2-烷氧基-3,4,5-三羟基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物和用途的制作方法

专利名称：：2-烷氧基-3,4,5-三羟基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物和用途的制作方法2-烷氧基-3,4,5-三羟基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物和用途本发明特别地涉及2-烷氧基-3,4,5-三羟基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物，以及作为药物的用途。更特别地，根据笫一个方面，本发明涉及用作抗癌剂的2-烷氧基-3,4,5-三羟基-烷基酰胺-苯并吖庚因。US6239127、US20010044433Al、WO01/85697、WO00/29382、US4831135、EP687673和US2002128474Al描述了2陽曱氧基画3,4,5-三羟基-烷基酰胺。这些文件主要地7>开了bengamide的相似物和书f生物，bengamide是一种/人;每纟帛，Jaspiscoriacea分离的天然产物。已在下述文献中描述了这些相同的产品《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(986)，51(23),4494-7;《有机化学杂志》(2001),66(5)，1733-41;《J.Med.Chem.》，2001，44，3692-9。本发明提出解决的问题是得到具有抗癌活性的新产品。除了保持抗癌活性，其中的某些产品还可以具有与其药理学活性有关的有利性质，如它们的药物代谢动力学、生物利用率、溶解度、稳定性、毒性、吸收或新陈代谢。本发明的目的是符合下式(I)的产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中a)R!独立地选自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基(C1-C12)烷基、环烷基(C2-C12)烯基、环烷基(C2-C12)炔基、杂环基(C1-C12)烷基、杂环基(C2-C12)烯基、杂环基(C2-C12)炔基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C]2)烯基、芳基(C2-C12)炔基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C2-C12)烯基、杂芳基(C2-C12)炔基，每个R！的芳基任选地被一个或多个卣素取代；b)R2选自(Cl-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；c)R3选自H、COO(R5)、CONH(R5)、CO(R5)、0(R5)、R5;d)R4独立地选自F、Cl、Br、N(R5)2、N02、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHCO(R5)、NHCOO(R5)、OCONH(R5)、0(R5)，R5或者，两个与2个苯基相邻碳相连的取代基R4—起构成选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的环，它任选地一皮一个或多个R4取代；e)m的值是0、1、2、3或4;f)R5独立地选自非结合电子对、H、(Cl-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、卣代(C1-C12)烷基、芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基芳基(C1-C12)烷基、芳基、杂芳基、环烷基，式中每个R5任选地被至少一个选自下述的取代基取代OH、卣素、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2,,,'^'M厂1~NO1"NN—RzI~Nl"N、每个Rz独立地选自H、COO(Rs)、CONH(R5)、CON(R5)2、CO(R5)、R5,式中每个R5独立地选自(Cl-C4)烷基、卣代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基，式中每个R5任选地被选自下述的取代基取代OH、卣素、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基；其条件是Ri是(E)-CH二CH-C(CH3)3，R2是甲基和R3是H时，那么m不是0。本发明的目的是上述式(I)的产品，其中R！独立地选自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、杂芳基(Cl-C12)烷基、杂芳基(C2-C12)烯基、杂芳基(C2-C12)炔基。本发明的目的是上述式(I)的产品，其中R2选自(C1-C6)烷基、芳基(Cl-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C12)烯基芳基、(C2-C12)烯基杂芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨9基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基。根据本发明，&优选地选自-C(R6hC(R7)(R8),其中R6、R7和R8独立地选自H、(Cl-C6)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。更优选地，选自(E)-CH=CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-CH=CH-CH(CH3)2、(E)-CH=CH-C(CH3)3,或选自(E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5)、(E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)2和(E)-C(CH3)=CH-C(CH3)3。更优选地，Rl选自(E)-CH=CH-C5H9。根据本发明，R2优选地是曱基。在本发明的目的中，第一组的特征在于R3独立地选自甲基基团或(3,5-二氟-苯基)-曱基基团。第二组的特征在于R3是H。在本发明的目的中，第三组的特征在于R4独立地选自F、Cl、Br、苯基、吡啶基。第四组的特征在于m是0。优选地，本发明涉及表1举例说明的产品。根据其它方面，本发明涉及式(I)或(I')产品的制备方法。式(I')产品是式(I)产品的前体，任选地活性前体。采用一些描述方法或通过一个或多个本
技术领域：
的技术人员通常知道的反应，例如像环丙烷化、氧化或手性分离，由一些式(r)产品得到这些式(i)产品。通过式(II)产品水解可以得到式(i)或(r)产品面所定义的。让式(m)产，式中R3、R4和m是如前面所定义的，与下式(IV)产品反应可以得到式(II)产<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)，式中RpR2是如前面所定义的。通过如前面所定义的式(m)产品与下述式(v)产品反应，也可以得到式(i)或(r)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(V)式中R4、R2是如前面所定义的通过下式(IV)产品水解可以得到式(V)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)Z\，式中R卜R2是如前面所定义的。通过下式(VII)产品水解，还可以得到式(V)产品，其中R!代表-CP^CH-R、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(Vll),式中R2是如前面所定义的，以便得到式(Vl)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(VI)式中R2是如前面所定义的，它进行置换反应，得到式(V)产<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(V)。H。H，其中代表-CHK:H-R、和R、代表(C1-C6)烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团。通过下式(VIII)产品双脱水可以得到式(VII)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(VIII)入'式中R2是如前面所定义的。如前面所定义的式(r)和(II)产品，除&是(E)-CH=CH-C(CH3)3、R2是甲基和R3是H并且m是0的产品之外，是本发明的目的。其中R3是H、曱基或(3,5-二氟苯基)-甲基和R4是溴原子、苯基或m取值0的式(III)产品，除其中R3是H和m取值0的产品之外，是本发明的目的。其中R2是曱基和R1是-(E)-CH^CH-C5H9的式(IV)和(V)产品是本发明的目的。其中R2是曱基的式(V1)产品是本发明的目的。其中R2是曱基的式(VII)产品是本发明的目的。本发明的产品可以呈碱、与酸的加成盐、溶剂化物、水合物或药物前体形式。本发明的产品可以呈非手性，或外消旋，或富含立体异构体，或富含对映异构体形式；可以任选地成盐。与环外胺连接的碳是(S)结构的产品是优选的。本发明的产品可以用于生产对预防或治疗病理状况，特另地癌症有用的药物。其中不适当地发生新生血管生成或血管生成，即一般在这些癌中，特別地在如卡波斯(Kaposi)肉瘤或婴幼儿Mmoangiome，而且在风湿性关节炎、osth6oarthrite和/或其相关疼痛；体内炎性疾病，如出血性直肠结肠炎(recto-coliteh^norragique)或克罗恩氏病；目艮病，如老年性黄斑变性；糖尿病视网膜病；慢性炎症；银屑病中。血管生成是一种由先有血管生成新毛细血管的过程。肿瘤生长必不可缺少的肿瘤血管生成(形成新血管)也是一个转移扩散基本因子(《癌基因》(Oncogene),2003年5月19日；22(20):3172-9;NatMed.1995Jan;1(1):27-31.)。本发明还涉及这些药物组合物，它们含有根据所选定给药方式与在药物上可接受的赋形剂结合的本发明化合物。该药物组合物可以呈固体、液体形式或脂质体形式。在这些固体组合物中，可以列举粉剂、胶嚢和片剂。在口服剂型中，还可以包括防止胃酸性介质侵蚀的固体剂型。这些固体剂型使用的载体特别地是由无机载体(如磷酸盐、碳酸盐)或有机载体(如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物)组成的。这些液体剂型是由溶液、悬液或分散体构成的。它们含有水或有机溶剂(乙醇、NMP等)或表面活性剂和溶剂或络合剂和溶剂的混合物作为分散载体。这些液体剂型优选地是可注射的，因此，应有这样一种应用可4妄受的配方。可接受注射的给药途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下途径，静月永内途径是优选的。由医生根据病人的给药途径和所述病人的情况调整本发明化合物的给药剂量。本发明的化合物可以单独给药或与其它抗癌剂混合给药。在这些可能的并用中可以列举烷化剂，特别地环磷酰胺、马法兰、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、泼尼齐、卡氯芥、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、甲基千肼和六曱蜜胺。铂衍生物，特别地如顺铂、卡铂或或奥沙利铂。抗生素，特别地如博莱霉素、丝裂霉素或更生霉素。抗微管剂，特別地如长春;咸、长春新-咸、长春地辛、长春瑞宾、紫杉烷类(紫杉醇和多西紫杉醇)。蒽环类药物，特別地如阿霉素、柔红霉素、去曱氧柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌或洛索蒽醌。组I和II拓朴异构酶，如足叶乙甙、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓普替康和托姆特斯。氟嘧啶类，如5-氟脲嘧啶、UFT、氟尿苷。胞普类似物，如5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤或6-巯鸟噤呤。腺苷类似物，如喷司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟达拉滨。氨曱喋呤和亚叶酸。各种各样的酶和化合物，如L-天门冬酰胺酶、羟基脲、反式维曱13酸、苏拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫赛汀以及雌激素和雄激素。抗血管剂，如combretastatme衍生物，例如CA4P;查耳酮f;亍生物或考大水仙碱衍生物，例如ZD6126,和它们的药物前体。激酶抑制剂，如ertonihb或4尹马一齐尼。生物治疗剂，如抗体，像利妥昔单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、曲司珠单抗或阿仑珠单抗。蛋白酶体4中制剂，长口bortesomib。还可能将放射治疗与本发明的化合物结合起来。这些治疗可以同时、单独或顺序给药。医生根据待治疗疾病调整这种治疗方法。定义术语"鹵素"系指选自F、Cl、Br和I的元素。术语"烷基"系指有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃取代基。烷基取代基的实例是曱基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、l-曱基丁基、2-曱基丁基、3-甲基丁基、1,1-二曱基丙基、1，2-二曱基丙基、2，2-二曱基丙基、l-乙基丙基、己基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、庚基、l-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。术语"烯基"系指有一个或多个不饱和性的有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基。烯基取代基的实例是乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-l-烯基、丙-2-烯基、Z-l-曱基丙-l-烯基、E-l-曱基丙-l-烯基、Z-l,2-二甲基丙-l-烯基、E-l,2-二曱基丙-l-烯基、丁-l，3-二烯基、l-次甲基-丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-l,3-二烯基、E-2-甲基丁-l,3-二烯基、2-甲基-1-次甲基丙-2-烯基、十一碳-l-烯基和十一碳-10-烯基取代基。术语"炔基"系指有2-12个碳原子的直链或支链烃取代基，它的一对相邻碳原子有至少两个不饱和性。炔基取代基的实例是乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基、和丁-l-炔基取代基。术语"芳基"系指有6-14个碳原子的单环或多环芳族取代基。笨基、蔡_1_基、萘-2-基、蒽-9-基、1,2,3,4-四氬萘-5-基和1,2,3,4-四氢萘-6-基取代基是芳基取代基的实例。术语"杂芳基"系指有l-13个碳原子和]-4个杂原子的单环或多环14杂芳族取代基。吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嗜唑基、噻唑基、异-恶唑基、异瘗唑基、1,2,4-三哇基、喁二唑基、蓬二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三。秦基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、W哇基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基和吖啶基取代基是杂芳基取代基的实例。术语"杂原子"在这里系指不是碳的至少二价原子。N;0;S;和Se是杂原子的实例。术语"环烷基"系指有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和环状烃取代基。环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、双环[2.2.1]庚基、环辛基、双环[2.2.2]辛基、金刚基和全氢萘基取代基是环烷基取代基的实例。术语"杂环基"系指有l-13个碳原子和l-4个杂原子的饱和或部分不饱和的环烃取4<基。优选地，该饱和或部分不々包和的环状烃取^基应是单环的，含有4或5个碳原子和l-3个杂原子。至于稠合苯基，当m取值0时，应该理解它涉及未取代的苯基(或一皮4个氳原子取代)，当m取值1、2、3或4时，应该理解1、2、3或4个氢原子被取代基R4取代。下述的实施例更特別地说明本发明的优点缩写Ac乙酸盐；Bn千基；。C摄氏度；cat.催化剂；CCM薄层色谱法；CCP制备柱色谱法；cm厘米；5化学位移；d双峰；dd双峰的二重分裂；DMF二曱基曱酰胺；DMSO-d6氘化二曱亚砜；dt三重峰的二重分裂；当量；ES+A电喷雾(正离子模式Z负离子模式)；Et乙基；g克；h小时；Hz赫兹；IC5050%活性抑制常数；iPr异丙基；j.天；J耦合常数；LCMS液相色谱-质谱联用仪；m多重峰；Me曱基；mg毫克；MHz兆赫；mL亳升；jiL微升；mm毫米；)Lim微米；mmol毫摩尔；mn分钟；Nmol.L-1;PF熔点；Ph苯基；ppm百万分之一；q四重山奪；Rdt产率；Rf正比；'HNMR质子核磁共振；s单峰；si宽单峰；t三重峰；TA室温；tBu叔丁基；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃；fe保留时间；U.V.紫外线；V伏。实施例1:N-[l-(3,5-二氟-节基)-2-氧代-2,3,4,5-四氲-lH-l-苯并吖庚因-3_基]—((￡)-(211,311，48,511)-3,4,5-三羟基-2-曱氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺、1OHSOHOHO实施例l步骤1:(2-氧代-2,3,4,5-四氬-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-氨基甲酸叔丁酯^的制备12在装有2.0g丄(11.4mmol)(3-氨基-l，3，4，5,-四氢-2H-l-苯并吖庚因-2-酮，Interchim销售的)、1.15mLTEA(l1.4mmol)和50mLCHC13的250mL圆底烧瓶里，在0。C下添加2.48gtBoc20(11.4mmol)在50mLCHC13中的溶液。该介质在0"与氩气下进行搅拌。该反应介质用10mLHCl(lN)和100mL水洗涤。有机相用MgS04干燥，过滤，蒸发至干。得到3.75g乳白色固体，它在20mL异丙醚中进行研磨。脱水后，得到2.3g2(碎白色固体)。iHNMR(400MHz,DMSO-d6)，5(ppm):1.33(s,9H);2.06(m，lH);2.18(m,lH);2.60-2.70(m,2H);3.87(m,lH);6.92(d,J=8.0Hz，lH);7.00(d,J=7.5Hz,lH);7.1l(宽t，J=7.5Hz，lH);7.21-7.29(m,2H);9.68(s,lH)。步骤2:[1-(3,5-二氟-节基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-:^-1-苯并吖庚因-3-基]-氨基曱酸叔丁酯g)的制备在搅拌与氩气氛下，在装有20mLTHF和0.5g^(1.81mmol)的100mL圓底烧瓶中，在TA下添加72mg氲化钠在油(].8]mmol)中的60%悬浮物。该介质搅拌lh,然后添加0.75g(3.62mmo1)3,5-二氟苄基溴。该介质在TA下搅拌一夜。添加50mLAcOEt,该有机相用50mL水洗涤。有机相16用MgS04干燥，过滤，然后蒸发至干。得到lg白色固体。用20mL异丙醚研磨并脱水后，得到0.62g产物2(白色固体)。^画R(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):1.35(s,9H);2.10(m,2H);2.52(部分掩蔽的m,1H);2.61(m,lH);3.94(m，lH);4.92(d,J=16.0Hz,lH);5.10(d,J=16.0Hz,lH);6.96(m,2H);7.09(tt,J=2.5和9.5Hz.lH);7.17-7.22(m,3H);7.25隱7.34(m，2H)。步骤3:3-氨基-1-(3,5-二氟-苄基)-1,3,4,5-四氢-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(￡)的制备^巴0.62g2(1.54mmol)装入25mL圆底烧弁瓦中，然后添力口10mL盐酸在二喝烷(4M)中的溶液，该介质在TA与氩气下搅拌5h。溶剂蒸发后，得到0.46g呈盐酸盐形式的胺^它直接用于下一个步骤。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)，5(ppm):2.16(m,lH);2.43(m,lH);2.57(m,lH);2.70(m,lH);3.76(dd,J=7.5和11.5Hz，lH);5.04(d,J=15.5Hz,lH);5.12(d,J=15.5Hz,lH);6.99(m,2H);7.14(tt,J=2.5和9.5Hz,lH);7.22-7.40(m,4H);8.31(宽s，3H)。步骤4:N-[l-(3,5-二氟-千基)-2-氧代-2，3,4,5-四氢-lH-l-苯并吖庚因陽3-基]-2-[(4R，5S，6R)-6-((E)-3,3-二甲基-丁-l-烯基)-5-羟基-2,2-二甲基-1，3-dioxman-4-基]-2-曱氧基-乙酰胺(￡)的制备在搅拌与氩气氛下，在Wheaton管中相继加入1OOmg1(352fimol)(它可以根据《Org.ProcessRes.Dev.》，2003,7(6)，856-865中描述的操作方式制备)、239mg4(0.70mmo1)、在2mLTHF中的146mg2-乙基己酸钠(0.77mmo1)。在TA下保持搅拌24h。往该反应介质中添加3mL乙酸乙酯。相继用3mLHCl溶液(1N)洗涤，然后用3mLNaHC〇3饱和溶液和3mL水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。得到450mg无色油，它采用石圭月交柱色谱法进行纯化(20g,洗脱剂CH2Cl2/MeOH-#/-/0%A/e<9//)。回收122mg期望产物&&NMR(400MHz,DMS0-C16),《ppm):(50%-50%异构体混合物)0.98(s,4.5H);0.99(s,4.5H);1.20(s,1.5H);1.21(s,1.5H);1.26(s,1.5H);1.27(s,1.5H);2.15(m,2H);2.53(部分掩蔽的m,1H);2.63(m,lH);3.23(s,1.5H);3.25(掩蔽的m,lH);3.26(s,1.5H);3.75(d，J=8.5Hz，0.5H);3.80(d,J=8.5Hz,0.5H);3.91(宽d,风5Hz,0.5H);3.96(宽d,J=8.5Hz,0.5H);4.20-4.42(m,3H);4.95-5.11(m,2H);5.44(分裂dd，J=7.0和16.0Hz,lH);5.67(分裂d,J=16.0Hz,lH);6.94(m,2H);7.10(m,lH);7.18-7.37(m,4H);8.26(d，J=8.OHz,0.5H);8.35(d,J=7.OHz,0.5H)。步骤5:N-[l-(3,5-二氟-千基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-lH-l-苯并吖庚因-3-基]-((￡)-(211,31^43,511)-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺(实施例l)的制备g实施例i在10mL的圓底烧瓶中，在搅拌与氩气下，在0.8mLTHF中的92mg《157pmol)与1.57mL1N盐酸(1.57mmol)进行混合。在TA下保持搅拌5h。生成沉淀，用用烧结玻璃过滤器进行脱水。用0.5mlTHF洗涤后，再用2mL异丙醚洗涤，然后进行真空干燥，得到70mg实施例l(白色固体)。ES:m/z=569MNa+。^NMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):(50%-50%异构体混合物)0.94(s,4.5H);0.95(s,4.5H);2.18(m,2H);2.53(部分掩蔽的m,1H);2.63(m,lH);3.22(s，1.5H);3.24(s,1.5H);3.26-3.33(掩蔽的m,lH);3.52(m,lH);3.68(d,J=8.0Hz,lH);3.94(m，lH);4.18-4.36(m,3H);4.54(宽d,J=4.5Hz,m);4.98-5.10(m,2H);5.28(分裂dd,J=7.0和16.0Hz,lH);5.61(d,J=16.0Hz,lH);6.95(m,2H);7.10(tt,J=2.5和10.0Hz,lH);7.17-7.36(m,4H);8.16(d,J=8.0Hz,0.5H);8.24(d,J=7.0Hz,0.5H)。实施例2:N-[l-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氲-11^-1-苯并吖庚因-3-基H(EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺步骤1:[l-甲基-2-氧代-2,3,4，5-四氬-lH-l-苯并吖庚因-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2)的制备在装有50mLTHF和1.2g^(4.34mmol)的lOOmL圆底烧瓶中，在搅拌与氩气氛下，在TA下添加60%174mg氬化钠在油(4.34mmol)中的悬浮物。该介质搅拌1H,然后添加1.23g(8.69mmol)碘曱烷。该介质搅拌一夜，添加50mLAcOEt，该有机相用100mL水洗涤。有冲几相用MgS04干燥，过滤，然后蒸发至干。得到1.3g白色固体。采用硅胶柱(40g)色谱法纯化后(洗脱剂CH2Cl2/MeOH-"1-10%MeOH梯度)，得到0.66g产品2(白色固体)。HNMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):1.33(s,9H);2.05(m,2H);2.62(m,2H);3.26(s,3H);3.86(m,lH);7.00(d,J=8.5Hz，lH);7.21(m,lH);7.28(m,lH);7.36(m，2H)。步骤2:3-氨基-1-甲基-1,3,4,5-四氢-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐@)的制备0.66g2(2.27mmol)装入50mL圓底烧并瓦中，添加15mL盐酸在二哺烷(4M)中的溶液。在TA与氩气下搅拌5h。溶剂蒸发后，得到0.53g呈盐酸盐形式的胺^它直接用于下一个步骤。^NMR(300MHz，DMSO-d6)，5(ppm):2.12(m,lH);2.45(部分掩19蔽的m,1H);2.68-2.79(m,2H);3.34(s,3H);3.59(dd,J=7.5和11.5Hz,lH);7.25(m,lH);7.35(宽d,J=7.5Hz，lH);7.40(m,2H);8.38(宽s,3H)。步骤3:(3R,4R，5S)-4-羟基-5-((E)-(R)-l-羟基-4，4-二曱基-戊-2-烯基>3_甲氧基-二氢-呋喃-2-酮(力的制备在装有40mL水和3.6gi的悬浮液的250mL圆底烧并瓦中，添加在10mL水中的17mLTFA。该介质在TA下搅拌1.5h。介质用290mL水稀释，冷冻，然后冻干。得到4g油，它在TA下在20mL异丙醚中进行结晶。脱水后，用异丙醚洗涤，然后在40。C下进行真空干燥，得到2.46g期望产物2(白色晶体)。PF:123。C。IC:m/z=262MNH4+。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)，S(ppm):1.00(s,9H);3.41(s,3H);3.93(dd,J=2.5和9.0Hz,lH);4.22-4.31(m,3H);5.19(d,J=5.0Hz,lH);5.42(dd,J=5.0和16.0Hz,lH);5.43(d，J=4.5Hz,lH);5.87(d,J=16.0Hz,lH)。IR(KBr):3239;2964;2914;1701;1499;1312;1253;1047&751步骤4:N-[l-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-lH-l-苯并吖庚因-3-基]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺(实施例2)的制备在搅拌与氩气氛下，在Wheaton管中相继加入36mg2(147jimo1)、66.8mgg(0.30mmol)、在l.OmLTHF中的61mg2-乙基己酸钠(0.37mmo1)。在TA下保持搅拌24h。该反应介质直接蒸发至干。其粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(5g，洗脱剂CH2Cl2/MeOH-"./-/0%Me(9//#^)。回收39mg实施例2期望产物。HjN、ES:m/z=457MNa+;m/z=435MH十。&NMR(400MHz,DMSO-d6)，5(ppm):(50%-50%异构体混合物)0.95(s,4.5H);0.96(s,4.5H);2.06(m,lH);2.21(m,lH);2.60-2.75(m,2H);3.21(s，3H);3.25-3.35(掩蔽的m,lH);3.29(宽s，3H);3.51(宽m,lH);3.66(d,J=7.5Hz,0.5H);3.67(d,J=7.5Hz,0.5H);3.93(m,lH);4.21(m,lH);4.28-4.60(宽m，3H);5.28(dd,J=7.0和16.0Hz,0.5H);5.30(dd,J=7.0和16.0Hz，0.5H);5.61(d，J=16.0Hz,0.5H);5.63(d,J=16.0Hz,0.5H);7.22(m,lH);7.31(m,lH);7.37(m,2H);8.03(d,J=8.0Hz,0.5H);8.05(d,J=7.0Hz,0.5H)。实施例3:N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氳-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-(￡)-(211,311,48,511)-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺和实j&例3a与实施例3b步骤1:(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氲-1^1-笨并吖庚因-3-基)-氨基甲酸叔丁酯Q^的制备在搅拌与氩气氛下，在TA下往装有40mLAcOEt和0.5g2(1.8mmo1)的100mL圆底烧瓶中添加472mgN-溴代琥珀酰亚胺(2.65mmo1)。该介质保持搅拌一夜，用40mLHCl(lN)、40mLNaHC03饱和水溶液和40mL水进行洗涤。有机相用MgS04干燥，过滤，然后蒸发至干。得到1.3g油，它在10mL异丙醚中进4亍结晶。脱水后，得到450mg产品j^(白色固体)。工HNMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):1.34(s,9H);2.05(m,lH);2.21(m,lH);2.58-2.72(m,2H);3.86(m,lH);6.95(d,J=8.5Hz,lH);6.98(d,J=8.5Hz，lH);7.44(dd,J=2.0和8.5Hz，lH);7.50(d,J=2.0Hz,lH);9.7(s,lH)。步骤2:3-氨基-7-溴-l，3,4,5-四氢-l-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(ii)的制21备往25mL圆底烧瓶中装入0.45gm(1.27mmo1),然后添加10mL盐酸在二喁烷(4M)中的溶液。该介质在TA与氩气下搅拌5h。生成沉淀，用烧结玻璃过滤器进行过滤，先用5mL二嚅烷、再用5mL异丙醚进行洗涤。得到0.38g胺U,呈盐酸盐形式。&NMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):2.12(m,lH);2.51(部分掩蔽的m,1H);2.65-2.84(m,2H);3.72(dd,J=8.0和11.5Hz,lH);6.99(d,J=8.5Hz,lH);7.48(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.58(d,J=2.5Hz,lH);8.25(s,3H);10.35(s,lH)。步骤3:(R)-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-2-[(4R,5S，6R)-6-((E)-3，3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羟基-2，2-二甲基-1，3-dioxman-4-基]-2-曱氧基-乙酰胺Q2)的制备在搅拌与氩气氛下，往Wheaton管中相继加入100mg乏(352(imo1)、205mgii(0.70mmo1)、在2mLTHF中的146mg2-乙基己酸钠(0.77mmo1)。在TA下保持搅拌24h。蒸发至干，然后采用硅胶柱(20g)色谱法进行纯化，洗脱剂CH2Cl2/MeOH(^/-/0%A^(9//y)。回收160mg期望产物12。]HNMR(300MHz，DMSO-d6),5(ppm):(70%-30%异构体混合物)0.99(s,9H);1.23(s,0.9H);1.25(s,2.1H);1.28(s,0.9H);1.29(s,2.1H);2.08(m,lH);2.27(m,lH);2.65腸2.76(m,2H);3.21-3.34(掩蔽的m,m);3.24(s,2.1H);3.26(s，0.9H);3.73(d，J=8.5Hz,0.7H);3.78(d,J=8.5Hz，0.3H);3.90(宽d,J=8.5Hz,0.3H);3.96(宽d,J=8.5Hz,0.7H);4.12-4.43(m,3H);5.43(dd,J=7.0和16.0Hz,0.3H);5.44(dd,J=7.0和16.0Hz,0.7H);5.68(宽22d,J=l6.0Hz,1H);6.97(d,J=8.5Hz,lH);7.46(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.54(d,J=2.5Hz,lH);8.08(d,J=8.0Hz,0.7H);8.15(d,J=7.5Hz,0.3H);9.85(s，0.3H);9.89(s,0.7H)。步骤4:N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-IH國I-苯并吖庚因-3-基)-^)-(2!1,311,43,511)-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺(实施例3)和实施例3a与实施例3b的制备在搅拌与氩气下，往25mL圆底烧瓶中添加1.4mLTHF和在2.78mL1N盐酸中的150mgil(258|imol)。在TA下保持搅拌4.5h。该介质用NaOH(lN)中和直到pH7,用AcOEt提取2次，每次3mL。合并的有机相用MgS04干燥，过滤，再蒸发至干。粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(10g)，使用CH2Cl2/MeOH洗脱(以A/e(9//一《度)。回收65mg实施例3期望产物。40mg实施例3采用制备手性HPLC进行分离(Chir叩adAD-H5pm250x4.6mm，流量lml/mm,流动相500/o庚烷-50。/oEtOH、0.1%TEA),得到9mg实施例3a(tr=7.48mm)和20mg实施例3b(t产9.71mm)。ES:m/z=497(M-H)—。实施例3:iHNMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):(70%-30%异构体混合物)0.95(s,6.3H);0.96(s,2.7H);2.09(m,lH);2.31(m，lH);2.65-2.73(m，2H);3.19陽3.33(掩蔽的m,lH);3.22(s,2.1H);3.29(s,0.9H);3.52(m，lH);3.66(d,J=8.0Hz,0.3H);3.68(d,J=7.5Hz,0.7H);3.94(m,lH);4.16-4.41(m，3H);4.55(d,J=4.5Hz,lH);5.28(dd,J=7.0和16.0Hz,0.3H);5.30(dd，J=7.0和16.0Hz,0.7H);5.61(dJ=16.0Hz,0.3H);5.63(d,J=16.0Hz,0.7H);6.97(d,J=8.5Hz,lH);7.46(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);7.54(d,J=2.5Hz,lH);8.04(d，J=7.5Hz，lH);9.91(s,0.3H);9.95(s,0.7H)。实施例3a:&NMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):0.96(s，9H);2.07(m,lH);2.30(m,lH);2.70(m,2H);3.22(s,3H);3.27-3.35(掩蔽的m,lH);3.51(m,lH);3.67(d,J=7.5Hz,]H);3.91(m,lH);4.19(m,lH);4.29(m,2H);234.54(d，J=4.5Hz,lH);5.29(dd,J=7.0和16.0Hz,lH);5.62(d,J=16.0Hz,lH);6.97(d,J=8.5Hz,lH);7.45(dd，J=2.5和8.5Hz,lH);7.54(d,J=2.5Hz,lH);8.02(d,J=7.5Hz,lH);9.90(s,lH)。实施例4:N-(7-苯基-2-氧代-2,3,4,5-四氲-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-2-曱氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺和实施例4a与实施例4b步骤1:(7-苯基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-m-l-笨并吖庚因-3-基)-氨基曱酸叔丁酯Q1)的制备在搅拌与氩气氛下，往装有22mL水、6.5mL二喁烷和1.08gJJK3.04mmol)的100mL圓底烧瓶中添加371mg苯基硼酸(3.04mmo1)、62mg1，r-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(C35H30C14FeP2Pd，PM816.65，0.025mmol)和3.96g碳酸铯(12.16mmo1)。该介质在100。C加热搅拌1h。其介质用硅藻土进行过滤，用10mL二喁烷、10mLCH2Cl2和10mLMeOH洗涤。滤液进行真空浓缩。然后添加25mlAcOEt,再用水洗涤2次，每次25mL。有机相用MgS04干燥，过滤，然后真空蒸发。其粗产物采用硅胶柱色语法进行纯化(50g),使用CH2Cl2/MeOH洗脱(以MeOH梯度1-10%)。回收3S0mg期望产物U(白色固体)。^NMR(300MHz，DMSO-d6),5(ppm):1.34(s,9H);2.09(m,lH);2.25(m,lH);2.63-2.79(m,2H);3.94(m,]H);6.97(d，J=8.5Hz，lH);7.09(d,J=8.5Hz,lH);7.34(t，J=7.5Hz,lH);7.46(t,J=7.5Hz,2H);7.56(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.58(宽s,lH);7.66(d,J=7.5Hz，2H);9.77(s，lH)。步骤2:3-氨基-7-苯基-l,3,4,5-四氢-l-benzazapm-2-酮盐酸盐(14)的制备往20mL圆底烧瓶中装入0.35gU(0.99mmo1)，添加5mL盐酸在二嚅烷(4M)中的溶液。该介质在TA与氩气下搅拌5h。生成沉淀，脱水，先用5mL二嚅烷、再用5mL异丙醚进行洗涤。干燥后，得到0.23g胺i4,呈盐酸盐形式。&NMR(400MHz,DMSO-d6),5(ppm》2.18(m,lH);2.55(部分掩蔽的m,1H);2.74-2.90(m,2H);3.76(dd,J=8.5和12.0Hz，lH);7.12(d,J=8.0Hz,lH);7.36(t，J=7.5Hz,lH);7.47(t,J=7.5Hz,2H);7.60(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.64画7.69(m,3H);8.19(宽s，3H);10.35(s,lH)。步骤3:(11)^-(7-苯基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-111-1-苯并吖庚因-3-基)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-二甲基-丁-1-烯基)-5-羟基-2，2-二曱基隱l,3-(110"1^11-4-基]-2-曱氧基-乙酰胺(il)的制备在搅拌与氩气氛下，往Wheaton管中相继加入100mgi(352nmo1)、203mg!4(0.70mmol)、在2mLTHF中的146mg2-乙基己酸钠(0.77mmo1)。在TA下保持搅拌24h。蒸发至干，然后采用硅胶管色i普法进行纯化(20g)，使用CH2Cl2/MeOH洗脱(以MeOH梯度1-10%)。回收150mg期望产物11。^NMR(300MHz,DMSO-d6)，S(ppm):(60%-40%异构体混合物)0.99(s，9H);1.23(s,l.2H);1.25(s,1.8H);1.28(s，1.2H);1.30(s，l.8H);2.U(m,lH);2.32(m,lH);2.78(m,2H);3.22-3.35(掩蔽的m，lH);3.25(s,1.8H);3.27(s,1.2H);3.74(d,J=8.5Hz,0.6H);3.77(d,J=8.5Hz,0.4H);3.91(宽d,J=8.5Hz,0.4H);3.96(宽d,J=8.5Hz,0.6H);4.20-4.44(m,3H);5.44(dd，J=7.0和16.0Hz,lH);5.68(d,J=16.0Hz，lH);7.10(d,J=8.5Hz,lH);257.35(t,J=7.5Hz,lH);7.46(t,J=7.5Hz,2H);7.57(宽d,J=8.5Hz,lH);7.62(宽s，1H);7.67(d,J=7.5Hz,2H);8.09(d,J=7.5Hz,0.6H);8.15(d,J=7.5Hz,0.4H);9.87(s,0.4H);9.92(s,0.6H)。步骤4:N-(7-苯基-2-氧代-2,3，4,5-四氢-lH-l-苯并吖庚因-3-基)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-2-曱氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺(实施例4)和实施例4a与实施例4b的制备在搅拌与氩气下，往20mL圆底烧瓶中添加1.4mLTHF和2.78mL在1N盐酸中的150mgU(280jimo1)。在TA下保持撹拌4h。该介质用NaOH(lN)中和直到pH7，再用AcOEt提取2次，每次5mL。合并的有机相用MgS04进行干燥，过滤，再蒸发至干。其粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(10g),使用CH2Cl2/MeOH洗脱剂("/-/0%Me<9//##)。回收85mg实施例4期望产物。58mg实施例4采用制备手性HPLC进行分离(ChirapadAD-H5jim250x4.6mm,流量1ml/mm，流动相70%庚烷-30%EtOH，0.1o/。TEA),得到16mg实施例4a(t产13.42mm)和40mg实施例4b(tr=]8.96mm)。ES:497MH+。实施例4:^NMR(400MHz，DMSO-d6),5(ppm):(70%-30%异构体混合物)0.95(s，2.7H);0.99(s,6.3H);2.11(m,lH);2.35(m,lH);2.79(m,2H);3.23(s，3H);3.25-3.35(掩蔽的m,lH);3.53(m,lH);3.68(d,J=8.5Hz,0.3H);3.70(d,J=8.5Hz,0.7H);3.95(m,lH);4.22-4.33(m，2.3H);4.41(d,J=6.0Hz,0.7H);4.55(m,lH);5.30(m,lH);5.6](d,J=16.0Hz，0.3H);5.63(d,J=16.0Hz,0.7H);7.10(d,J-8.5Hz,m);7.35(t,J=7.5Hz,lH);7.46(t,J=8.0Hz,2H);7.57(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);762(宽s,1H);7.67(d,J=8.0Hz,2H);8.04(d，J=7.5Hz，lH);9.93(s,03H);9.99(s,0.7H)。实施例4a:!HNMR(400MHz,DMSO-d6),5(ppm):0.95(s,9H);262.10(m,lH);2.37(m,lH);2.79(m，2H);3.24(s,3H);3.27-3.33(掩蔽的m，lH);3.51(m,lH);3.68(d,J=7.5Hz,lH);3.93(m,lH);4.22-4.32(m,3H);4.54(d,》4.5Hz,lH);5.29(dd,J=7.0和16.0Hz,lH);5.61(d,J=16.0Hz,lH);7.10(d,J=8.0Hz,lH);7.35(t,J=7.5Hz,lH);7.46(t,J二7.5Hz,2H);7.56(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.62(d,J=2.0Hz,lH);7.67(m,2H);8.02(d,J=7.5Hz，lH);9.93(s,lH)。实施例4a:(2i,3i,4&5K,6E)-3,4,5-三羟基-2-曱氧基-8,8-二甲基-从[(33)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氢-111-1-笨并吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺步骤1:[(3S)-2-氧代-2，3，4,5-四氪-lH-l-苯并吖庚因J-基]氨基甲酸叔丁酯Q^的制备往装有20.0gl^(n3,5mmol)((s)-3-氨基-l,3,4,5,-四氢-2H-l-苯并吖庚因-2-酮，根据《有机化学杂志》，1997,62,8271中描述的操作方式制备)和500mLCHC13的2L圆底烧瓶中，在0。C下添加16mLTEA(113.5mmo1)、24.77gtBoc20(l13.5mmol)在500mLCHC13中的溶液。该介质搅拌1夜。该反应介质用500mLHCl(0.5N)和500mL水洗涤。有机相用MgS04进行干燥，过滤，蒸发至干。这些固体用200mL异丙醚进行粉化。脱水后，得到30.02g&(碎白色固体)。D:-229.0+/-2.5(c=l.852mg/0.5mLMeOH)iHNMR(400MHz，DMSO-d6),5(ppm):1.33(s,9H);1.98-2.25(m,2H);2.59陽2.71(m，2H);3.89(m，lH);6.90(d，J=8.0Hz,lH);7.00(d,J=7.5Hz，lH);7.11(d,J=7.5Hz,lH);7.20-7.30(m,2H);9.68(s,lH)。步骤2:[(3S)-7-溴-2-氧代-2，3,4，5-四氪-lH-l-笨并吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10a)的制备在搅拌与氩气氛下，在TA下往装有1.5LAcOEt和8.47g2^(103.0mmol)的2L三颈瓶中在3天里分4次添加23.5gN-溴代琥珀酰亚胺(136mmo1)。该介质再搅拌一夜，用500mLHC1(0.5N)、500mL饱和NaHC03水溶液和500mL水进行洗涤。有机相用MgS04进行干燥，过滤，然后蒸发至干。得到38g栗色蛋白饼糕状的产品。采用硅胶柱(600g)色语法进行纯化，使用庚烷/AcOEt洗脱(70/30)。回收20.46g期望产物10a(白色固体)。HNMR(400MHz,DMSO-d6),S(ppm):1.34(s,9H);2.05(m,lH);2.20(m，lH);2.56-2.73(m，2H);3.87(m,]H);6.97(m,2H);7.45(dd,J=2.0,口8.0Hz，lH);7.51(d,J=2.0Hz，lH);9.75(s,lH)。步骤3:[(3S)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氲-lH-l-苯并吖庚因-3-基]氨基曱酸叔丁酯(D的制备在寸觉拌与氩气氛下，往装有142mL水、42mL二-恶烷和7.0g10an9.71mmoD的500mL圓底烧瓶中，添力口2.643g苯基硼酸(21.68mmo1)、402mg双(二苯基膦基)二茂4失氯化4巴(C35H30C14FeP2Pd，PM816.65,0.493mmo1)和25.69g碳酸铯(78.84mmol)。该介质在IO(TC加热搅拌4h。真空浓缩二喁烷，添加100mL蒸馏水，然后用2x200mLAcOEt提取。有机相用MgS04进行干燥，过滤，然后进行真空蒸发。得到7g栗色固体，它在55mL甲苯中趁热进行结晶。在TA下静置一夜后，使这些针形物脱水，用5mL甲苯和5mL异丙醚进行洗涤。进行真空干燥后得到5.63g期望产物13a。PF=198.6+/-1°CD:-157.0+/-2.1(c=2.332mg/0.5mLMeOH)MS:m/z=353[M+H]+(s,9H);2.09(m,lH);2.25(m,lH);2.65陽2.80(m,2H);3.94(m,lH);6.95(d,J=8.0Hz,lH);7.09(d,J=8.5Hz,lH);7.35(t,J=7.5Hz，lH);7.46(t,J=7.5Hz,2H);7.54(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.59(d,J=2.0Hz,lH);7.67(d,J=7.5Hz,2H);9.76(s,lH)。步骤3:(3S)-3-氨基-7-苯基-l,3,4,5-四氲-2H-l-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(14a)的制备往250mL圆底烧瓶中装入5.63g13a(15.97mmo1),添加140mL盐酸在二喁烷(4M)中的溶液。该介质在TA与氩气下搅拌4h。生成沉淀，脱水，先用5mL二喁烷进行洗涤，再用5mL异丙醚洗涤。干燥后，得到5.7g胺14^,呈盐酸盐形式。PF=198.6+/-1°CD:-292.0+/-3.2(c=l.894mg/0.5mLMeOH)丄H丽R(400MHz,DMSO-d6)，5(ppm):2.19(m,lH);2.57(m,lH);2.72-2.91(m，2H);3.78(m,lH);7.13(d,J=8.5Hz,lH);7.38(t,J=7.5Hz,lH);7.48(t,J=7.5Hz,2H);7.60(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.69(m，3H);8.29(宽s,3H);10.35(s,lH)。步骤4:(2凡3/,4&5W，6E)-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二曱基-#-[(33)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氢-1//-1-苯并吖庚因-3-基]壬-6-烯酰胺(实施例4a)的制备在搅拌与氩气氛下，往150mL圓底烧瓶中相继添力。2.3g2(9.42mmo1)、2.72g14a(9.42mmo1)、在50.0mLTHF中的3.63g2-乙基己酸钠(21.84mmo1)。在TA下保持搅拌48h。该反应介质直接蒸发至千。29粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(300g，洗脱剂AcOEt),得到3Jg白色固体，它采用硅胶柱色谱法进行再纯化(240g,洗脱剂CH2Cl2/MeOH-以MeOH梯度1-5%)。回收3.23g实施例4a期望产物(白色固体)。+H画R(400MHz,DMSO-d6),5(ppm):0.95(s,9H);2.11(m,lH);2.38(m,lH);2.79(m,2H);3.24(s,3H);3.30(掩蔽的m，lH);3.52(m,lH);3.69(d,J=8.0Hz，lH);3.93(m,lH);4.20-4.32(m,3H);4.53(d,J=5.5Hz,lH);5.30(dd,J=7.5和16.0Hz,lH);5.62(d,J=16.0Hz,lH);7.10(d,J=8.5Hz,lH);7.35(t,J=7.5Hz,lH);7.45(t,J=7.5Hz,2H);7.57(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.62(d,J=2.0Hz,lH);7.68(d,J=7.5Hz,2H);8.02(d,J=8.0Hz,lH);9.92(s,lH)。实施例5:(2W,3W,4&5W，6E)-7-环戊基-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-,[(33)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氢-111-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺步骤1:(4凡4a&7W,7aA)-7-曱氧基-2,2-二甲基-4-乙烯基四氢-6//-呋喃并[3,2陽d][l,3]dioxm-6-酮Q2)的制备在装有机械搅拌器的4000mL圆底烧瓶中，在氮气下装入178.2gPPh3(0.679mol)、84.1g咪唑(1.235mol)和2430mL无水THF。在将该反应混合物温度保持在30。C时，小心地添加156.8g双升华碘(0.618mo1)。让该介质加热(66。C)回流lh,然后相继在66。C+/-2。C下添加81g1^(0.309mol)(可以根据《Org.ProcessRes.Dev.》，2003,7(6),856-865中描述的操作方式制备)。这样得到的均匀介质加热回流3h。将其温度返回到20。C十A5。C,然后倒入1000mL10%NaHC〇3溶液(起泡，不发热)(pH8.0-8.5)。然后添加185.5gNa2S203直到几乎完全褪色(出现无机沉淀)。在20匸+/-5°。下搅拌30分钟后，过滤，用THF漂洗固体。THF/H20滤液使用旋转蒸发器在低于35。C的温度下进行部分浓缩。该含水浓缩物用NaCl进行饱和，再用1500ml012012提取。有机相用MgS04进行干燥，过滤，蒸发至干。残留物溶于2000mLH20/丙酮(75/25)混合物中，过滤不溶物，再用H20/丙酮(75/25)混合物漂洗。滤液在50。C与20毫巴下用旋转蒸发器进行浓缩，再用烧结玻璃过滤器(孔隙度N。4)进行过滤。该含水相用NaCl进行饱和，用CH2Cl2提取3次(1000mL、500mL,和250mL)。合并有机相，用MgS04干燥，过滤，然后蒸发至干，得到60g粗产物，它溶于250mLCH2Cl2t。然后往该溶液中添加30g硅胶。搅拌15min后，过滤石圭月交，用CH2Cl2漂洗2次(250mL和100mL)。其滤液浓缩至干，然后在1毫巴与2(TC下干燥，得到54.8g期望产物IZ(白色固体)。'H雨R(300MHz,DMSO-Cl6),5(ppm):5.85(m,lH);5.35(d，lH);5.25(d,lH);4.80(m,m);4.69(m,lH);4.43(d,lH);4.22(m,lH);3.40(s,3H);1.49(s,3H);1.30(s,3H)。步骤2:(3尺,4凡55>4-羟基-5-[(17)-1-羟基丙-2-烯-1-基]-3-曱氧基二氲呋喃-2(3//)-酮(11)的制备在装有l.Og12(4.38mmo1)、10mL水和14mLTHF的lOOmL圆底烧瓶中，在0。C下滴加10mLTFA。将该介质返回到TA,然后搅拌1夜。再让该介质在减压与TA下进4亍浓缩，再添加50mL水，冷冻并冻干。该冻干物在最少曱醇存在下用庚烷制成糊状，蒸去溶剂后，得到778mg期望产物il(白色固体)。MS:m/z=211[M+Na]+，189[M+H]+丄HNMR(400MHz,DMSO-d6),5(ppm):3.42(s,3H);3.98(dd，J=2.5和9.0Hz，lH);4.25-4.34(m,3H);5.22(dm,J=10.5Hz，lH);5.29(d,J=5.0Hz,lH);5.44(部分掩蔽的d,J=16.5Hz,lH);5.46(m,lH);5.97(m,lH)。步骤3:(3^,4/，55>5-[(1^,2￡')-3-环戊基-1-羟基丙-2-烯-1-基]-4-羟基31-3-曱氧基二氲呋喃-2(3//)-酉同Q^)的制备ohoh6h;m19在5mL瓶中，力卩入100mg(0.53mmo1)1、4mLCH2C12、726)iL(5.3mmol)乙烯基环戊烷，然后添力口90.2mg(106iimol)二代Grubbs催化剂。该溶液用微波在60。C加热10mm。然后在减压下将溶剂蒸发至干，残留物再采用Biotage12-M硅胶柱(洗脱剂Hept/AcOEt40/60)进行纯化。得到产物11(76.3mg，在采用的洗脱条件下，Rf=0.35),呈栗色固体状。MS:m/z=279[M+Na]+,257[M+H]+]HNMR(300MHz,DMSO-d6)，5(ppm):5.82(dd,lH，J=8Hz和16Hz.)，5.50(dd,lH,J=6Hz和16Hz),5.39(d,lH,J=4.5Hz),5.15(d,lH,J=6Hz)，4.27(m,3H),3.95(dd,lH，J=3Hz和8Hz),3.41(s,3H),2.43(m,lH),1.73(m,2H),1.56(m,4H),1.26(m,2H)步骤4:(2凡3W,4&5凡6五)-7-环戊基-3,4,5-三羟基-2-曱氧基-N-[(3S)-2-氧代_7-笨基-2,3,4,5-四氢-1//-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(实施例5)的制备在搅拌与氩气氛下，往Wheaton管中相继加入100mg1^(0.39mmo1)、112.6mg14a(0.39mmo1)、在2.0mLTHF中的]62mg2-乙基己酸钠(0.98mmo1)。保持在TA下搅拌24h。该反应介质直接蒸发至干。粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(12g,洗脱剂AcOEt),得到92mg实施例5期望产物(白色固体)。ES:m/z=531MNa+;m/z=509MH+。^NMR(400MHz，DMSO-d6)，5(ppm):1.13-1.73(m，8H);2.1l(m,lH);2.29陽2.45(m,2H);2.70-2.85(m，2H);3.23(s,3H);3.30(掩蔽的m,lH);323.50(m，lH);3.69(d,J=8.0Hz,lH);3.92(m,lH);4.19-4.38(m,3H);4.52(笕s,1H);5.36(dd,J=7.5和16.0Hz,lH);5.58(dd，J=8.0和16.0Hz,lH);7.10(d,J=8.5Hz,lH);7.36(t,J=7.5Hz,lH);7.46(t,J=7.5Hz,2H);7.58(宽d,J=8.5Hz,lH);7.62(宽s，IH);7.69(d，J=7.5Hz,2H);8.02(d,J=8.0Hz,lH);9.92(s,lH)。实施例6:(2W,3A,4&5^6E)-7-环戊基-3,4,5-三羟基-2-曱氧基陽A4(3S-l-曱基-2-氧代-2,3,4,5-四氲-l/7-l-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺步骤1:[(38)-1-曱基-2-氧代-2，3,4,5-四氲-1//-1-笨并吖庚因-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7a)的制备在搅拌与氩气氛下，在TA下往装有260mLTHF和6.2g2^(22.44mmol)的500mL圆底烧瓶中，添加60%0.898mg氢化钠在油(22.44mmo1)中的悬浮物。该介质进4亍搅拌lh,然后添加3.823g(26.94mmol)碘甲烷。该介质保持搅拌一夜，添加500mLAcOEt,有机相用500mL水洗涤2次。有机相用MgS04进行干燥，过滤，然后蒸发至干。得到6.85g粗产物。采用硅胶柱色谱法纯化后(250g,洗脱剂庚烷/AcOEt-以AcOEt梯度10-50%),得到4.47g产品&(白色固体)。PF=133.2+/-1°CD:-204.8+/-2.2(c=2.484mg/0.5mLMeOH)步骤2:(35>3-氨基-1-曱基-1,3,4,5-四氲-2//-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(^)的制备33把4.36g2^(15.01mmol)装入250mL圆底烧瓶中，再添加1lOmL盐酸在二嚅烷(4M)中的溶液。在TA与氩气下搅拌4h。蒸去溶剂后，固体用25mL异丙醚进行粉化，使用烧结过滤器进行脱水。干燥后得到3.1g胺^,呈盐酸盐形式。它直接用于下一个步骤。PF=221.7+/-1°CD:-257.1+/-2.8(c=2.696mg/0.5mLMeOH)步骤3:(2^,3^,4&5/^6"-7-环戊基-3,4)5-三羟基-2-甲氧基-,[(33)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1//-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺(实施例6)的制备在搅拌与氩气氛下，往Wheaton管中相继加入100mg1^(0.39mmo1)、88.42mg紐(0.39mmo1)、在2.0mLTHF中的162mg2-乙基己酸钠(0.98mmo1)。保持在TA下搅拌24h。该反应介质直接蒸发至干。粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(12g,洗脱剂AcOEt),得到60mg期望产物实施例6(白色固体)。ES:m/z=447MH+。^NMR(500MHz,DMSO-d6)，S(ppm):1.21(m，2H);1.41-1.73(m，6H);2.03(m,lH);2.20(m,lH);2.37(m,lH);2.60-2.75(m,2H);3.21(s,3H);3.25-3.35(掩蔽的m,lH);3.30(s,3H);3.48(m，lH);3.66(d,J=8.0Hz，lH);3.91(m，lH);4.20(m,lH);4.29(m,2H);4.53(d,J=4.0Hz,lH);5.35(dd,J=7.5和16.0Hz,lH);5.57(dd，J=8.5和16.0Hz，lH);7.23(m,lH);7.31(d，J=7.5Hz，lH);7.39(m，2H);8.04(d,J=8.0Hz,lH)。制备产品的生理活性在^t是出申^"的那天，已测定实施例4a产品的Caco2-TC7(Papp单点二48.10—7cm.sec")比专利申请WO2006/056696中描述的实施例22a产品(Papp单点二6.1Cr7cm.sec—))更好。通过测定HCT116细胞的细胞增殖抑制，测定了表1实施例产品的抗增殖活性。按照]0000细胞/孔的浓度在细胞培养介质中接种这些细胞，在0.17mL介质中，添加20|iL不同浓度的待试验产品，与lOpL胸34腺嘧啶核苷[甲基-14C](100pCi/ml-比活性47.90mCi/mmol;NEN技术标准NEC568批次3550-001)，然后这些细胞在37。C与5%(302下进行培养。HCT116细胞培养使用的介质2mML-谷氨酰胺、200Ul/ml青霉素、200)ag/ml链霉素和10。/。(V/V)胎牛血清(LifeTechnologies)DMEM介质。96小时后，使用1450MicrobetaWallacTnlux液体闪烁计数器计数加入的"C-胸腺嘧啶核苦。这些结果R是以cpm(每分钟撞击数)表示的，并通过首先减去无B细胞孔的cpm平均数，然后除以未处理C细胞(含有20iuL产品稀介质，该介质含有1%乙醇)孔的cpm平均数时，将这些结果R转换成生长抑制百分比Gl%。(G1%=(R-B)x100/C%)。通过采用Marquardt算法(DonaldW.MARQUARDT，《J.Soc.mdustry.appl.》,第ll期,No.2,6月，1963年)的非线性回归分析，借助于XLFit(IDBS公司，UK)软件方程式205计算出这些IC50值。表1的产品具有HCT116细胞的IC50—般低于30pM,优选地低于100nM。例如，实施例1产品的IC50是14nM,实施例3产品的IC50是58nM。实施例2产品的IC50是15nM，实施例3a产品的IC50是32nM,实施例4产品的IC50是75nM,实施例4a产品的IC50是14nM。-表<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>权利要求1、下式(I)的产品式中a)R1独立地选自(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基(C1-C12)烷基、环烷基(C2-C12)烯基、环烷基(C2-C12)炔基、杂环基(C1-C12)烷基、杂环基(C2-C12)烯基、杂环基(C2-C12)炔基、芳基(C1-C12)烷基、芳基(C2-C12)烯基、芳基(C2-C12)炔基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C2-C12)烯基、杂芳基(C2-C12)炔基，每个R1的芳基任选地被一个或多个卤素取代；b)R2选自(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基硫代(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；c)R3选自H、COO(R5)、CONH(R5)、CO(R5)、O(R5)、R5；d)R4独立地选自H、F、Cl、Br、N(R5)2、NO2、CN、COO(R5)、CON(R5)2、NHCO(R5)、NHCOO(R5)、OCONH(R5)、O(R5)、R5或者，两个与2个苯基相邻碳相连的取代基R4一起构成选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的环，它任选地被一个或多个R4取代；e)m的值是0、1、2、3或4；f)R5独立地选自非结合电子对、H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、卤代(C1-C12)烷基、芳基(C1-C12)烷基、杂芳基(C1-C12)烷基、杂芳基芳基(C1-C12)烷基、芳基、杂芳基、环烷基，式中每个R5任选地被至少一个选自下述的取代基取代OH、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、-N(CH3)2、-NH2、CONH2，每个Rz独立地选自H、COO(R5)、CONH(R5)、CON(R5)2、CO(R5)、R5，式中每个R5独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基，式中每个R5任选地被选自下述的取代基取代OH、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基；其条件是当R1是(E)-CH＝CH-C(CH3)3，R2是甲基和R3是H时，那么m不是0。2、根据权利要求1所述的产品，其特征在于R！选自-C(R6)=C(R7)(Rs),式中R6、R7和Rg独立地选自H、(Cl-C6)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。3、根据权利要求2所述的产品，其特征在于Ri选自(e)-CH=CH-CH(CH3)(C2H5)、(e)-CH=CH-CH(CH3)2，和(e)-CH=CH-C(CH3)3。4、根据权利要求2所述的产品，其特征在于选自(e)-c(ch3)=ch-ch(ch3)(c2h5)、(e)-c(ch3)=ch-ch(ch3)2和(e)-c(ch3)=ch-ccch3;)3。5、根据权利要求1-4中任-R2是曱基。6、根据权利要求1-5中任-R3独立地选自曱基基团或(3,5-二7、根据权利要求1-5中任一R3是H。8、根据权利要求1-7中任一-R4独立地选自F、Cl、Br、苯基、9、根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的产品，其特征在于m是0。10、根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它选自N-[l-(3,5-二氟-节基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-lH-l-苯并吖庚因-3-基]-((e)-(2R,3R，4S，5R)-3，4,5-三羟基-2-甲氧基-8,8-二曱基-壬-6-烯酰胺；N-[l-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-笨并吖庚因-3-基]-((e)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-2-曱氧基-8，8-二甲基-壬-6-烯酰胺；N-((3S)-7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因—3--项权利要求所述的产"苯基)-曱基基团。-项权利要求所述的产-项权利要求所述的产吡咬基。其特征在于其特征在于其特征在于3基HE)-(2R,3R,4S,5R)-3，4,5-三羟基-2-甲氧基-8,8-二甲基-壬-6-烯酰胺；N-((3S)-7-苯基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-3-基)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-8j8-二曱基-壬-6-烯酰胺。11、根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它选自(2R,3R,4S,5R,6E)-7-环戊基-3,4,5-三羟基-2-甲氧基-N-[(3S)-l-曱基-2-氧代-2，3,4，5-四氢-111-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺；(2R,3R，4S，5R，6E)-7-环戊基-3，4,5-三羟基-2-曱氧基-N-[(3S)-2-氧代-7-苯基-2,3,4,5-四氢-:^-1-苯并吖庚因-3-基]庚-6-烯酰胺。12、根据前述权利要求中任一项权利要求所述的产品，其特征在于它呈下述形式a)非手性，或b)外消旋，或c)富含立体异构体，或d)富含对映异构体形式；其特征还在于它任选地成盐。13、药物，其特征在于它含有根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的式(I)产品，或者该产品与在药物上可接受酸的加成盐或式(I)产品的水合物或溶剂化物。14、药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的式(I)产品，或者在药物上可接受盐、该产品的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。15、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的产品在生产用于预防或治疗病理状况的药物中的用途。16、根据权利要求15所述的用途，其特征在于该病理状况是癌。17、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的式(I)或(I')产品的制备方法，其特征在于式(II)产品'式中RpR2、R3、R4和m是如前面所限定的，进行水解得到式(I)或(I')产18、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的式(I)或(I')产品的根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于让式(III)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)，式中R3、R4和m是如前面所限定的，与式(IV)产品进行反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)Z\，式中R!、R2是如前面所限定的，得到式(II)产品。19、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的式(i)或(r)产品的制备方法，其特征在于让式(III)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)，式中R3、114和m是如前面所限定的，与式(V)产品反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V),式中r"R2是如前面所限定的，得到式(i)或(r)产口Co20、根据权利要求i-ii中任一项权利要求所述的式(i)或(r)产根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于式(IV)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV),式中R2是如前面所限定的，进行水解得到式(V)产口t,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(v)式中RpR2是如前面所限定的21、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的式(I)或(I')产品的根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于式(VII)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(vii),式中R2是如前面所限定的，进行水解得到式(VI)产<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(vi)式中R2是如前面所限定的，它进行置换得到式(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(v)其中代表-CH-CH-R、和R、代表基团(C]-C6)烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。22、根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的式(I)或(I')产品的根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于式(VII)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>水得到的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(vii)，式中R2是如前面所限定的，是通过式(vm)产品双脱<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>，式中R2是如前面所限定的23、根据权利要求17-22中任一项权利要求所述的式(I')和(II)产品，除了其中R4是(E)-CP^CH-C(CH3)3、R2是曱基和R3是H和m是0的产品之外。24、式(in)产品，其特征在于R3是H、曱基或(3,5-二氟苯基)-曱基和R4是溴原子，或苯基或者m取值O,除了其中R3是H和m取值0的产品之外。25、式(IV)和(V)产品，其特征在于R2是甲基和Rl是-(E)-CH=CH-C5H9。26、式(V1)产品，其特征在于R2是甲基。全文摘要本发明特别地涉及2-烷氧基-3，4，5-三羟基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物，和它们作为药物尤其是抗癌剂的用途。文档编号C07D223/16GK101454290SQ200780018996公开日2009年6月10日申请日期2007年5月23日优先权日2006年5月24日发明者A·康默康,F·纳迪,J·张申请人:赛诺菲-安万特