71] "氧代基"是指=0取代基。
[0072] "硫代基"是指=S取代基。
[0073] "烷基"是指直链、支链或非芳族环状烃（"环烷基"）链基团，其为饱和的或不饱和 的（即，含有一个或多个双键和/或三键），具有一至二十个碳原子（例如，一个至是个、或 一个至六个碳原子），并且其通过单键连接至分子的其余部分。包括包含1至20的任何数 量的碳原子的烷基。包含至多10个碳原子的烷基是Q-Ci。烷基。Ci-Ci。烷基包括C1(]烷基、 C9烷基、Cs烷基、C7烷基、C6烷基、C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和Ci烷基（即，甲基） 并且包括，例如但不限于，饱和CfQ。烷基、C 。烯基和C。炔基。饱和C。烷基的非 限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、种丁基、叔丁基和正 戊基、正己基、正庚烧等。C2-C1()烯基的非限制性实例包括乙烯基、稀丙基、异丙烯基、I-丙 烯基、I-丁烯基、I-丁烯基、I- 丁烯基、2-丁烯基、2-丁烯基、 戊烯基、己烯基等。C2_Ci。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基 等。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基可任选地被取代（即，烷基中的氢原子可被任 选的取代基取代）。烷基包括如下定义的环烷基。
[0074] "亚烷基"或"亚烷基链"是指仅由碳和氢组成的将分子的其余部分与该基团的直 链或支链二价烃链，其为饱和的或不饱和的（即，含有一个或多个双键和/或三键），且具有 一至二十个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁 烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键或双键连接至分子的其余部分并且通过 单键或双键连接至该基团。亚烷基链与分子的其余部分和该基团的连接点可以是通过链内 的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有明确指明，否则亚烷基链可任选地被取代。 [0075] "脂族碳"是指非芳族的碳原子。
[0076] "烷基氨基羰基"是指式_C( = 0)NRaRb的基团，其中RdPRb各自独立地为含有一 至二十个碳原子的上文定义的的烷基。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基氨基羰基 可任选地被取代。
[0077] "烷基羰基"是指式_C( = 0)Ra的基团，其中Ra为含有一至二十个碳原子的上文定 义的烷基。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基羰基可任选地被取代。
[0078] "烷氧基"是指式_0Ra的基团，其中Ra为含有一至二十个碳原子的上文定义的烷 基。除非在说明书中另有明确指明，否则烷氧基可任选地被取代。
[0079] "烷基氨基"是指式-NHRJ^-NRaRa的基团，其中每个Ra独立地为含有一至二十个 碳原子的上文定义的烷基。除非在说明书中另有明确指明，否则烷基氨基可任选地被取代。
[0080] "氨基羰基"是指式-c( = 0)ΝΗ2的基团。除非在说明书中另有明确指明，否则烷 基羰基可任选地被取代。
[0081] "芳族碳"是指为芳族环的一部分的碳原子。芳族碳为SP2杂化的且来自在pi轨 道中具有4n+2个电子的共辄的不饱和环系统的一部分。例如，芳族碳可以是本文所定义的 芳基或杂芳基环上的成员。
[0082] "芳基"是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统基团。为了本 公开的目的，芳基可以为单环、双环、三环或四环状环系统，其可以包括稠环或桥环系统。芳 基包括，但不限于，芳基源自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、奧、苯、□、荧蒽、芴、不对称引达省、 对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲。除非在说明书中另有明确指明， 否则术语"芳基"或前缀"ar- "（诸如在"芳烷基"中）意在包括任选取代的芳基。
[0083] "芳烷基"是指式-Rb_R。的基团，其中Rb为上文定义的亚烷基链且R。为上文定义 的一个或多个芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另有明确指明，否则芳烷基 可任选地被取代。
[0084] "碳环"是指环状结构，其中形成环的键为各个碳-碳键。碳环一般在环内含有3 至20个碳原子并且可以为单环、二环或三环状。二环和三环状碳环可以是稠合的（即，共 享一个多两个共用碳原子），螺接的（即，共享一个共用碳原子）或者经由一个或两个接头 原子连接的。碳环包括如本文所定义的环烷基和芳基。除非在说明书中另有明确指明，否 则碳环基可任选地被取代。
[0085] "环烷基"是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可以包括 稠环或桥环系统，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，且为饱和的或不饱和 的，通过单键连接至分子的其余部分。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7, 7-二甲基-二 环[2.2. 1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则环烷基可任选地被取代。
[0086] "氘化烷基"是指上文定义的烷基，其中氢原子中的至少一个被氘原子取代。除非 在说明书中另有明确指明，否则氘化烷基可任选地被取代。
[0087] "稠合"是指与本公开化合物中的现有环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠 环为杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上的任何碳原子变成稠合的杂环基环或稠合的杂 芳基环的一部分，可被氮原子取代。
[0088] "卤素"或"卤代"是指氟（F)、氯（C1)、溴（Br)和碘⑴取代基。卤素取代基也包 括卤素放射性同位素。
[0089] "卤代烷基"是指上文定义的的烷基，其被一个或多个上文定义的卤代取代，例如， 三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2, 2, 2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1，2-二 溴乙基等。除非在说明书中另有明确指明，否则卤代烷基可任选地被取代。
[0090] "杂环基"或"杂环"是指稳定的3-至18-元环基团，其由二至十二个碳原子和一 至六个选自氮、氧和硫的杂原子组成。除非在说明书中另有明确指明，否则杂环基可以为 单环、双环、三环或四环状环系统，其可以包括稠环或桥环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫 原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可为部分或完全饱和的。此 类杂环基的实例包括，但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑 啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪 基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡 唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、 1-氧代-硫代吗啉基和1，1_二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确指明，否则杂 环基可任选地被包括如下定义的杂芳基的杂环取代。
[0091] "杂芳基"是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一个六个选自氮、氧和硫的杂原 子，和至少一个芳族环的5-至14-元环系统基团。为了本公开的目的，杂芳基可以为单 环、双环、三环或四环状环系统，其可以包括稠环或桥环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原 子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括，但不限于，氮杂革基、叮啶基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][l，4]二氧杂革基、1，4_苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、 苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯 并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基（苯并噻吩基）、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1， 2_a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、 咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚啉基、异 噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂苯、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶 基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪 基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、 喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻 吩基（即噻吩基）。除非在说明书中另有明确指明，否则杂芳基可任选地被取代。
[0092] 本文所使用的术语"取代的"意指其中至少一个氢原子被连接至非氢原子的键取 代的任何上述基团（即，烷基、亚烷基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷氧基、烷基氨基、氨基羰 基、环烷基、芳基、芳烷基、碳环、宛化烷基、卤代烷基、杂环基、和/或杂芳基），所述非氣原 子诸如，但不限于：卤素原子诸如F、Cl、Br和I;诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原 子；诸如疏基、硫代烷基、讽基、横醜基和亚讽基的基团中的硫原子；诸如胺、醜胺、烷基胺、 二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、亚酰胺、甘氨酸和烯胺的基团中的氮 原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基 中的硅原子；和各种其它基团中的其它杂原子。"取代的"也意指其中一个或多个氢原子被 高级键（例如，双键或三键）取代成杂原子的任何上述基团，所述杂原子诸如氧代基（即， c= 〇)、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、Η亏、腙和腈的基团中的氮。
[0093] 例如，"取代的"包括其中一个或多个氢原子被_NRgRh、-NRgC( = 0)Rh、_NRgC(= 0)NRgRh、-NRgC( = 0)0Rh、-NRgS02Rh、-0C( = 0)NRgRh、-0Rg、-SRg、-S0Rg、_S02Rg、-0S02Rg、-S020 Rg，=NS02Rg和-SO2NRgRh取代的任何上述基团。
[0094] "取代的也意指意指其中一个或多个氢原子被_C( = 0)Rg、-C( = 0)0Rg、-C( = 0) NRgRh、-CH2S02Rg、-CH2S02NRgRh取代的任何上述基团。在前述中，R，Rh相同或不同且独立 地为氣、烷基、烷氧基、烷基氣基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、 杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。
[0095] "取代的"还意指其中一个或多个氢原子被连接至氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、 氧代基、硫代基、卤代、烷基、烷氧基、烷基氣基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烧 基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基的键取 代的任何上述基团。此外，每个前述取代基也可任选地被一个或多个上述取代基取代。 [0096] "前药"意在指示可在生理条件下或通过溶剂分解转化为生物活性化合物的化合 物。因此，术语"前药"是指本公开化合物的代谢前体，其为药学上可接受的。前药当向需 要其的受试者施用时可以为活性或无活性的，但在体内转化成活性（或更具活性的）化合 物。前药通常在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中的水解。前药化合物 经常提供在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点（参见，Bundgard， H.，DesignofProdrugs(1985)，第 7-9 页，21_24(Elsevier，Amsterdam))。对前药的讨论 于Higuchi，T.等人，A.C.S.SymposiumSeries，第 14 卷，和于BioreversibleCarriers inDrugDesign，编者EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationand PergamonPress，1987中提供。本公开意在涵盖所有结构I化合物，不论作为前药还是活性 化合物自身、或两者起作用。
[0097] 本文公开的本公开也意指涵盖通过含有一个或多个被具有不同原子质量或质量 数的原子取代的原子而被同位素标记的所有药学上可接受的结构（I)的化合物。可掺入公 开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为 2h、3h、 nC、13C、14C、13N、15N、150、170、ls0、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和 1251。同位素标记的这些化合物可 用于通过表征例如作用位点或模式、或对药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确 定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的结构（I)化合物，例如，掺入放射性同位素的 那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即 3H和碳-14即14C鉴于它 们掺入的容易性和迅速的检测方式可特别用于该目的，。
[0098] 被较重的同位素诸如氘即2H取代可提供由较高的代谢稳定性产生的某些治疗优 势（例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求），且因此在一些情况下可以是优选的。 [0099] 被正电子发射同位素诸如nC、lsF、150、I123和13N取代可用于正电子发射拓扑学 (PET)或单电子发射计算机断层摄影术（SPECT)研究，以用于检查底物受体占有率。同位素 标记的结构（I)的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下面列出 的制备例和实施例中描述的那些程序类似的程序使用适当的同位素标记的试剂代替先前 采用的未标记的试剂来制备。
[0100] 本文公开的本公开也意图涵盖公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可由例如 所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要由于酶促过程。因此，本公开 包括通过包括本公开化合物向哺乳动物施用足以产生其代谢产物的时间段的方法生成的 化合物。通常，通过向动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或向人以可检测的剂量施用放射性标记 的本公开化合物，允许足够的时间以使代谢发生以及从尿液、血液或其它生物样品中分离 其转化产物来对此类产物进行鉴定。
[0101] "稳定的化合物"和"稳定的结构"意在指示化合物足够鲁棒以承受从反应混合物 中分离至可用的纯度以及配制成有效的治疗剂。
[0102] "哺乳动物"包括人和家养动物诸如实验室动物和家庭宠物（例如，猫、狗、猪、牛、 绵羊、山羊、马、兔）、以及非家养动物诸如野生动物等二者。
[0103] "任选的"或"任选地"意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该 描述包括所述事件或情形发生的例子和所述事件或情形不发生的例子。例如，"任选取代的 芳基"意指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和未取代的芳基 二者。
[0104] "药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂"包括但不限于已被美国食品药品监督局 批准为可接受地用于人或家养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防 腐剂、染料/着色剂、增味剂（flavorenhancer)、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳 定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0105] "药学上可接受的盐"包括酸式和碱式加成盐二者。
[0106] "药学上可接受的酸加成盐"是指保持游离碱的生物学效能和性质的那些盐，其 在生物学或其它方面不是不合需要的并且与无机酸和有机酸形成，所述无机酸诸如但不限 于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有机酸诸如但不限于，乙酸、2, 2-二氯乙酸、己 二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺 酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸（cyclamicacid)、十二烷基硫酸、 乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、 葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、 乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、 萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙 酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙 酸、i^一碳稀酸等。
[0107] "药学上可接受的碱加成盐"是指保持游离酸的生物学效能和性质的那些盐，其在 生物学或其它方面不是不合需要的。这些盐可以通过向游离酸加入无机碱或有机碱而制 备。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的 无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于，下列有机碱的盐：伯胺、 仲胺和叔胺、取代的胺（包括天然存在的取代的胺）、环胺和碱性离子交换树脂，诸如氨、 异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、 2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜 菜碱、苯乙苄胺（benethamine)、苄星青霉素、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、三 乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别是优选的有机碱为异 丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
[0108] 结晶通常能够产生本公开化合物的溶剂化物。本文所使用的术语"溶剂化物"是 指含有一个或多个本公开化合物分子以及一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水， 在这种情况下，溶剂化物为水合物。可选地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本公开化合物可 以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍五水合物、三水合物、四水合物等， 也可以以相应的溶剂化形式存在。本公开化合物可以是纯的溶剂化物，而在其它情况下，本 公开化合物可以仅仅保留不定的水，或者是水加上某些不定溶剂的混合物。
[0109] "药物组合物"是指本公开化合物和用于将生物活性化合物递送到哺乳动物例如 人中的本领域中通常可接受的介质的制剂。此类介质包括所有药学上可接受的载体、稀释 剂或赋形剂。
[oho] "有效量"是指治疗有效量或预防有效量。"治疗有效量"是指在所需剂量下和所需 时间段内有效获得所需治疗结果（如减小的肿瘤尺寸、增加的寿命或增加的预期寿命）的 量。化合物的治疗有效量可以根据诸如以下因素改变：受试者的疾病状态、年龄、性别和重 量，和化合物在受试者中引发所需反应的能力。剂量给药方案可以进行调整以提供最佳的 治疗反应。治疗有效量也是其中化合物的任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。 [0111] "预防有效量"是指在所需剂量下和所需时间段内有效获得所需预防结果（诸如较 小的肿瘤、增加的寿命、增加的预期寿命或防止前列腺癌向雄激素非依赖性形式进展）的 量。典型地，在疾病之前或疾病早期在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量可以少于治 疗有效量。
[0112] 本文所使用的"治疗"包括在具有关注的疾病或疾患的哺乳动物（优选人）中治 疗关注的疾病或疾患，并且包括：
[0113] (i)预防疾病或疾患在哺乳动物中发生，特别是当此类哺乳动物易患所述疾患但 还未诊断出时；
[0114] (ii)抑制疾病或疾患，即，阻止其发展；
[0115] (iii)减轻疾病或疾患，即，引起疾病或疾患退化；或
[0116] (iv)减轻由疾病或疾患产生的症状，S卩，减轻疼痛但不解决根本的疾病或疾患。本 文所使用的术语"疾病"和"疾患"可交换使用或可以不同，因为特定的疾病或疾患可能不 具有已知的致病物（以使病因尚未确定），因而其尚未确认为疾病，而是仅仅视为不希望的 疾患或综合征，其中临床医师已鉴定出或多或少的一组具体症状。
[0117] 本公开化合物、或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心并且可由此 产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，根据绝对立体化学的观点，它们可被 定义为（R)-或（S)-或（D)-或（L)-(就氨基酸而言）。本公开意在包括所有此类可能的异 构体、以及它们的外消旋和光学纯形式。
[0118] 光学活性（+)和（-)、（R)-和（S)-、或（D)-和（L)-异构体可使用手性合成子或 手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱和分步结晶进行拆分。用于制备/分离个别对映 异构体的常规技术包括从适合的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高效液相色谱 (HPLC)拆分外消旋体（或盐或衍生物的外消旋体）。当本文所述的化合物含有烯属双键或 其它几何不对称中心时，且除非另有说明，否则该化合物意在包括E和Z几何异构体二者。 同样，也意图包括所有互变异构形式。
[0119] "立体异构体"是指由通过相同键结合的相同原子组成的但是具有不同的三维结 构的化合物，它们是不可互换的。本发明设想各种立体异构体及其混合物，包括"对映异构 体"，它是指两种立体异构体，它们的分子彼此为不重叠的镜像。
[0120] "互变异构体"是指质子从分子的一个原子至同一分子的另一原子的迀移，伴有单 键和相邻双键的切换。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
[0121 ] 本文所使用的化学命名方案和结构图是使用ACD/Name第9. 07版软件程序和/或ChemDrawUltra第11. 0. 1版软件命名程序（CambridgeSoft)的I.U.P.A.C.命名系统的改 进形式，其中本公开化合物在本文被命名为中心核结构的衍生物。对于本文采用的复杂化 学名，在所连接的基团之前命名取代基。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基骨 架。除下面所述的之外，本文的化学结构图中的所有键均被鉴定，而一些碳原子例外，因为 它们被假定与足够的氢原子键合以完成化合价。
[0122]