取代的羟甲基苯酚的新合成方法

专利名称：取代的羟甲基苯酚的新合成方法
取代的鞋甲基苯酚的新合成方法
领域
本发明中所述是由通过格利雅反应的缩短的合成路线制备已知
为托特罗定的活性代谢物(下文中称为"活性代谢物")的2-(3-二异丙基 氨基-l-苯基丙基)-4-(羟曱基)苯酚及其酚单酯的方法。目标化合物具有
下式①
(i)
其中R为氢、直链或支链d-C6烷基羰基或苯基羰基。如果式(I) 中的R为氢，则该式代表活性代谢物。
尤其优选的式(I)酚单酯的实例是弗斯特罗定(Fesoterodme),可将 其化学定义为R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-4-(羟曱基) 苯酚酯。弗斯特罗定由下示式(Ia)代表。包括式(I)的活性代谢物及其酚单酯在内的式(I)化合物在wo
99/058478中已知。
在本文中也描述了式(I)化合物的盐的制备，尤其包括弗斯特罗定 的盐的制备，更尤其是弗斯特罗定的富马酸氢盐的制备方法。
还公开了含式(I)化合物例如弗斯特罗定的药物制剂的制备方法， 和含任何式(I)化合物的药学上可接受的盐的药物制剂的制备方法，所 述盐包括例如弗斯特罗定的富马酸氢盐或盐酸盐水合物。
背景
在人体中，正常膀胱收缩部分通过胆碱能毒蕈碱受体刺激调节。 毒蕈碱受体不仅部分调节正常膀胱收缩，而且也可调节过度活跃膀胱 收缩的主要部分，过度活跃膀胱引起症状例如尿频、尿急和急迫性尿 失禁。
给予哺乳动物例如人弗斯特罗定和式(I)的其它酚单酯后，这些化 合物在体内被酯酶解离，形成活性代谢物。已知活性代谢物是强竟争
性毒蕈碱受体拮抗剂(WO 94/11337)。因此弗斯特罗定和式(I)的其它酚 酯代表活性代谢物的潜在前药。尤其是，已证实弗斯特罗定是治疗具 有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的过度活跃膀胱和逼肌功能亢进的 有效药物(按US 6,713,464和EP-B-1,077,912中所述)。
制备活性代谢物和活性代谢物的酴羟基的单酯例如弗斯特罗定 的合成方法已在US 6,713,464中描述如下
第一步，由R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基 胺、溴乙烷和镁制备醚溶液；将该溶液用无水THF稀释，冷却至-60。C 。
第二步，少量多次加入固体二氧化碳粉末，将反应混合物升温至
室温o
第三步，将反应用氯化铵水溶液淬灭。
第四步，将淬灭的反应混合物的水相调至pH 0.95 。
9第五步，将调pH的相过滤，可从固体回收R-(-)-4-千氧基-3-(3-二异丙基M-l-苯基丙基)-苯甲酸盐酸盐。
第六步，将得到的纯化的苯曱酸酯化为其相应的曱酯。归纳该多 步合成的示意图如下所示。
US 6,713,464还论述了将甲酯转化为活性代谢物，然后将活性代 谢物酯化为酚单酯例如弗斯特罗定的方法。
WO 94/11337也论述了合成活性代谢物前体的多步方法。 制备活性代谢物的这些前述方法需要许多步骤，这些步骤导致复 杂的纯化方法、费时和增加人为错误的可能性，因此妨碍实现最佳效 率和成本效益。并且，由于需要在极低温度下操作和分次加入碎干水 和难以控制反应的极易放热性质，故难以大规冲莫处理在现有技术中使 用的固体二氧化碳。本发明的目的是克服这些问题和缺点。发现，在格利雅反应中使 用碳酸二(C广C6烷基)酯，优选碳酸二曱酯或使用碳酸d-C6亚环烷基 酯可得到高纯产物，同时避免了苯甲酸的产生及其纯化。
本文中公开的方法无法预测且出乎意料之外，因为现行和熟知的 教材教授将格氏试剂加入碳酸酯和其它酯得到主要产物为叔醇的方
法。例如在F.A.Carey, R丄Sundberg, "Advanced Organic Chemistry", Springer Media, 2001中，将授了通常使用将格氏试剂加入酯(包括碳酸 酯)得到叔醇的方法(第447-448页)。同样，熟知的概论"March's Advanced Organic Chemistry", Wilex-Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc.,第5版，2001,第1214页教授了在格利雅反应中" 碳酸酯产生其中所有3个R基团均相同的叔醇"(第1214页)。
但意外的是，在本发明所述方法中，使碳酸酯与将镁和格氏引发 剂加入式(II)化合物后形成的格氏试剂反应，得到式(III)烷基酯，为主 要产物，同时仅形成叔醇副产物。通常，本发明所述格利雅反应中约 60%-约70%直接反应产物为式(111)化合物。
还意外的发现，在使式(III)酯在异丙醇中结晶期间，可将在操作 本发明所述方法期间形成的叔醇和其它杂质容易和极有效地除去。该 结果不可能通过现有技术预测到。
因此，通过避免苯曱酸中间体产生及其纯化，在格利雅反应中使 用碳酸酯例如碳酸二曱酯或其高级同系物可允许使式(I)化合物的合 成过程缩短和成本-效益更佳的方法。另外，本发明方法比本领域中已 知的需要固体二氧化碳的反应更适合大规模制备。
另外还意外的发现，用曱基氯化镁作格氏引发剂尤其有利。当用 甲基氯化镁起动格利雅反应时，异丙醇结晶后的式(III)的纯度通常为 约96.1 - 97.4%,而用作为格氏引发剂的异丙基溴化镁制备的3批式(ni) 化合物的纯度均未超过约94%。
概述本文中所述是缩短的制备式(I)化合物的方法:<formula>formula see original document page 12</formula>
(i)
其中R为氢、直链或支链d-C6烷基羰基或苯基羰基，所述化合 物包括活性代谢物及其酚单酯，例如弗斯特罗定及其盐，更尤其是弗 斯特罗定的富马酸氢盐。
缩短的式(I)化合物的合成方法的特征可在于以下步骤
a)优选在溶剂中，使式(II)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>
(ii>
与Mg和格氏？ 1发剂的混合物反应，形成格氏试剂，
b) 任选，将格氏试剂的温度降至低于步骤a)的温度，和
c) 使格氏试剂与碳酸酯例如碳酸二(d-C6烷基)酯或碳酸CrC, 亚环烷基酯，优选与碳酸二曱酯反应，得到式(III)化合物<formula>formula see original document page 13</formula>
(III)
其中A为d-C6烷基，优选甲基。
在以上公开的方法中，优选用MeMgCl作格氏《I发剂。
在本申请中使用的术语"碳酸酯"包括碳酸二(d-C6烷基)酯例如 碳酸二曱酯和碳酸二乙酯，和碳酸d-C6亚环烷基酯例如碳酸乙二醇 酯或碳酸l,3-丙二醇酯。
在本申请中使用的术语"d-C6烷基"是指具有1- 6个碳原子的任 何饱和直链、支链或环烃链。
在本申请中使用的术语"格氏引发剂"是指通式R]MgX化合物，
其中！^代表d-d2烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的或未取代的 苯基或苯基(d-C6)烷基，其中所述苯基可被例如(d-C6)烷基、(C-C6)
烷氧基或CFs取代，和其中X选自溴离子、氯离子和碘离子。R"尤选 选自C广C6烷基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、乙炔基、苯基或千基， 更优选d-Ct烷基。格氏引发剂的具体实例是异丙基溴化镁、叔丁基 氯化镁，或尤其优选甲基氯化镁。
本文中还描述了缩短的制备式(I)化合物的方法
<formula>formula see original document page 13</formula>其中R为氢、直链或支链C-C6烷基羰基或苯基羰基，所述化合 物包括活性代谢物及其酚单酯，例如弗斯特罗定及其盐，更尤其是弗 斯特罗定的富马酸氢盐和盐酸盐水合物，其中所述缩短的制备式(I)化
合物的方法的特征可在于以下步骤 a)使式(II)化合物
(ii)
与Mg和格氏引发剂，优选Mg和MeMgCl在溶剂中的混合物混 合，形成反应混合物，<formula>formula see original document page 14</formula>
b) 任选，将步骤(a)中反应混合物的温度降至低于步骤(a)的温度，
和
c) 使步骤(a)的反应混合物与碳酸酯，优选碳酸二(CrCe烷基)酯 或碳酸C广C6亚环烷基酯，甚至更优选与碳酸二曱酯混合，以得到式
(m)化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中A为d-C6烷基，优选曱基。制备后，然后可将式(in)化合物纯化，优选在合适的溶剂，优选
在异丙醇中通过结晶纯化。
优选得到的式(m)化合物的纯度至少约93%。例如，如果用异丙
基溴化镁作格氏引发剂，结晶后，式(111)化合物的典型纯度为约93%-约96%。
更优选，结晶后的式(m)化合物的纯度为约96%-约99.5%,例如 约96.1-约97.4%。尤其优选的用于导致这种优选的纯度的格利雅反 应的格氏引发剂是甲基氯化镁。
结晶后，可按已知方法使式(III)化合物进一步反应，得到式(I)化 合物或其盐。如果存在，可在通过现有技术后处理(例如按照US 6，858,650)期间，将本文中所述格利雅反应产生的大部分残余杂质进一 步除去，得到纯度超过99%的活性代谢物。
本文中还描述了通过本文中公开的任何方法制备的式(I)或式(m) 化合物。本文中甚至还描述了药用组合物，所述组合物含通过本文中
公开的任何方法制备的式(i)或式(m)化合物。
本文中还描述了制备式(m)化合物的方法，所述化合物的纯度至
少为约93%，更优选纯度为至少约96% -约99.5%，更尤其是纯度为 至少约96.1% -约97.4%,所述方法包括使式(II)化合物
(工i)
与Mg和格氏引发剂，优选Mg和MeMgCl在溶剂中的混合物混 合，然后优选使得到的化合物与以上进一步定义的^^酸酯反应。
15详述
现参考优选的实施方案，更详细地阐述通过用氏引发剂(优选
MeMgCl)、 Mg和碳酸酯，优选碳酸二曱酯进行格氏反应的缩短的合 成方法，该方法可用于制备由式(1乂>开的一类化合物的活性代谢物及 其酚单酯例如弗斯特罗定，更尤其是弗斯特罗定富马酸氢盐。 在本发明方法的步骤a)中，使式(n)化合物
(II)
与Mg和格氏引发剂在溶剂中的混合物反应，形成才各氏试剂。 格氏引发剂(例如MeMgCl)与Mg的摩尔比例优选为约1: 2 -约2:
1,最优选约1: 1,格氏引发剂和Mg各自与式(II)化合物的摩尔比优
选为约1: l-约2: 1，最优选约1: 1國约1.5: 1。
在具体的实施方案中，例如可通过使氯化镁与萘基碱金属(alkali
metal naphthalide),优选萘基4里(lithium naphthalide)反应，新鲜制备所
有或部分的Mg (所谓的Rieke-Mg)。
优选，可通过以下步骤进行步骤a):
al)将式(II)化合物溶于合适的溶剂中，形成溶液，和
a2)将所述溶液加入MeMgCl和Mg在合适的溶剂中的混合物，
形成格氏试剂。
尽管在反应步骤al)中，可使用其它合适的溶剂，但优选的溶解 化合物(II)的溶剂为甲苯。优选含化合物(II)的溶液中水分含量不大于 约0.05%。在反应步骤a2)中，优选的溶解格氏g 1发剂，优选MeMgCl的溶 剂优选为THF，但是，可使用本领域技术人员已知的包括乙醚和叔丁 基甲基醚在内的其它合适的醚。
优选在约40 - 55。C温度范围，最优选在约40-约50。C温度范围内 形成步骤a)中所述才各氏试剂。反应可在搅拌下(例如搅拌)进行直至完 成。
在优选的实施方案中，然后为进行本发明方法的下一步骤，优选 搅拌下，可将格氏试剂冷却至环境温度，例如至约20-25。C并保持在 该温度范围内。
在步骤c)中，使得到的格氏试剂与合适的碳酸酯例如碳酸二
(d-C6烷基)酯，优选^f友酸二甲酯反应，得到下示式(ni)化合物，其中
A为d-C6烷基，优选曱基。相对于式(II)化合物，优选过量碳酸酯， 优选碳酸二曱酯，更优选约1.1倍-约50倍过量的碳酸酯，尤其优选 过量约5倍-约50倍。
<formula>formula see original document page 17</formula>
碳酸二曱酯是最优选的碳酸酯。
其它合适的碳酸酯包括碳酸二(C-C6烷基)S旨例如碳酸二乙酯，和 碳酸CVC6亚环烷基酯例如碳酸乙二醇酯或碳酸1,3-丙二醇酯。
在步骤c)中，可将碳酸酯溶于溶剂中。优选的用于溶解碳酸酯的 溶剂为己烷，但是，可使用任何沸点低于所用碳酸酯例如优选的碳酸 二曱酯的沸点的惰性溶剂，和包括庚烷、己烷异构体及其合适的混合 物在内的能与水形成恒沸物的;容剂。可通过蒸馏例如共沸蒸馏，将用于溶解碳酸酯，优选碳酸二甲酯
的己烷部分除去，然后加入格氏试剂。该蒸馏可除去高达约90 -约95% 己烷。该溶剂蒸馏也除去碳酸酯溶剂混合物中的水，当与格氏试剂混 合时，这可使形成的脱溴胺杂质减至最少。优选，所蒸馏的碳酸酯溶 剂混合物中水分含量应不大于约0.1%(重量)，更优选不大于约0.05% (重量)，甚至更优选不大于约0.01%(重量)。
在最优选的本发明实施方案中，在低于约l(TC温度下，在搅拌条 件下，使格氏试剂与碳酸酯，优选与碳酸二曱酯反应。
一个优选的选择是在搅拌下将格氏试剂(例如MeMgCl)緩慢加入 -灰酸酯溶剂混合物，使形成的式(m)酯在反应溶液中快速和均匀稀释。 在加入和随后格氏试剂与碳酸酯反应期间，优选搅拌速度尽可能高， 例如至少约75 rpm， ^尤选至少约90 rpm。
另 一个选择是优选在搅拌下将碳酸酯溶剂混合物加入格氏试剂。 优选的搅拌时间为约2-3小时。
通过用合适的试剂将反应混合物淬灭，完成步骤c)。优选的淬灭 剂是氯化铵水溶液，尽管可使用本领域技术人员已知的其它淬灭剂， 包括含水乙酸乙酯、氯化钠水溶液或盐酸水溶液。
然后将溶剂由格氏溶剂(例如甲苯和/或THF)改为适合进行结晶 的溶剂(例如异丙醇)。
发现异丙醇是极有效的纯化R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸曱酯的溶剂。
因此，本发明的一个优选的实施方案是使式(III)化合物，优选 r一(-)-4-千氧基-3-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-苯曱酸曱酯在异丙醇 中结晶。
另一个优选的实施方案是制备以上进一步描述的式(I)化合物或 其盐的方法，其特征在于所述方法包括使式(III)化合物，优选R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-苯甲酸曱酯在异丙醇中结晶
的步骤。
18加入淬灭剂后，合适的后处理步骤是例如
-用水洗涤；
-例如通过共沸干燥将有^L相中的水除去；
-通过蒸馏将有机相除去； -在异丙醇中结晶；和 -任选用合适的溶剂例如异丙醇洗涤，千燥。 然后可将式(m)化合物分离，纯度(通常为约96% -约99.5%)和收 率良好。
上述方法在本申请实验部分的实施例1中更详细地/>开。 另一个优选的本发明实施方案是式(I)化合物或其盐或式(I)化合 物的前体的制备方法
(i)
其中R为氢、直链或支链CrC6烷基羰基或苯基羰基，该方法包 括使以上进一步定义的式(III)化合物，优选R-(-)-4-千氧基-3-(3-二异丙 基氨基-l-苯基丙基)-苯曱酸甲酯在异丙醇中结晶的步骤。 然后可使式(III)化合物进一步反应，得到式(I)化合物。 尤其优选的本发明实施方案是制备活性代谢物和如果需要其酚 单酯的方法，这些代谢物尤其包括弗斯特罗定或其盐，优选弗斯特罗 定的药学上可接受的盐，最优选弗斯特罗定的富马酸氢盐，该方法包 括以下步骤
al)将式(II)化合物溶于溶剂例如甲苯，形成反应混合物，a2)将所述反应混合物加入才各氏？ 1发剂优选MeMgCl、 Mg和THF 的混合物中，形成格氏试剂，其中反应可在约40。C-约5(TC反应温度 下进行，
b) 任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a2)的温度，更优选约20 -约25°(:并将格氏试剂维持在较低温度下，任选在搅拌下，和
c) 在低于约10。C反应温度下，在至少约90rpm搅拌速度下，在 己烷中，使得到的格氏试剂与过量碳酸酯，优选碳酸二甲酯反应，然
后用氯化铵水溶液淬灭由此得到的混合物，得到式(m)化合物。然后
按上述将该化合物分离和纯化。
式(III)化合物形成后， 一个选择是使式(III)化合物进一步反应， 得到式(I)化合物。可通过例如如下步骤完成该选择
d) 将该甲酯还原为相应的甲醇，和
e) 使保护的醇脱千基，形成上述活性代谢物。
另 一个选择是通过以下步骤将所述活性代谢物转化为其酯，例如 弗斯特罗定或弗斯特罗定的盐，优选弗斯特罗定的富马酸氢盐
f) 将酚单酰化,和
20<formula>formula see original document page 21</formula>
US 6,858，650公开了步骤d) - g)的实例，其通过引用结合到本文中。
在以上流程的步骤f)中，可通过使用其它有机酰卣形成所述活性 代it物的其它酚单酯。
然后可按已知方法配制(I)或(Ia)终化合物(包括弗斯特罗定或其药 学上可接受的盐在内的活性代谢物的酚单酯)，得到口服、肠胃外或透 皮药物。
本发明的另一个方面是制备包括活性代谢物或弗斯特罗定在内 的式(I)化合物的前体的方法，该方法包括使碳酸酯例如石友酸二曱酯与
格氏试剂反应，得到式(m)化合物的步骤0
(III)
其中A为d-C6烷基，和 其中通过使式(II)化合物
(II)
与格氏引发剂，优选MeMgCl和Mg在溶剂中的混合物反应，形 成格氏试剂。在该方法冲，可按以上进一步所述，通过在异丙醇中结 晶，对式(III)化合物进行适当后处理。
可通过以下非穷尽性实施例进一步举例说明本发明。这些实施例 无意限制权利要求定义的本发明范围。可按已知方法例如US 6,713,464的实验部分中所述制备式(II)原料化合物。
进一步优选的本发明实施方案是
A)式oo化合物或其盐的制备方法其中R为氢、直链或支链CrC6烷基羰基或苯基羰基，该方法的 特征在于以下步骤
a)使式(n)化合物
(1工>
与MeMgCl和Mg在溶剂的混合物反应，形成^f各氏试剂，
b) 任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a)的温度，和
c) 使格氏试剂与过量碳酸二甲酯反应，得到式(III)化合物
(iii)
其中A为甲基，然后按已知方法使式(III)化合物进一步反应，得 到式(I)化合物，任选形成盐。
23B)实施方案a)的方法，其中使式(ni)化合物结晶，然后使其反 应得到式(I)。
c)实施方案B)的方法，其中在异丙醇中进行式(m)化合物结晶。
D) A)-C)中任一实施方案的方法，其中式(I)化合物是具有式(Ia) 的弗斯特罗定或其盐
(ia)
E) 实施方案D)的方法，其中弗斯特罗定的盐是富马酸氢盐；
F) A)-E)中任一实施方案的方法，其特征在于在步骤c)中，按过 量约5倍-50倍使用碳酸二甲酯。
G) A)-F)中任一实施方案的方法，其特征在于在步骤c)中，使用 、溶剂，优选己烷。
H) 实施方案G)的方法，其特征在于在步骤c)中，将》友酸二曱酯 溶于己烷，然后蒸馏，将水分含量减至0.01%或以下，然后加入格氏 试剂。
I) A)-H)中任一实施方案的方法，其中反应步骤c)之后，用合适 的试剂淬灭混合物。
J)实施方案I)的方法，其中所述试剂为NH4Cl水溶液。
K) A)-J)中任一实施方案的方法，其中MeMgCl与Mg的摩尔比
例为1:2-2: 1，和MeMgCl与式(II)化合物的摩尔比例为约1: 1-2: 1。 L)A)-K)中任一实施方案的方法，其特征在于通过以下步骤进行
步骤a)
al)将式(II)化合物溶于合适的溶剂，形成溶液，和
a2)将所述溶液加入到MeMgCl和Mg在合适溶剂的混合物中。
24M)实施方案L)的方法，其中在步骤al)中使用的溶解式(II)化合 物的溶剂是甲苯。
N) L)或M)中任一实施方案的方法，其特征在于在步骤a2)中使 用的溶剂是THF。
0) L)-N)中任一实施方案的方法，其中
-在步骤al)中，将式(II)化合物溶于甲苯，
國在步骤a2)中，将所述溶液力口入MeMgCl和Mg在THF中的混 合物，搅拌至反应完成。
-在步骤b)中，将在步骤a2)中得到的混合物保持在搅拌下，
誦在步骤c)中，将混合物加入到过量碳酸二曱酯的己烷溶液中， 然后用NH4Cl水溶液淬灭。
P) A)-O)中任一实施方案的方法，其特征在于步骤a)的反应温 度为40- 50°C。
Q) A)-P)中任一实施方案的方法，其特征在于步骤b)的反应温 度为20-25°C。
R) A)-Q)中任一实施方案的方法，其特征在于步骤c)的反应温 度低于10°C。
S) A)-R)中任一实施方案的方法，其特征在于在步骤c)中，在> 90 rpm搅拌速度下搅拌反应混合物。
T)制备含弗斯特罗定富马酸氢盐的药用组合物的方法，该方法 包括以下步骤
(i) 通过任一前述实施方案的方法制备弗斯特罗定富马酸氢盐，
和
(ii) 按已知方法配制由此得到的弗斯特罗定富马酸氢盐，得到药 用纟且合物。
U)活性代谢物的前体或用于制备活性代谢物的中间体或弗斯特 罗定的前体的制备方法，该方法包括使碳酸二曱酯与格氏试剂反应，
得到式(in)化合物的步骤O
(III)
其中A为甲基，和 其中通过使式(II)化合物
与MeMgCl和Mg在溶剂中的混合物反应，形成格氏试剂。
V)实施方案U)的方法，该方法包括使式(III)化合物在异丙醇中结晶。
.实.逸—创. 实施例1
式(m) R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-苯曱酸曱 酯的制备
(a)化学计量MeMgCl: Mg: R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基 丙基]-二异丙基胺=1.5: 1.5: 1.0
将4美(18 kg, 741 mol)和THF (1066 kg)的混合物加入合适的容器 中，然后加入曱基氯化镁(3M的THF溶液，246 kg, 743 mol)。然后加
26入R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺(式(II))的溶 液，按US-B-6,713,464中所述方法，由486 mol R-(-)-3-(2-千氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸制备)， 同时保持反应温度在约40°C-约50°C。反 应完成后，将R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺(式 (II))的格氏试剂保持在约2(TC-约25°C。在玻璃衬里容器中，将过量 碳酸二甲酯(1312 kg, 14 kmol)的己烷(1846 kg)溶液在常压下蒸馏至设 定体积为1200-1260 L，分析水分含量直至水分含量达到等于或小于 0.01% (重量)。然后将格氏试剂通过过滤器加入碳酸二曱酯溶液中， 以除去任何镁残渣，同时使温度保持在10。C以下。在该加入和随后反 应期间，搅拌速度》90rpm。
将格氏试剂和碳酸酯-溶剂的混合物在不锈钢容器中用氯化铵水 溶液(660kg)淬灭。搅拌后，让两相混合物静置并分层。任选，在相分 离前可加入过量水，将Mg盐溶解，该盐在氯化铵水溶液(ammonium hydrogen chloride)淬灭期间可形成沉淀。再加入水后，可将各液层分 离，将水层用甲苯萃取，将有机相合并。将有机层用水(2x600 kg)洗 涤两次。
将有机相在不锈钢容器中蒸馏至约1400-1750 L体积，然后转移 至玻璃衬里容器中，然后通过加入异丙醇进行溶剂交换，再蒸馏。如 果需要，可再次进行异丙醇溶剂交换。将过量碳酸二曱酯和曱苯除去 后，有机溶液减至400- 800L体积。
然后在约2(TC-约25。C下，使混合物陈化直至沉淀出现，然后冷 却，在约O"C-约5。C下再陈化最少约2小时。然后将混合物离心，将 沉淀分离，然后将沉淀用冷异丙醇(63kg)洗涤。将得到的R-(-)-4-千氧 基-3-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-苯曱酸甲酯(式(III))在约40。C-约 5(TC下干燥，得到结晶型。
制备的6批具有以下代表性纯度的R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基 氨基-l-苯基丙基)-苯曱酸甲酯是
第1批96.5%第2批97.4% 第3批96.9% 第4批96.4% 第5批96.4% 笫5批96.9% 第6批96.1%
(b)化学计量MeMgCl: Mg: R-(-)-[3-(2-千氧基-5-溴苯基)-3-苯基 丙基]-二异丙基胺=1: 1: 1
按(a)中所述进行格氏反应，唯一的区别是按以上所示改变化学计量。
结果，得到R-(-)-4-千氧基-3-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-苯甲 酸曱酯，纯度为99,4%。
实施例2
R-(+)-[4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-苯基]-甲醇的制 备(还原)
将R-(-)-4-千氧基-3-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-苯甲酸曱酯溶 液(28 g)溶于无水乙醚(230 mL)。在氮气氛下，在约20。C温度以下， 将该溶液纟爰'f曼(约2 h)滴加到氢化锂铝(1.8 g)的乙醚(140 mL)悬浮液 中。搅拌约18小时后，通过加入水(4.7mL)将反应淬灭。有机相经无 水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到R-(+)-[4-千氧基-3-(3-二异丙基 氨基-l-苯基丙基)-苯基]-曱醇(26g,98.9。/。收率)，为油状物，逐渐形成 结晶。
实施例3
R—(+)—2-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-4-羟曱基苯酚的制备(脱苄 基化)
28在环境条件下，使R-(+)-[4-节氧基-3-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙 基)-苯基]-曱醇(9.1 g)的曱醇(100 mL)溶液经阮内镍(4.5 g)氢化。通过 薄层层析测定，氢解在约4-5小时完成，之后将催化剂滤出，将溶液 蒸发至干，得到油状物(6.95g,96.5。/。收率)，然后将其溶于乙酸乙酯。 然后将该溶液用碳酸氢钠水溶液(5%(重量))洗涤。将有机相分离，通 过在乙酸乙酯中共沸蒸馏使其干燥。然后将该乙酸乙酯溶液再蒸馏至 一定体积，其中将1份(重量)R-(+)-2-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-4-羟甲基苯酚溶于1.5份(体积)乙酸乙酯。然后将该溶液冷却至约-10。C, 搅拌约30 -60 min。然后可将R-(+)-2-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-4-羟曱基苯酚沉淀分离，并可用小体积的冷乙酸乙酯进一步洗涤。
权利要求
1. 一种制备式(I)化合物或其盐的方法其中R为氢、直链或支链C1-C6烷基羰基或苯基羰基，所述方法的特征在于以下步骤a)使式(II)化合物与Mg和式R1MgX格氏引发剂的混合物反应，其中R1代表C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的或未被取代的苯基或苯基(C1-C6)烷基，其中X选自溴离子、氯离子和碘离子，形成格氏试剂，b)任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a)的温度，和c)使格氏试剂与过量碳酸酯反应，所述碳酸酯选自碳酸二(C1-C6烷基)酯和碳酸C1-C6亚环烷基酯，得到式(III)化合物其中A为C1-C6烷基，然后按已知方法使式(III)化合物进一步反应，得到式(I)化合物和任选形成盐。
2. 权利要求1的方法，其中所述格氏引发剂是甲基氯化镁 (MeMgCl)。
3. 权利要求1和2中任一项的方法，其中所述碳酸酯是碳酸二甲酯。
4. 前述权利要求中任一项的方法，其中使式(m)化合物结晶，然 后使其反应得到式(i)。
5. 权利要求4的方法，其中所述式(ni)化合物的结晶在异丙醇中 进行。
6. 前述权利要求中任一项的方法，其中式(I)化合物是具有式(Ia) 的弗斯特罗定或其盐<formula>formula see original document page 3</formula>
7. 权利要求6的方法，其中弗斯特罗定的盐是富马酸氢盐。
8. 前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤c)中，按过 量约5倍-50倍使用所述> 友酸酯。
9. 前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤C)中，使用 溶剂，优选己烷。
10. 权利要求9的方法，其特征在于在步骤c)中，将所述碳酸酯 溶于己烷，然后蒸馏，将水分含量减至0.01%或以下，然后加入格氏 试剂。
11. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述反应步骤c)之后， 用合适的试剂将所述混合物淬灭。
12. 权利要求ll的方法，其中所述试剂是氯化铵水溶液。
13. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述格氏引发剂与Mg 的摩尔比例为1:2-2: 1，且所述格氏引发剂与式(II)化合物的摩尔比例 为约1: 1 -2: 1。
14. 前述权利要求中任一项的方法，其特征在于通过以下步骤进 行步骤a)al)将式(II)化合物溶于合适的溶剂，形成溶液，和a2)将所述溶液加入格氏引发剂和Mg在合适溶剂的混合物中。
15. 权利要求14的方法，其中在步骤al)中用于溶解式(II)化合物 的溶剂是曱苯。
16. 权利要求14或15中任一项的方法，其特征在于步骤a2)中的 溶剂是THF。
17. 权利要求14-16中任一项的方法，其中 國在步骤al)中，将式(II)化合物溶于甲苯，-在步骤a2)中，将所述溶液加入格氏引发剂和Mg在THF中的混合物，并搅拌至反应完成，-在步骤b)中，将在步骤a2)中得到的混合物保持在搅拌下， -在步骤c)中，将所述混合物加入过量碳酸酯的己烷溶液中，然后用NEUCl水溶液淬灭。
18. 前述权利要求中任一项的方法，其特征在于步骤a)的反应温 度为40-50°C。
19. 前述权利要求中任一项的方法，其特征在于步骤b)的反应温 度为20-25°C。
20. 前述权利要求中任一项的方法，其特征在于步骤c)的反应温 度在10。C以下。
21. 前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤c)中，按 > 90 rpm的搅拌速度搅拌所述反应混合物。
22. —种含有弗斯特罗定富马酸氲盐的药用组合物的制备方法， 所述方法包括以下步骤(a) 通过前述权利要求中任一项的方法制备弗斯特罗定富马酸氢 盐，和(b) 按已知方法，配制由此得到的弗斯特罗定富马酸氢盐，得到 药用组合物。
23. —种制备用于制备2-(3-二异丙基氨基-l-苯基丙基)-4-(羟甲基苯酚)或弗斯特罗定的中间体的方法，所述方法包括使选自碳酸二 (CrC6烷基)酯和碳酸CrC6亚环烷基酯的碳酸酯与格氏试剂反应，得 到式(III)化合物的步骤<formula>formula see original document page 5</formula>其中A为d-C6烷基，和 其中通过使式(II)化合物(11>与Mg和式WMgX格氏引发剂的混合物在溶剂中反应，形成所述格氏试剂，其中W代表d-d2烷基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、取代 的或未被取代的苯基或苯基(d-C6)烷基，和其中X选自溴离子、氯离子和碘离子。
24. 权利要求23的方法，其中所述格氏引发剂是MeMgCl，且所 述碳酸酯是碳酸二甲酯。
25. 权利要求23和24中任一项的方法，所述方法包括使式(III) 化合物在异丙醇中结晶。
26. —种制备式(I)化合物或其盐的方法，其中R为氢、直链或支链d-C6烷基羰基或苯基羰基， 其特征在于所述方法包括式(m)化合物在异丙醇中结晶的步骤。
27. 权利要求26的方法，其中所述式(III)化合物是R-(-)-4-苄氧 基-3-(3-二异丙基氨基-1 -苯基丙基)-苯曱酸曱酯。
28. 权利要求26和27中任一项的方法，其中所述式(I)化合物是 弗斯特罗定或其盐。
29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述式(I)化合物是弗斯特罗定富马酸氢盐。
全文摘要
本发明涉及2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)苯酚或其酚单酯或其盐的制备方法，该方法的特征在于以下步骤a)使式(II)化合物与格氏引发剂和Mg的混合物在溶剂中反应；b)任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a)中的温度，和使得到的格氏试剂在溶剂中与过量碳酸酯反应，得到其中A为C₁-C₆烷基的式(III)化合物，和按已知方法使式(III)化合物进一步反应，得到需要的终产物。
文档编号C07C213/00GK101454273SQ200780019361
公开日2009年6月10日 申请日期2007年5月26日 优先权日2006年5月31日
发明者M·基尔凯利, R·布朗 申请人:施瓦茨制药有限公司