用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法

专利名称：：用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
技术领域：
：本发明涉及制造适用于制备托特罗定、飞索特罗定及其它药学上有用化合物的中间体的改良方法。本发明还提供使用此类中间体来制造此类药学上有用化合物的改良方法。托特罗定，即(2-[(lR)-3-[双(l-甲基乙基)氨基]-l-苯基丙基]-4-甲基苯酚或(+)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯萄-3-苯基丙基胺〉，为用于治疗膀胱过动症(包括尿失禁)的毒蕈碱受体拮抗剂。在1997年它已获得首次销售许可(以酒石酸盐形式)并在接下来多年以商品名DETROL及DETRUSITOL积极投入许多市场。托特罗定酒石酸盐公开在国际专利申请案WO89/06644(更详细地，见实例22及权利要求第7项)中。WO98/29402公开一种用于制造托特罗定的方法，其包括縮合对-甲酚(a)与肉桂酸(b)，然后使用还原剂(诸如二异丁基氢化铝(DIBAL)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或三-叔-丁氧基氢化铝锂)还原所形成内酯(c)以得到对应的苯并批喃-2-醇化合物(d)。然后可通过与二异丙基胺进行还原胺化反应，接着添加水性盐酸而使该苯并吡喃-2-醇化合物转化成外消旋托特罗定盐酸盐(e)。最后，通过使用NaOH/NaHC03以中和该盐酸盐(e)并接着使用L-酒石酸进行拆分而形成托特罗定L-酒石酸盐。该方法图示于以下图解l中。HtS04DIBALMaOH(a)HOJf"'(1)NaOH/CHjOjL-酒石酸由上可知，在由WO98/29402所公开的方法中，该苯并吡喃-2-醇化合物(d)以两步骤制成且涉及使用相当昂贵的还原剂(DIBAL)。WO01/49649描述使上述化合物(d)的对映异构体进行还原胺化反应以得到托特罗定及其对映异构体。此类化合物(d)的对映异构体是通过对映异构选择性反应而制成。该申请案还涉及适用于类似化合物(特别是该酚环中的甲基被5-羟基甲基取代的托特罗定的类似物)的相同方法。美国专利申请案2003/0236438(MacMiUian等人)公开了比较复杂的手性咪唑啉酮催化剂[例如(2S，5S)-5-节基-2-叔-丁基-3-甲基咪唑啶-4-酮诉于进行苯胺亲核物与a，0-不饱和醛的对映异构选择性1,4-加成反应的用途(此作用也描述于MacMillan等人，J.Am.Chem.Soc.，2002，124,7894-7895中)。美国专利申请案2003/0236438的实例2为所公开的此类反应的代表OMe>MegH3H,C\+H，COCH2C1:NICNIC由上可知与氨基呈对位关系的芳香族环的碳原子结合至该a-P不饱和醛。Jurd(JournalofHeterocylicChemistry,vol28(4)，1991，pp983-986)描述3,4-亚甲二氧基苯酚、吗啉与肉桂醛在甲醇中进行反应以产生2-吗啉基-4-苯基苯并吡喃。意外的是，现在已经发现可以在一锅式反应中从对-甲酚(a)制备图解l的苯并吡喃-2-醇化合物(d)。也可制成类似化合物。因此，根据本发明的第一方面，提供了一种制造式①化合物的方法，0H其中Y选自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br及Br;其包括以下步骤(i)在仲胺化合物存在下，使式(n)化合物，其中OX为羟基或0—M+，其中M+为选自Li+、Na+及K+的阳离子，而Y如上文定义；与反式-肉桂醛(III)进行反应H则然后(ii)使用酸处理前面步骤的产物以得到式(I)化合物。8"仲胺化合物"是指含有至少一种仲氨基的有机化合物，即下式化合物其中Ra及Rb都不是氢。Ra及Rb优选地通过CH2基团而各自连接至氮原子，例如它们可独立为CL6烷基，或者它们一起可形成4-或5-元垸基链，其中一个碳原子可选择性被O或N取代。本发明的该第一方面的优选实施例为如下化合物，其中(a)OX为羟基；(b)Y为CH3或CH20H;(c)该仲胺化合物是非手性的；(d)该仲胺化合物含有两个仲氨基，例如哌嗪(该催化剂可产生特别高的产率)；(e)当该仲胺化合物含有两个仲氨基时，在步骤(i)中使用0.5至1.25摩尔当量的该仲胺化合物；(f)或者，该仲胺化合物含有一个仲氨基，且该仲胺化合物更优选为吗啉、二丁胺、二苄胺、1，1,3,3-四甲基胍、二乙胺、二异丙胺、哌啶或N-(CL6垸基)哌嗪。特别优选的为N-甲基哌嗪，因为其可产生良好的产率，初产物〔见下式(VI)〕很容易水解成为对应的式(I)乳醇化合物，且该式(I)粗化合物具有可促进结晶的改良纯度；(g)当该仲胺化合物含有一个仲氨基时，在步骤(i)中使用l至5、更优选1至2.5摩尔当量的该仲胺化合物；(h)用于步骤(ii)中的酸为水性盐酸(优选不超过2M浓度)，但是下述类似浓度的水性酸也可得到良好结果柠檬酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、水杨酸、反式-肉桂酸、苯甲酸、樟脑磺酸及对甲苯磺酸；9(i)步骤(i)的反应是在选自甲苯、二甲苯、乙酸正-丁酯、叔-戊醇、二氧杂环己烷及二丁基醚的有机溶剂中进行，最优选的溶剂为甲苯(其可产生特别高的产率)；(j)步骤(i)的反应是在8(TC至该溶剂的回流温度范围内的温度下进行；(k)步骤(i)的反应是在可自该反应系统移除水的条件(例如迪安-斯塔克(Dean-Stark)条件，其中得自该反应的水是在侧流冷凝器中凝结，因此不会返回反应混合物且若必要可排出)下进行；及(1)步骤(i)的反应是在或大约在环境压力(例如尤其以工业规模使用时，在稍高压力的氮大气)下进行。当Y为CH20H时，该仲胺化合物特别优选为N-甲基哌嗪。该仲胺化合物优选地含有两个碱性氮原子。此类化合物可产生很容易水解成为式(I)化合物的初产物〔见下式(VI)〕。根据本发明第二方面，提供了一种制造式(IV)化合物或其盐的方法，其中Y选自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br&Br;该方法包括(a)使用根据本发明第一方面的方法来制造如上文定义的式(I)化合物；然后(b)使用二异丙胺对式(I)化合物进行还原性胺化；(c)且如果需要的话，将所形成化合物转化成盐。在本发明第二方面中，Y优选地为CH3或CH20H。当Y为CH3时，在步骤(c)中可以使用L-酒石酸处理式(IV)化合物以产生托特罗定L-酒石酸盐(即R-(+)-托特罗定L-酒石酸盐〕。当式(IV)化合物欲作为药剂时，在本发明第二方面中所制成的该盐型优选地具药学上可接受性。然而，当该化合物将经进一步处理时，则该性质并非绝对必要。式(I)化合物的还原胺化反应可包括在合适溶剂(诸如甲醇(其是优选的)或叔-戊醇或它们的混合物)中用二异丙胺处理，接着在催化剂(诸如Pd/C或Pd(OH)2/C)存在下进行氢化。在一实施例中，式(IV)化合物可经水性酸(诸如盐酸)处理以得到该对应盐酸盐。可以在碱(诸如氢氧化钠及碳酸钾的混合物)存在下通过使该盐酸盐进行中和反应，接着用L-酒石酸拆分而使该外消旋化合物转化成对应的(R)-对映异构体L-酒石酸盐。在一实施例中，制成托特罗定L-酒石酸盐(即R-(+)-托特罗定L-酒石酸盐)。在另一实施例中，不需形成该盐酸盐，可直接在式(I)化合物的还原胺化反应后制成式(IV)化合物的(R)-对映异构体L-酒石酸盐。例如在一实施例中，可以使用溶剂(诸如丙酮)及L-酒石酸处理该还原胺化步骤的产物以得到该L-酒石酸盐。当Y为CH3时，其可产生托特罗定L-酒石酸盐(即R-(+)-托特罗定L-酒石酸盐〕。根据第三方面，本发明提供了一种制造飞索特罗定，CH,OH或其药学上可接受盐的方法，其包括(a)使用上述方法以产生如上述定义的式(IV)化合物，其中Y为CH20H;(b)拆分步骤(a)的产物以获得(R)-对映异构体；(c)酰化步骤(b)的产物的酚羟基以产生对应的异丁酸酯；(d)且如果需要或必要的话，将所形成化合物转化成药学上可接受o飞索特罗定，其化学名称为异丁酸2-[(1尺)-3-[双(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-羟甲基苯酯或R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙氨基-l-苯基丙基)-4-羟ii甲基苯酯，公开在欧洲专利1077912(见第32页第5行及权利要求4的第3种化合物)。其可用以治疗膀胱过动症。在该第三方面中，优选地通过使用手性酸(优选地为(R)-(-)-乙酰氧基(苯基)乙酸)进行分段结晶来进行该拆分。该酰化剂优选地为异丁酰氯。式(I)化合物可以以开环形式存在，但是据信其主要以闭环(乳醇)形式存在。而且，据信根据本发明第一方面的方法可产生该乳醇的非对映异构体的混合物一般认为上述被星号标记的手性中心的R-及S-对映异构体是以等量存在。本发明涵盖所有这些互变异构形式及立体异构型的制法。当哌嗪用于本发明第一方面的步骤(i)时，该反应经由式OO可分离的中间体化合物进行，其中Y选自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br&Br。这些化合物根据本发明第四方面而提供。Y优选地为CH3。当N-甲基哌嗪用于本发明第一方面的步骤(i)时，该反应经由式(VI)中间化合物进行，12其中Y选自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br及Br。这些化合物根据本发明第五方面而提供。Y优选地为CH20H。本发明进一步提供式(I)化合物，OH其中Y选自CH2CH20H、CH2Br及Br。根据本发明的该方法与美国专利申请案2003/0236438(见上文)不同之处在于反应物中没有一种是苯胺化合物，且根据本发明的式(II)化合物并不具有额外的强活化或强给电子基团(诸如美国专利申请案2003/0236438的实例2中的甲氧基)。而且，用于本发明的此类胺催化剂很普通(例如其不需要具有手性)，因此较廉价。根据本发明的该方法与上述Jurd论文(JournalofHeterocylicChemistry,vol28(4),1991，pp983-986)不同之处在于反应物中没有一种是苯胺化合物，且根据本发明的式(II)化合物并不具有额外的强活化或强给电子基团，诸如烷氧基或羟基。与WO98/29402所公开的方法比较，本发明的另一优点(作为用于制造托特罗定的方法的一部份)是可以省略许多反应及处理步骤，因此可降低成本。而且，该方法可避免使用难处理的昂贵还原剂，诸如二异丁基氢化铝(DIBAL)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或三-叔-丁氧基铝氢化锂。13与现有技术所公开的方法比较，本发明的另一优点(作为用于制造飞索特罗定的方法的一部份)是可省略许多反应及处理步骤，因此可降低成本。而且，该方法可避免使用难处理的危险性且对环境不利的试剂。本发明通过以下实施例而阐明，其中可使用下述縮写BuOH-丁醇DEA二二乙胺DMA二二甲基乙酰胺DMF二二甲基甲酰胺DMPU-l,3-二甲基-3，4,5,6-四氢-2(lH)-嘧啶酮DMSO二二甲基亚砜EDTA-乙二胺四乙酸ee二对映异构体过量EtOAc二乙酸乙酯EtOH二乙醇h二小时IPA二异丙醇LC-MS-液相色谱-质谱测定法LOD二干燥时的损失MeOH-甲醇min二分钟n-BuOH二正-丁醇p.s.i.二每平方英寸的磅数TFA二四氢呋喃tlc二薄层层析法实例l3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇的合成法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在甲苯(1.5升，10毫升/克)中以哌嗪(72克，0.832摩尔，0.6当量)搅拌对-甲酚(150克，1.387摩尔)，然后于回流在迪安&斯塔克条件下加热至少30分钟以移除水，得到清澈浅黄色溶液。然后以2小时添加反式-肉桂醛(262毫升，275克，2.081摩尔，1.5当量)并于回流在迪安&斯塔克条件下维持该反应混合物。该添加一旦完成，于回流在迪安&斯塔克条件下持续该反应混合物的加热，再费时4小时。使黑色溶液冷却至80'C，然后使用0.67MHCl(aq)溶液(750毫升，0.601摩尔，1.3当量)以45分钟缓慢终止反应。然后于75至8(TC的温度下激烈搅拌该双相溶液，费时至少12小时。接着停止搅拌并使该混合物冷却至室温，然后分离各相。接着依次以1MHC1一(750毫升，5毫升/克)及水(3X750毫升，5毫升/克)清洗该甲苯溶液。并未分离该3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇，而是在还原胺化步骤中直接使用该甲苯溶液(实例2)。实例2托特罗定L-酒石酸盐的合成法托特罗定L-酒石酸盐以甲醇(750毫升，5毫升/克)稀释得自实例1的含粗3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(理论产量二在1.5升甲苯中333.3克)的甲苯溶液，然后添加二异丙胺(583毫升，421克，4.161摩尔，3当量)。接着于621X103Nm-2(90psi)及110。C下在20重量Q/。Pd(OH)2/C(潮湿)(10重量。/。，33克)上氢化该黑色溶液，费时48小时。取出样品用于分析。经由ArbocelTM(过滤助剂)过滤该反应混合物以移除催化剂残留物，然后加热至回流并通过蒸馏而移除所有二异丙胺及甲醇，并经甲苯替代以得到10毫升/克的最终体积。然后将该黑色溶液冷却至25"C，添加丙酮(750升，5毫升/克)，接着将该溶液加热至55-6(TC。在维持该温度于55-60"C下，以30分钟添加L-酒石酸(312克，2.081摩尔，1.5当量)在甲醇(1.05升，7毫升/克)内的溶液。然后使所形成悬浮液冷却至室温并搅拌12小时。过滤悬浮液，经丙酮(2X600毫升，4毫升/克)清洗，然后于5(TC下在真空烘箱内干燥，费时12小时以得到灰白色固体的标题化合物U59.2克，48%(以对-甲酚计24%)〕。非手性纯度为100%(未检测出杂质)，而手性纯度为91.4%e.e。实例3外消旋托特罗定盐酸盐的合成法(i)甲苯/MeOH20%Pd(0H)2/C(湿)H2,二异丙胺"0cC,90psi'〖(ii)37%HCI夕卜消旋托特罗g酸盐步骤A,3.4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇的制备于回流在迪安&斯塔克条件下以2小时添加肉桂醛(45.83克，44毫升，0.347摩尔，1.5当量)至对-甲酚(25克，0.231摩尔，l当量)、哌嗪(11.94克，0.139摩尔，0.6当量)及甲苯(250毫升，10毫升/克)的溶液内并通过HPLC来监测反应混合物内所含的对-甲酚。一旦完成(2至3小时)，使该混合物冷却至80'C并缓慢添加c.HCl(25毫升，0.301摩尔，1.3当量)在水(100毫升，5毫升/克)中的溶液，然后于80-9(TC下加热，费时至少5小时。使所形成溶液冷却至室温并分离各相。依次以1MHC1(125毫升，5毫升/克)及水(3X125毫升)清洗该甲苯溶液。使所形成有机层进行还原胺化步骤(步骤B)以获得粗混合物。步骤B.外消旋托特罗定盐酸盐的制备添加甲醇(125毫升，5毫升/克甲酚)及二异丙胺(92毫升，0.693摩尔，3当量)至得自步骤A的该粗溶液内。然后于ll(TC在586X10SNm—2(85psi)氢压下在20重量。/。Pd(OH)2/C(湿)(5.6克，10重量％的苯并吡喃-2-醇的理论产率)上氢化该混合物。通过HPLC来监测反应进展(通常在16与24小时之间完成)。一旦完成时，冷却该混合物，经氮吹扫，过滤并经甲苯(2X25毫升)清洗。然后使该滤液经甲苯共沸以移除所有甲醇及二异丙胺而使其终体积相当于10毫升/克甲酚。然后于50-6(TC下搅拌该溶液并添加37n/。HCl(19.3毫升，0.231摩尔，l.O当量c.押酚)以导致外消旋托特罗定盐酸盐沉淀。使悬浮液冷却至25"C并搅拌2小时，然后过滤并经甲苯(2X50毫升)清洗。接着于5(TC在真空下干燥外消旋托特罗定盐酸盐。产量为52.7克，以对-甲酚计为63%，且非手性纯度为97%。根据实例l-3的方法的托特罗定L-酒石酸盐的合成法图示于以下图解2中。17实例4胺催化剂及溶剂对3,4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇的产率的影响改变所用的胺催化剂及溶剂来重复实例l的反应。除非另有指定，所使用温度为约10(TC或若较低时为任何溶剂的回流温度。除非指定(由星号*标记)，不使用迪安-斯塔克条件。产率示于下表内。胺催化剂溶剂产率(除非指定，当场使用HPLC)R-(+)-d-甲基苄胺全无(纯rxn)13%(9%经分离)氨全无(纯rxn)0%(S)-(+)-2-氨基-l-丙醇全无(纯rxn)0%哌啶卞全无(纯rxn)24%二异丙胺卞全无(纯rxn)32%吡咯垸卞DMF0%18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>t表示仲胺化合物实例51,4-双-(6-甲基-4-苯基-色满(chroman)-2-基)-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>除了省略使用水性酸终止反应的步骤外，使用实例1的程序进行该标题化合物的制备。一旦该反应完成，使该混合物冷却至环境温度以得到褐色悬浮液。过滤该悬浮液以得到褐色固体，其结构由^及"CNMR确认。熔点241。C。实例66-〖2-羟基-乙基V4-苯基-色满-2-醇的制备于回流在N2及迪安&斯塔克条件下添加肉桂醛(6.4毫升，51毫摩尔，1.4当量)至4-羟基苯乙醇(Tyrosol)(5.0克，36毫摩尔，l当量)、哌嗪(1.87克，22毫摩尔，0.6当量)及甲苯(50毫升)的溶液中并于加热下维持该反应混合物，费时17小时。使该反应冷却至8(TC并经HC1(0.7摩尔浓度，1.3当量)终止反应，然后于加热下搅拌18小时。使该双相混合物冷却至环境温度，分离，以水性HC1及水清洗有机相并于减压下将该有机相浓縮成黑色残余物。经以20。/。EtOAc/庚烷洗脱的快速层析法处理可得到标题化合物作为主要成份的黄色油，纯度约80%，Rf二0.37(50。/。EtOAc/庚烷)，其结构通过111NMR及LC-MS(M+1-271)而确认。实例7另一种使用N-甲基哌嗪制备6-(2-羟基-乙基)-4-苯基-色满-2-醇的方法20于回流在N2及迪安&斯塔克条件下以2小时添加肉桂醛(35.9克/毫升，272毫摩尔，1.5当量)至4-羟苯乙醇(Tyrosol)(25.0克，181毫摩尔，l当量)、N-甲基哌嗪(54.4克，543毫摩尔，3当量)及甲苯(200毫升)的溶液内，并于回流下维持该反应混合物，费时17小时。使该反应冷却至5(TC并经水性HC1(2M，375毫升，4当量)终止反应。使该双相混合物冷却至环境温度，经乙酸乙酯(250毫升)稀释并分离有机相。以水性HC1(250毫升)及碳酸氢钾(1M，250毫升)清洗该有机相，在硫酸镁上干燥并于减压下蒸发以得到黑色油(50.0克，假定是定量的)。实例82-f3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基l-4-〖2-羟乙基)苯酚盐酸盐的制备于110。C在621X103Nm-2(90卩^)氢下氢化6-(2-羟基-乙基)-4-苯基-色满-2-醇(实例7，30克，lll毫摩尔，l当量)、二异丙胺(33.7克，333毫摩尔，3当量)及碳载氢氧化钯(50%湿催化剂(50重量％为水)，6克，0.2当量〕在甲苯(120毫升)中的混合物。使该反应混合物冷却至室温并经由arbocel过滤，然后于减压下蒸发。使所形成油溶解在乙腈(200毫升)中并添加浓盐酸(11.6毫升，1.05当量)。于环境压力下蒸馏该混合物，移除约100毫升乙腈，并用新乙腈替代蒸馏出的溶剂。使该混合物冷却并结晶过夜。过滤该产物并用少量乙腈清洗，然后于25'C在真空下干燥过夜以得到如白色固体的标题化合物(26.7克，68.1毫摩尔，61%)。实例92-「3-〖二异丙氨基)-1-苯基丙基1-4-(2-羟乙基)苯酚的制备Na2c03(aq)EtOAc添加水性碳酸氢钠(165毫升)至该HC1盐(实例8，16.5克，42.1毫摩尔，1当量)在乙酸乙酯(165毫升)中的混合物内并搅拌该混合物，费时一小时。分离各相并以水(195毫升)清洗有机相，在硫酸镁上干燥并于减压下蒸发以得到含25y。wt/wt乙酸乙酯的油状标题化合物(总共14.6克，11.03克标题化合物，31毫摩尔，74%)。实例io(R)-2-「3-(二异丙氨基Vl-苯基丙基l-4-(2-羟乙基)苯酚(SV2-苯氧基丙酸盐的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>添加(S)-2-苯氧基丙酸(3.40克，20.5毫摩尔，l当量)至2-[3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(2-羟乙基)苯酚(实例9，7.28克，20.5毫摩尔，l当量)在乙酸乙酯中的溶液内。于8(TC下加热该混合物，费时2天，其后使该混合物冷却至室温，过滤并经乙酸乙酯清洗且于5(TC下真空干燥以得到白色固体的标题化合物(3.9克，7.48毫摩尔，37%产率，94%ee)。通过使用氢氧化钠使该盐转化成游离态碱并进行正相手性HPLC色谱法(ChiralPakAS-H柱，以l毫升/分钟的速率使用己烷(89.8%)、IPA(10%)、DEA(0.1%)、TFA(O.P/。)洗脱)来测定对映异构体过量。该标题化合物适用于作为制备在第PCT/IB07/000619号国际专利申请中的实例5的起始物质。该标题化合物的对应盐酸盐在如WO98/43942中的实例12公开。实例ll3,4-二氢-6-溴-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇的合成法在甲苯(30毫升，15毫升/克)中使用N-甲基哌嗪(3.48克，34.8毫摩尔，3当量)搅拌4-溴苯酚(2.0克，11.6毫摩尔)并于回流在迪安&斯塔克条件下加热。一旦完成回流，以2小时添加反式-肉桂醛(2.2克，17.4毫摩尔，1.5当量)。一旦完成添加，持续于回流在迪安&斯塔克条件下加热该反应混合物，费时3小时。使暗色溶液冷却至25'C并用乙酸乙酯(20毫升，10毫升/克)稀释，然后用2MHC1(30毫升，15毫升/克)终止反应。分离各相并进一步以2MHC1(20毫升，10毫升/克)及lM碳酸氢钠溶液(20毫升，10毫升/克)清洗上部有机层。在MgS04上干燥该有机相，过滤并浓縮以得到暗色油(4.2克，11.6毫摩尔，假定是定量的)。实例122-「3-〖二异丙氨基Vl-苯基丙基l-4-溴苯酚盐酸盐的合成法23使粗3，4-二氢-6-溴-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(实例11，2.0克，6.55毫摩尔)溶解在甲苯(20毫升，10毫升/克)中并添加四异丙氧化钛(5.84毫升，3当量)及二异丙胺(1.0毫升，l.l当量)至该溶液内。使该反应混合物冷却至O-5"C并以15分钟逐份地添加硼氢化钠(0.75克，3当量)。以15分钟逐滴添加乙醇并于0-5。C下再搅拌2小时。使用水(20毫升)、乙酸乙酯(50毫升)及浓氨溶液(20毫升)终止该反应。使该悬浮液通过赛力特硅藻土(celite)过滤并分离各相。以水(50毫升)清洗有机层，在MgS04上干燥，过滤并浓縮以得到褐色油状的游离态碱。使其溶解在乙酸乙酯(50毫升)中并添加5MHC1(2毫升)。用新乙酸乙酯(2X50毫升)使过量酸及水共沸，并在新乙酸乙酯(20毫升)内使所形成固体粒化，费时48小时。通过过滤而收集固体，经乙酸乙酯(10毫升)清洗并于25"C在真空下干燥4小时。获得白色固体的标题化合物(1.12克，以4-溴苯酚计40%)。该标题化合物的苄氧基类似物在如WO94/11337中的实例l(e)公开。该标题化合物一旦拆分时，也可作为用于制造国际专利申请案第PCT/IB07/000619中的实例3的起始物质。实例13(2-羟基-4-苯基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)甲醇的合成法HCT4-(羟甲基)苯酚1)甲苯，回流，1(VJ、曰寸2)甲苯，EtOAc,HCI2M清洗3)甲苯，EtOAc,结晶反式-肉桂醛(2-羟基-4-苯基-3，4-二氢—2H-色烯-6-基)甲醇在甲苯(17.74公斤，20.5升，8.15毫升/克)中以N-甲基哌嗪(5.06公斤，50.52摩尔，2.5当量)搅拌4-(羟甲基)苯酚(2.515公斤，20.26摩尔，l当量)，然后加热至回流。接着以2小时添加反式-肉桂醛(3.35公斤，25.35摩尔，1.25当量)并维持该反应混合物于回流下。以甲苯(0.9公斤，0.35毫升/克)清洗输送管线。一旦添加完成时，于回流下持续加热该反应混合物，费时19小时。然后蒸馏部分甲苯，使体积减至约18.5升。然后使该混合物冷却至室温并添加EtOAc(13.5公斤，15升，6毫升/克)。以2MHC1(46.4公斤，46.4升，18.5毫升/克)清洗有机相。分离各相，并添加乙酸乙酯(27.1公斤，30升，12毫升/克)以稀释有机层。以1MHC1(17.75公斤，H.75升，7.1毫升/克)、5。/。w/wNaHC03(17.5升，7毫升/克)及水(25升，10毫升/克)清洗该有机相。分离各相，并添加甲苯(6.5公斤，7.5升，3毫升/克)至该有机层，并将该混合物蒸馏至约8升。再依次装填甲苯(7公斤)及乙酸乙酯(3.9升)。将该混合物加热至回流，然后以rC/分钟的速率冷却至22'C，接着搅拌20小时。使该悬浮液冷却至2'C并粒化2小时。过滤该浆体并以冷甲苯(2X4.3公斤，5升)清洗滤饼。于4(TC下在真空中干燥所形成浅黄褐色固体，费时68小时，得到2.76公斤不需要纯化即可用于以下实例的产物(2-羟基-4-苯基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)甲醇(53.4%产率)力NMR300MHzd6DMSOSppm(异构体的混合物，10:1):1.95-2.10(m,2H)、2.15-2.35(m，次要的异构体)、3.25誦3.35(m,1H)、4.15-4.35(m,3H)、4.80画4.95(m，1H)、5.35-5.45(m，次要的异构体)、5.46-5.55(m,1H)、6.51-6.54(m，次要的异构体)、6.58-6.63(m，1H)、6.75(dJ=8.2Hz,1H)、6.98-7.40(m，6H)。实例142-r3-〖二异丙氨基Vl-苯基丙基l-4-傲甲基)苯酚的合成法251)MeOH,HN(ipr)240°C1小时2)PdESCAT14210%w/wH2115psi40。C20小时HCT2-[3-(二异丙胺基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚(2-羟基-4-苯基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在甲醇(4150毫升，5.0毫升/克)内搅拌(2-羟基-4-苯基-3,4-二氢-2H-色烯-6-基)甲醇(实例13，830克，3.24摩尔，l.O当量)。以15分钟经由滴液漏斗添加二异丙胺(1362毫升，9.72摩尔，3.0当量)。然后在氮气下搅拌所形成溶液，费时一小时。添加催化剂Pd-ESCAT142〔(5。/。Pd/糊状物，约50%水湿性)83克，10%w/w〕在甲醇(2075毫升，2.5毫升/克)中的浆体。以氢吹扫该系统，然后于115psi(793X103Nm—2，7.92巴)在4(TC的温度下氢化该混合物，费时20小时。以氢吹扫该混合物并在ArboceF(过滤佐剂)上过滤。以甲醇(2X1660毫升，2X2.0毫升/克)清洗该残余物垫。由于设备限制，以830克和840克规模再进行上述程序共两次。然后合并这3种滤液及各自的垫洗剂以产生等于单一2.50公斤规模的反应的单一溶液。记录总体积以作为以下蒸馏程序的初目标体积"添加二异丙胺(2500毫升，1.0毫升/克)及叔-戊醇(10000毫升，4.0毫升/克)至该反应混合物内。然后进行真空蒸馏(100毫巴真空装置)以蒸馏至上述目标体积。*添加二异丙胺(2500毫升，1.0毫升/克)及叔-戊醇(10000毫升，4.0毫升/克)至该反应混合物内。然后进行真空蒸馏(100毫巴真空装置)以蒸馏至上述目标体积。.添加二异丙胺(2500毫升，1.0毫升/克)及叔-戊醇(10000毫升，4.0毫升/克)至该反应混合物内。然后进行真空蒸馏(100毫巴真空装置)以蒸馏至上述目标体积。，添加叔-戊醇(12500毫升，5.0毫升/克)至该反应混合物。然后进行真空蒸馏(100毫巴真空装置)以蒸馏至12500毫升的体积。，添加叔-戊醇(12500毫升，5.0毫升/克)至该反应混合物。然后进行真空蒸馏(100毫巴真空装置)以蒸馏至12500毫升的体积。添加叔-戊醇(12500毫升，5.0毫升/克)至该反应混合物内以得到25升的总体积。该粗产物2-[3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚的叔-戊醇溶液不需进一步纯化即可用于下一步骤。HPLC分析(面积/面积)显示93.3n/。产物及4.2%起始物质，与1.4%及0.4%的其它杂质。定量HPLC分析表明该粗溶液含有2950克产物(89%产率)。实例15(RV乙酰氧基(苯基)乙酸(RV2-「3-(二异丙氨基Vl-苯基丙基l-4-(羟甲基)苯酚酯的合成法(R)-(-)乙酰氣基(苯基)乙酸0.5aq叔戊醇70'C，然后冷却至室温HCTHO'2-[3二L二《，胺基)(R)-乙酰氣基(苯基)乙酸(R)—;:H丙、喻;f一—2-[3一(二异丙i基)-i-苯基丙基-(羟甲基)呆酚4-(羟甲墓)苯酚酯]添加叔-戊醇(19.2刑至先前2-[3-(二异丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲萄苯酚(得自实例14)在叔-戊醇(25升，相当于2.95公斤，8.64摩尔，l当量)中的溶液内以得到44,2升的总体积。将该溶液加热至70'C。在另外的锅中，于50'C下制成(R)-(-)-乙酰氧基(苯基)乙酸(0.839公斤，4.32摩尔，0.5当量)在叔-戊醇(14.8升)中的溶液，然后冷却至室温，直到已溶解所有该酸为止。然后以一小时添加该溶液至2-[3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚在叔-戊醇中的溶液内。接着将产物(0.03公斤，1重量％，其通过使用与先前类似的方法，以较小规模制成)投入所形成溶液内作为晶种。以2小时将该浆体冷却至60"C，然后再以3小时冷却至25'C。再于25'C下搅拌该混合物，费时12小时。过滤该浆体并使该滤饼经叔-戊醇(2X29.5升，2X10毫升/克)再浆化两次并充分除去液体。于4(TC在减压下干燥白色固体，27费时12小时以得到2.04公斤(11)-乙酰氧基(苯基)乙酸(11)-2-[3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚酯(37.8%产率，为了14.3n/。w/w叔-戊醇而校正，其通过LOD分析而测定)且通过手性HPLC测得具有99。/。ee。用于ee监测的HPLC方法柱ChiralpakAS-H流率l毫升/分钟流动相庚垸92.5/乙醇7.5/二乙胺O.12/三氟乙酸O.18温度35°C检测220纳米滞留时间(11)-2-[3-(二异丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲萄苯酚15分钟(S)-2-[3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚18.4分钟实例16(RV2-「3-〖二异丙氨基Vl-苯基丙基l-4-傲甲基成酚的合成法在甲苯(15.2公斤，10毫升/克)内使(R)-乙酰氧基(苯基)乙酸(R)-2-[3-(二异丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚酯(实例15，1.75公斤，3.27摩尔，1当量)浆化并温热至5(TC。添加K2CO3的10y。水性溶液(1.75公斤K2CO3溶解在17.5升纯水中，10毫升/克)。于5(TC下激烈搅拌该混合物，费时30分钟。于50'C下分离两个溶液相。于5(TC下以纯水(1.75公斤，l毫升/克)清洗有机相。于5(TC下分离各相并通过蒸馏而使甲苯体积减至3毫升/克(5.5升)。通过使温度减至62'C，然后以40分钟冷却至4(TC而进行结晶。于4(TC下维持该批次30分钟，然后使用(R)-2-[3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚(0.01公斤，使用如先前的类似方法以较小规模制成)作为晶种。再于40(R)-乙酰氧基(苯基)乙酸(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚酯(R)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚28"C下搅拌该批次，费时一小时，然后以3.5小时冷却至20"C。于2(TC下粒化该批次，费时10小时。然后以一小时使该浆体冷却至2'C并于2'C下粒化一小时(见下文的温度特性)。过滤悬浮液并以冷甲苯(1.5公斤，l毫升/克)清洗滤饼。该略湿产物(0.933公斤，通过n/。LOD分析而估计干重)为白色结晶状固体。然后进行甲苯再浆化。使甲苯(2.42公斤，2.6毫升/克(以干估计值计))冷却至3'C并添加略湿产物，然后于3'C下搅拌15分钟。过滤该悬浮液并以冷甲苯(1.6公斤，1.5毫升/克(以干估计值计))清洗滤饼。于45。C下使该略湿产物经真空干燥以得到66.7%产率的白色结晶固体的(11)-2-[3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯酚(0.74公斤，2.17摩尔)。HPLC显示〉99.6%纯度，且手性HPLC显示〉99。/oee。实例17(R)-(+)-异丁酸2-(3-(二异丙氨基Vl-苯基丙基)-4-傲甲基)苯酯的制备使用美国专利6，858，650的方法(见第6段，第16列)，由实例16的化合物制成该标题化合物。或者，可以不添加外部酸-截碱(externalacid-interceptingbase)而进行该反应——见美国专利6,858,650第10列第32-40行。实例18(RV(+)-异丁酸2-(3-(二异丙氨基)-l-苯基丙基)-4-(羟甲基〗苯基酯反丁烯二酸氢盐的制备使用美国专利6,858，650的方法(见第6段，第16列)，由实例17的化合物制成该标题化合物。实例19r2-(4-甲基哌嗪-l-基)-4-苯基-2H-色满-6-基l-甲醇的合成法使反式-肉桂醛(66.5克，0.66摩尔，1.25当量)经甲苯(100毫升，以4-(羟甲基)苯酚计2毫升/克)稀释，并依次用碳酸氢钠饱和溶液(2XIOO毫升)清洗两次及水(100毫升)清洗一次。然后以2小时添加该肉桂醛的甲苯溶液到在迪安-斯塔克条件下经加热至回流的4-(羟甲基)苯酚(50克，0.40摩尔，1当量)及N-甲基哌嗪(113毫升，l.O摩尔，2.5当量)在甲苯(350毫升，7毫升/克)中的混合物内。一旦添加完成，使该反应混合物持续于回流在迪安-斯塔克条件下加热，费时10小时。然后使该混合物冷却至室温并于减压下将试样蒸发至干燥以进行分析。该暗色油含有粗[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基-2H-色满-6-基]甲醇(非对映异构体的混合物)及杂质。EI-GC-MS(Agilent)，柱ZB-5HT，温度程序50。C(0.5分钟)，20°C/分钟至320'C(2分钟)获得RT二24.4分钟，MW:338。&NMR(DMSO)(粗混合物)300mHzS(ppm):7.40-7.00(28H,m);6.89(1H,d,J=2.0Hz);6.81(1H,d,J=8.3Hz);6.75(1H,d,J=8.2Hz);6.54(1H,-甲醇d,J=1.0Hz);4'87(1H，d,J=10.2Hz);4.45(1H，d,J=10.0Hz);4.40-4.20(3H，m);4.36(2H，s);4.23(1.8H,s);2.86(4H，m);2.80-2.50(14H，m);2.50-2.00(50H,m)，其包括2.31(s);2.17(s);2.14(s);2.11(s)。根据实例13至18的方法的飞索特罗定反丁烯二酸氢盐合成法图示于以下图解3中。H3CH!OH权利要求1.一种用于制造式(I)化合物的方法，其中Y选自CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2Br及Br；其包括以下步骤(i)在仲胺化合物存在下，使式(II)化合物，其中OX为羟基或O-M+，其中M+为选自Li+、Na+及K+的阳离子，而Y如上文定义；与反式-肉桂醛(III)进行反应然后(ii)使用酸处理前面步骤的产物以得到式(I)化合物。2.如权利要求l的方法，其中OX为羟基。3.如权利要求1或2的方法，其中Y为CH3或CH20H。4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中所述仲胺化合物是非手性的。5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述仲胺化合物含有两个仲氨基团。6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中所述仲胺化合物为哌嗪。7.如权利要求第5或6的方法，其中0.5至1.25摩尔当量的所述仲胺化合物用于步骤(i)中。8.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述仲胺化合物含有一个仲氨基团。9.如权利要求l、2、3、4及8中任一项的方法，其中所述仲胺化合物为吗啉、二丁胺、二苄胺、1,1,3,3-四甲基胍、二乙胺、二异丙胺、哌啶或N-(CL6浣基)哌嗪。10.如权利要求第9的方法，其中所述仲胺化合物为N-甲基哌嗪。11.如权利要求第8至10中任一项的方法，其中1至5摩尔当量所述仲胺化合物用于步骤(i)中。12.如上述权利要求中任一项的方法，其中用于步骤(ii)中的所述酸为水性盐酸。13.如上述权利要求中任一项的方法，其中步骤(i)的反应是在选自甲苯、二甲苯、乙酸正-丁酯、叔-戊醇、二氧杂环己烷及二丁醚的有机溶剂中进行。14.如权利要求13的方法，其中所述溶剂为甲苯。15.如上述权利要求中任一项的方法，其中步骤(i)的反应是在8(TC至所述溶剂的回流温度范围内的温度下进行。16.如上述权利要求中任一项的方法，其中步骤(i)的反应是在从该反应系统移除水的条件下进行。17.如上述权利要求中任一项的方法，其中步骤(i)的反应是在或大约在环境压力下进行。18.—种用于制造式(IV)化合物或其盐的方法其中Y如权利要求1的定义，其包括(a)使用如上述权利要求中任一项的方法制造如权利要求l中定义的式(I)化合物；然后(b)使用二异丙胺对式(I)化合物进行还原性胺化；(C)且如果需要的话，使所形成化合物转化成盐。19.如权利要求18的方法，其中Y为CH3或CH20H。20.如权利要求19的方法，其中Y为CH3，在步骤(c)中以L-酒石酸处理式(IV)化合物并产生托特罗定L-酒石酸盐。21.—种制造飞索特罗定，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其药学上可接受盐的方法，其包括(a)使用如权利要求18的方法制造如权利要求18中定义的式(IV)化合物，其中Y为CH20H;(b)拆分步骤(a)的产物以获得(R)-对映异构体(c)酰化步骤(b)的产物的酚羟基以产生对应的异丁酸酯；且如果需要或必要的话，使所形成化合物转化成药学上可接受±卜22.如权利要求21的方法，其中被用来制造式I化合物的所述仲胺化合物为N-甲基哌嗪。23.—种式(V)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V)或其盐，其中Y如权利要求1中的定义,24.—种式(VI)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(vi)或其盐，其中Y如权利要求1中的定义(25.—种式(VII)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VII)其中Y选自CH2CH2OH、CH2Br及Br。全文摘要本发明提供了一种用于制造式(I)化合物的方法，其中式(I)中Y选自CH₃、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CH₂Br及Br；该方法包括以下步骤(i)在仲胺化合物存在下，使式(II)化合物与反式-肉桂醛(III)进行反应，其中式(II)中OX为羟基或O^-M⁺，其中M⁺为选自Li⁺、Na⁺及K⁺的阳离子，而Y如上文定义；然后(ii)使用酸处理前面步骤的产物以得到式(I)化合物。上述方法可用以制造适于治疗膀胱过动症的托特罗定(tolterodine)及飞索特罗定(fesoterodine)。文档编号C07D311/20GK101454304SQ200780019140公开日2009年6月10日申请日期2007年5月21日优先权日2006年5月24日发明者巴瑞·理查德·蒂尔伦,杰恩斯·贝提尔·阿曼,阿兰·约翰·佩特曼申请人:辉瑞有限公司