利要求1所述来那度胺及其中间体的制备方法，其特征是所述步骤（4)，采用铁 粉/氯化铵进行硝基还原反应，铁粉和化合物（V)的摩尔比为60-80:1，铁粉与氯化铵的摩 尔比为15-25:1。反应在乙醇与水的混合溶液中进行，反应温度为80-100°C。
【专利摘要】一种来那度胺及其中间体的制备方法，包括以下四步反应，(1)N-Boc-谷氨酰胺甲酯(I)在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环制得3-Boc亚氨基哌啶-2，6-二酮(II)；(2)将步骤(1)得到的化合物(II)进行脱保护反应得到3-(N-Boc-亚氨基)-哌啶-2，6-二酮(III)；(3)将步骤(2)得到的化合物(III)与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(IV)进行缩合反应得到3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(V)；(4)将步骤(3)得到的化合物(V)进行硝基还原反应得到来那度胺(VI)；合成路线如下，
【IPC分类】C07D211/88, C07D401/04
【公开号】CN105440012
【申请号】CN201410387101
【发明人】田东奎, 何磊
【申请人】天津法莫西医药科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年8月7日