5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物关键中间体的合成工艺，特别涉及5-芳基-IH-吡唑并
[4, 3-d]嘧啶-7 (6H)-酮的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 西地那非（Sildenafil，商品名：Viagra)，化学名为5-[2_乙氧基-5-(4-甲基哌 嗪-1-磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-7-酮。 枸橼酸西地那非是由美国辉瑞制药公司开发和销售的治疗勃起功能障碍和肺动脉高压症 的药物。西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表 达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌）表达低下。西地那非通过选 择性抑制TOE5,增强一氧化氮NO - cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松 弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。该药于2000年7月在中国上市。 全球范围内枸橼酸西地那非的年销售额高达20亿美元，市场前景广阔。
[0003] 西地那非的合成工艺复杂，其关键结构片段为5-芳基-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧
【主权项】
1. 5-芳基-1H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-7 (6H)-酮的合成工艺，包括如下步骤： 1) 将式III所示的取代芳基醛与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺混合，缩合得 到式V所示的亚胺中间体； 2) 将亚胺中间体于溶剂中在成环剂和助氧剂的共同作用下，环合氧化得到5-芳 基-1H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-7 (6H)-酮； 其中，成环剂是具有氧化活性的路易斯酸，5-芳基-1H-吡唑并[4, 3-d]嘧 啶-7 (6H)-酮的结构通式如式I所示；
式I、111和V中，&、1?2独立选自H、卤素、三氟甲基、0H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基 乙氧基，位于环的2~5号位，&、1?2不同时为H ;X选自C或N。
2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：R R2中的一个为H，另一个为卤素、 三氟甲基、0H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-羟基乙氧基。
3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：环合氧化中使用的溶剂选自甲醇、乙 醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：Ri、R2中的一个为H，另一个2-乙氧 基，X为C。
5. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：环合氧化中使用的溶剂为异丙醇。
6. 根据权利要求1或3所述的合成工艺，其特征在于：成环剂选自无水三氯化铁，三氯 化铁水合物、无水氯化亚铁、氯化亚铁水合物、无水氯化铜、氯化铜水合物。
7. 根据权利要求1或3所述的合成工艺，其特征在于：助氧剂为氧气。
8. 根据权利要求1或3所述的合成工艺，其特征在于：成环剂与亚胺中间体的投料摩 尔比为（0? 05~5) :1。
9. 根据权利要求1或3所述的合成工艺，其特征在于：环合氧化的反应温度为0~ 100 °c〇
10. 根据权利要求1或3所述的合成工艺，其特征在于：环合氧化的反应温度为25~ 60。。。
【专利摘要】本发明公开了5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的合成工艺，该包括如下步骤：将取代芳基醛与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺混合，缩合得到亚胺中间体；将亚胺中间体于溶剂中在成环剂和助氧剂的共同作用下，环合氧化得到5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。本发明的合成工艺反应条件温和，大大提高了环合氧化反应的转化率、缩短了反应时间、减少了副反应的产生。反应既可以分两步分别在不同的反应器中进行，也可以在同一反应器内进行。分步合成法有利于中间体的质量控制和产品的纯化，一步合成法简化了合成工序和缩短了反应时间，均能有效的合成5-芳基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。使用的试剂基本为无毒或低毒，同时价格低廉，合成成本低。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104804003
【申请号】CN201510206468
【发明人】郑庆泉, 黄世福, 曹徐涛, 李永健
【申请人】广州同隽医药科技有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年4月27日