视黄醛的选择性转移氢化的制作方法
【专利说明】视黄醛的选择性转移氢化
[0001] 本发明涉及视黄醛到视黄醇的选择性转移氢化。
[0002] 视黄醛也被称为维生素A醛。
[0003] 视黄醇（又名维生素AJ是维生素A的一种形式。它是二萜和醇。它可被转化为 维生素A的其它形式，醇的视黄酯衍生物在动物中充当维生素的贮存形式。
[0004] 视黄醛（IUPAC:3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯-1-基）壬-2,4,6,8-四 烯醛）是式（I)的化合物
[0005]
υ
[0006] 视黄醇（IUPAC:3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己基-1-烯基）壬-2,4,6,8-四 烯-1-醇）是式（II)的化合物
[0007]
[0008] 视黄醇是维生素Α乙酸酯（或视黄醇乙酸酯）的重要前体，视黄醇乙酸酯（维生 素A乙酸酯）是维生素A的稳定形式，其是视黄醇的乙酸酯。它具有潜在的抗肿瘤和化学 预防活性。
[0009] 视黄醛和视黄醇可具有多种同分异构的构型。在本发明的语境中，式（I)和式 (II)应被理解为它们涵盖所有这些构型。最优选的构型是（全-E)-视黄醛/视黄醇。当 需要时，其它异构体可被转化为（全-E)。
[0010] 本发明的目标是找到经改进的提供视黄醇（式（II)的化合物）的方法，
[0011] ο
[0012] 视黄醇是视黄醛的选择性氢化产物。
[0013] 出乎意料地，我们发现：凭借使用特定种类的催化剂和还原剂，可以通过转移氢化 反应选择性地氢化视黄醛，同时氢化的选择性、转化率和产率非常高。
[0014] 本发明涉及式（I)的化合物到式（II)的化合物的转移氢化（ΤΗ)
[0015]
[0016] 其特征在于：所述氢化在以下物质的存在下进行
[0017] a)式（III)的氨基-酰胺-过渡金属催化剂
[0018] MX[Z-(-H)] [Y] (III)
[0019] 其中
[0020] Μ是过渡金属，优选地选自由Ir、Rh和Ru组成的组，且
[0021] X表示Η或卤素原子，且
[0022] Υ表示配体，优选芳族配体，且
[0023] Ζ表示式（IV)或（V)的基团
[0024]
[0025] 其中
[0026]R1表示可被一个或多个氟原子取代的CfQ-烷基、C2-Cs_烯基、C2-Cs_炔基、 c4-c7-环烷基、可被取代的芳基、杂芳基或樟脑-10-基，且
[0027]R2和R3各自独立地表示氢、C -烷基、C4-C7_环烷基、或者可被取代的芳基，且
[0028]R4表示氢或C「C6_烷基，且
[0029] R5表示氢或C fQr烷基，且
[0030]R6表示氢或CfQr烷基，且
[0031] η表示 0、1、2 或 3,且
[0032] m表示 0、1、2 或 3,且
[0033] 附加条件是：在式（V)中，η与m之和为2、3、4或5,和
[0034]b)H2 供体。
[0035]优选的转移氢化（TH1)是（TH)，其特征在于：氢化在缺乏水的条件下进行。
[0036] 这（"缺乏水"）表示：不有意地向反应溶液中加入水。基于反应溶液的总重量，水 含量通常低于3重量-% (wt-% )，优选地低于2wt-%。
[0037] 根据本发明的转移氢化的选择性、产率和转化率非常高。
[0038] 单磺酰化二胺作为单阴离子存在于络合物中，因此在式II中被表示为"Z-(-H) "。
[0039] 术语"氨基-酰胺-过渡金属催化剂"表示：过渡金属通过Z的胺和酰胺与Z络合。
[0040] 转移氢化是将来自不同于气态氏的来源的氢添加到化合物（分子）。使用Η2气 体具有处理爆炸性气体在安全性和所需设备方面的一些问题。
[0041] 使用Η2供体体系代替Η2气体用于转移氢化。可使用从现有技术已知的任何Η2供 体体系。
[0042] 根据本发明的方法中所使用的Η2供体（=还原剂）可以是转移氢化领域中任何 公知的η2供体。
[0043] 原则上，可使用
[0044](选项a)至少一种溶剂，其还充当氢供体，或者
[0045](选项b)至少一种氢供体和至少一种惰性溶剂
[0046] 来进行转移氢化。
[0047]因此，本发明的另一实施方式是转移氢化（TH2)，其是（TH)或（TH1)，其中使用至少 一种溶剂来进行氢化，所述溶剂还充当氢供体。
[0048] 因此，本发明的另一实施方式是转移氢化（TH3)，其是（TH)或（TH1)，其中使用至少 一种氢供体和至少一种惰性溶剂来进行氢化。
[0049] 特别地，可使用醇，优选仲醇（例如，异丙醇）作为氢供体并同时（选项a)作为溶 剂。
[0050] 因此，本发明的另一实施方式是转移氢化（TH4)，其是（ΤΗ)、（TH1)或（TH2)，其中使 用异丙醇作为氢供体和溶剂来进行氢化。
[0051] 便利地，使用醇与惰性溶剂的混合物，优选醇与低级脂族卤代烃（例如，亚甲基氯 或1，2-二氯乙烷）的混合物作为氢供体与惰性溶剂的混合物（选项b)。其它合适的氢供 体/溶剂混合物是甲酸与惰性溶剂的混合物或甲酸盐与惰性溶剂的混合物。
[0052] 合适的惰性溶剂有，S卩，烃类、酯类、醇类和醚类。
[0053] 合适的甲酸盐是任何公知的盐。优选的盐是下式（VI)的那些
[0054] Q00CH(VI)
[0055] 其中
[0056] Q是碱金属阳离子或順4+、NH3〇〇+、NH2〇〇2+、NH〇〇3+或N(R7)4+，其中所有R7彼此 独立地为_〇13或-CH2CH3。
[0057] 优选地，Q是Na+、K+、NH4+，更优选地Q是Κ+。
[0058] 因此，本发明的另一实施方式是转移氢化（TH5)，其是（ΤΗ)、（TH1)或（TH3)，其中使 用甲酸（或甲酸盐Q00CH)和三乙胺来进行氢化且其中
[0059] Q是碱金属阳离子或順4+、NH3〇〇+、NH2〇〇2+、NH(RV或N(R7)4+，其中所有R7彼此 独立地为_〇13或-CH2CH3。
[0060] 因此，本发明的另一实施方式是转移氢化（TH5'），其是（TH5)，其中Q是Na+、K+、NH4+。
[0061] 因此，本发明的另一实施方式是转移氢化（TH5''），其是（TH5)，其中Q是Κ+。
[0062] 当使用氢供体和惰性溶剂的混合物时，原则上可应用所有的混合物比率。
[0063] 当使用Q00CH和（CH3CH2)3N的混合物（=Q00QV(CH3CH2)3N)时，则比率为 1 : 1-10 : 1，优选地1 : 1-6 : 1(以摩尔比率计）。
[0064] 因此，本发明的另一实施方式是转移氢化（TH6)，其是（ΤΗ)、（ΤΗ1)、（ΤΗ3)、（TH5)、 (TH5'）或（TH5")，其中使用比率为 1 : 1-10 : 1、优选地 1 : 1-6 : 1 的Q00CH和（CH3CH2)3N 的混合物，其中Q是碱金属阳离子或NH4+、NH3(R7)+、NH2(R7)2+、NH(R7)3+或N(R7)/，其中所有 R7彼此独立地为-CH3或-CH2CH3。
[0065] 在本发明的范围内，术语"被一个或多个氟原子取代"（另外被表示为"单-或 多-氟化的"）表示：具有至少一个氟取代基至直至与如此修饰的烷基能够接受的氟一样 多；但1-5个氟是优选的。
[0066] 在本发明的范围内，术语"烷基"包含具有1-6个碳原子、优选地1-4个碳原子的直 链或支链烷基。甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基是此类烷基的实例。三 氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基和五氟乙基是单-或多-氟化烷基的实例。
[0067] 术语"烯基"包含具有2-8个碳原子、优选地2-6个碳原子的直链或支链烯基，例 如烯丙基、2- 丁烯基和3- 丁烯基。
[0068] 术语"炔基"表示具有一个三键和2-8个碳原子、优选地2-6个碳原子的直链或支 链炔基，例如丙炔基和丁炔基。
[0069] 术语"环烷基"表示4-7元的脂环族基团，S卩，环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其 中环戊基和环己基是优选的。
[0070] 术语"未被取代或被取代的芳基"或同样地"可被取代的芳基"或"任选地被单-或 多-取代的芳基"优选地包含苯基或萘基，其可以未被取代、被单取代或被多取代。作为取 代基考虑到例如苯基、卤素和在不同情况下具有1-5个碳原子的直链和分支的烷基和烷氧 基，被多取代的苯基或萘基可具有相同或不同的取代基。在烷基和烷氧基中，甲基和甲氧基 分别是优选的。被任选取代的芳基的实例是苯基，氯_、溴-和氟苯基，甲苯基，甲氧苯基和 萘基。取代的位置可在芳族环的任意位置。
[0071] 术语"杂芳基"包含5元或6元的杂环基团，其特征为0、S或N作为环成员，即杂 原子，例如，呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、咕吨基、吡咯基和吡啶基。特别优 选的是以〇为杂原子作为特征的杂环基团。
[0072] 本发明的优选实施方式涉及视黄醛的转移氢化，在式（III)的催化剂中
[0073] Μ选自由Ir、Rh和Ru组成的组，且
[0074] X表示Η或卤素原子，且
[0075] Υ表示芳族配体，优选6π电子芳族体系配体，且
[0076] Ζ表示式（IV)或（V)的基团
[0077]
[0078] 其中
[0079] R1表示可被一个或多个氟原子取代的-烷基、C2-C6_烯基、C2-C6_炔基、 c4-c7-环烷基、可被取代的芳基、杂芳基或樟脑-10-基，且
[0080] R2和R3各自独立地表示氢、C-烷基、c4-c7-环烷基、或者可被取代的芳基，且
[0081 ] R4表示氢或CfC2-烷基，且
[0082] R5表示氢或CfC2-烷基，且
[0083] R6表示氢或CfC2-烷基