通过2,3,6-三甲基苯酚的氧化制备2,3,5-三甲基苯醌的方法
【专利说明】通过2, 3, 6-三甲基苯酚的氧化制备2, 3, 5-三甲基苯醌的 方法
[0001] 本发明提供制备2, 3, 5-三甲基苯醌或包含2, 3, 5-三甲基苯醌的混合物的方法， 所述方法包括以下步骤：将2, 3, 6-三甲基苯酚在两相或多相反应介质中在至少包含铜 (II)卤化物的催化剂或催化剂体系的存在下用氧气或含氧气体氧化以得到包含2, 3, 5-三 甲基苯醌的混合物，其中反应介质包含水和至少一种具有6个或更多，优选7个或更多碳原 子的仲脂族无环醇。
[0002] 本发明另一方面涉及包含2, 3, 5-三甲基苯醌的混合物，所述混合物通过本发明 方法可制备或制备。
[0003] 本发明还提供具有6个或更多，优选7个或更多碳原子的仲脂族无环醇作为溶剂 在将2, 3, 6-三甲基苯酚氧化成2, 3, 5-三甲基苯醌中的用途。
[0004] 此外，本发明涉及通过本发明方法制备的2, 3, 5-三甲基苯醌或者包含2, 3, 5-三 甲基苯醌并通过本发明方法制备的混合物在合成维生素E中，更特别是在制备2, 3, 6-三甲 基氢醌中的用途。
[0005] 2, 3, 6-三甲基苯醌（1)作为工业上合成α-生育酚，即维生素E(3)的前体是很重 要的。对于该合成，首先将（1)催化氢化成2, 3, 6-三甲基氢醌（2)，然后使用路易斯酸作为 催化剂经受与异植醇缩合以形成（3)(方案1)。
[0006]
[0007] 方案1 :α-生育酚⑶的工业合成
[0008] 关于（1)的合成，已知一系列工业上实现的合成。由现有技术已知的几乎所有方 法使用2, 3, 6-三甲基苯酚（4)的氧化合成（1)，所述2, 3, 6-三甲基苯酚（4)又可通过多种 路线得到。对于（4)氧化成（1)，氧气优选用作便宜的氧化剂（方案2)。
[0009]
[0010] 方案2 :2, 3, 6-三甲基苯醌（1)的合成
[0011] 将⑷氧化成⑴的最有效方法是使用铜（II)卤化物或铜（II)-卤素络合物作 为催化剂。然而，这些方法不得不伴随其问题。实例包括例如昂贵且不方便的所用溶剂和 /或所用催化剂再循环，特别是不想要的副产物形成。特别值得注意的是卤化，通常氯化副 产物的形成，其在后处理期间分解，释放HC1，所以导致腐蚀和有价值产物（1)损失。
[0012] DE2 221 624描述了将2, 3, 6-三甲基苯酚在水溶性或具有无限的水溶混性的极 性溶剂，优选二甲基甲酰胺中在铜卤化物，主要是氯化铜（II)二水合物的存在下用氧气氧 化。然而，该方法的缺点是难以将产物与反应混合物分离和回收催化剂。
[0013] EP127 888描述了具有通式MdCll(ll)mXn|p的铜（II)-卤化物络合物，例如 Li[CuCl3]或K2[CuCl4]例如作为催化剂在将2, 3, 6-三甲基苯酚在水和具有4-10个碳原 子的脂族醇的混合物作为溶剂中用氧气氧化中的用途。由于该溶剂显示出与水的溶混性差 距，反应在由两个液相组成的混合物中进行。因此，实现高反应速率，且催化剂容易借助相 分离而作为水溶液回收。所用脂族醇可包含4-10个碳原子，优选5-10个碳原子。优选的 所述溶剂为伯醇，实例为正丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、2-乙基己醇、正庚醇、正辛醇、正 壬醇和正癸醇。
[0014]EP167 153描述了与EP127 888相同的催化剂在作为溶剂的水和具有5-10个碳 原子的脂族醇的混合物中的用途。优选描述了伯醇，例如正戊醇、异戊醇、正己醇、2-乙基己 醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇和正癸醇。反应以"半分批"模式进行，意指形成较少的副产物。 此外，反应较容易地控制，并且需要较少的催化剂。
[0015]EP294 584描述了氯化铜（II)和氯化锂的混合物作为催化剂以及芳族烃和具有 1-4个碳原子的脂族醇的含水混合物作为溶剂的用途。例如描述了伯醇：甲醇、乙醇、正丙 醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇和叔丁醇。实际上描述了大量仲和叔醇，但仅与芳族烃组合。此 外，这些醇具有最多4个碳原子。此外，EP294 584的实施例9与11的对比显示异丙醇用 作仲醇导致比使用正丙醇更低的收率（在其它相同条件下，91. 6相对于94. 1%)。此外，溶 剂混合物的使用产生明显复杂化的溶剂再循环程序。
[0016]EP369 823描述了氯化铜（II)与某些氮化合物（羟基铵盐、肟或铵盐）组合作 为催化剂的用途。所用溶剂优选为具有3-10个碳原子的脂族醇，特别优选具有3-6个碳原 子的支化醇，非常特别优选叔醇，例如叔丁醇或叔戊醇。然而，此处实现的（1)的最佳收率 (实施例55 :用叔戊醇94. 5%，用叔丁醇95% )顶多在与不需要加入氮化合物的现有技术 中的早先说明书中所述相同的水平。
[0017] ]\1511111^211等人（81111.〇16111.5〇(3.办11.迎(1992)1522)公开了使用氯化(：11(11)和 各种胺、羟胺或肟的氢氯化物的混合物作为催化剂体系将（4)氧化的方法。此处，所用溶剂 也不仅包括伯醇，而且包括仲醇，例如异丙醇、仲丁醇、2-戊醇和3-戊醇、叔丁醇和叔戊醇， 其中未获悉关于使用仲醇的任何特别优点。羟胺优选用作在氧化中消耗的辅助剂使得该程 序不具有吸引力。
[0018]EP475 272描述了氯化铜（II)和碱土金属氯化物，尤其是1%(：12的混合物作为 催化剂的用途。所列溶剂为具有5-10个碳原子的饱和脂族醇。特别优选描述了 1-戊醇、 1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2-乙基-1-己醇和环己醇一换言之，除环己醇 外，都是伯醇。
[0019]EP1 092 701描述了氯化铜（II)和选自Fe、Cr、Mn、Co、Ni、Zn或稀土元素的其它 金属氯化物的混合物作为催化剂的用途。所列溶剂为具有5-10个碳原子的支化和非支化 脂族醇。特别优选描述了 1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、2-乙基-1-己 醇和环己醇一换言之，除环己醇外，都是伯醇。
[0020] JP55 072 136描述了氯化铜（II)二水合物作为催化剂在聚乙二醇如 CH30 (CH2CH20) 9CH3作为溶剂中的用途。可将反应混合物含水后处理以回收催化剂。所需产 物作为低沸点物通过蒸馏除去。然而，该方法的优点是高沸点副产物变得富集在溶剂中且 难以除去。
[0021] 如同基于Cu卤化物催化剂的所有方法，上述方法然后也具有源自有机氯副产物 的形成的基本缺点。这些副产物在氧化反应的执行期间产生，并由反应物（4)、产物（1)以 及任选1-己醇溶剂的氯化产生。图1显示大量典型副产物，但没有给出完整的列举。
[0022]
[0023] 图1 :将2, 3, 6-三甲基苯酚⑷氧化成2, 3, 6-三甲基苯醌⑴中的典型副产物。
[0024] 发生的氯化反应具有所需氧化反应中直接损失选择性以及可能损失溶剂的效应， 所述溶剂的损失必须通过加入新鲜溶剂补偿。同时，催化剂相贫含氯化物，为此，必须将催 化剂相定期用盐酸处理用于再生。
[0025] 此外，特别是在热负荷下，有机氯副产物释放氯化氢，导致相应装置部件中（例如 在加热反应混合物的蒸馏塔中）明显的腐蚀问题，意味着昂贵的专用钢必须用于装置的基 本所有面积。此外，氯化氢引起有价值产物（1)的分解反应，导致收率损失，在蒸馏塔的液 相中特别如此。有机氯副产物（例如图1所示化合物（7)-(11))通常具有类似于溶剂或类 似于产物的沸点，由此妨碍反应混合物的蒸馏分离，并产生中沸点物馏分中的产物损失和 溶剂损失。氯化杂质还毒害随后醌（1)反应以得到氢醌（2)中的氢化催化剂。
[0026] 为避免这些缺点，通常进行其它后处理步骤。EP0 216 351公开了从来自（4)至 (1)的CuCl2调控氧化的粗排料中除去有机氯副产物的概念。副产物的贫化在此处通过碱 洗涤实现。然而，碱洗涤不是特别有效的，并且总是暗示有机氯化合物减少与产物损失之间 的折衷。总之，该措施容许根据方案3的方法的技术实现，但由碱洗涤表示的其它工艺步骤 产生较高的资本成本和生产成本，收率损失，以及最重要的，仅导致上述问题的缓解。
[0027] 因此，本发明的主要目的是提供通过将2, 3, 6-三甲基苯酚在至少包含铜（II)卤 化物的催化剂或催化剂体系的存在下氧化而制备2, 3, 5-三甲基苯醌或包含2, 3, 5-三甲基 苯醌的混合物的方法，所述方法具有由现有技术已知的方法的所有优点，但使不想要的氯 化副产物的形成最小化。
[0028] 本发明的优选目的是提供通过将2,3,6_三甲基苯酚在至少包含铜（II)卤化物的 催化剂或催化剂体系的存在下氧化以制备2, 3, 5-三甲基苯醌或包含2, 3, 5-三甲基苯醌 的混合物的方法，所述方法非常大地避免形成氯化副产物，由此以改进反应的选择性，使通 过溶剂氯化导致的溶剂损失最小化，以及任选避免对其它后处理步骤和使用专门材料的需 要。
[0029] 现在惊讶地发现通过在将2, 3, 6-三甲基苯酚在至少包含铜（II)卤化物的催化剂 或催化剂体系的存在下氧化中使用具有6个或更多，优选7个或更多碳原子