一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成化学领域，涉及一种对酮类化合物进行不对称氢化的方法， 具体涉及一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法。
【背景技术】
[0002] 光学活性的醇类化合物在药物、农药、香料等精细化工方面的应用十分广泛，近年 来，对其各种合成方法的研宄日益增多。前手性酮的不对称氢化是制备光学活性醇的最重 要的方法之一。该方法催化活性高，反应时间快，原子经济性好，产物分离方便，后处理简 单，副反应少，因而引起了广泛的关注。
[0003] 基于此原因，众多手性配体被开发应用于前手性酮的不对称氢化反应，其中具有 代表性的是日本科学家野依良治（Ryoji Noyori)发明的手性联萘配体和中科院院士周其 林发明的手性螺环配体，对简单芳香酮类化合物的不对称氢化均实现了很好的选择性。对 于2-吡啶芳基酮类化合物的不对称氢化，目前只有比较少的报道，而且已有的报道对于底 物有很大的局限性一一当底物为2-吡啶-芳基酮时，芳基的邻位必须有取代基才能保证得 到较高的对映选择性，否则很低。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方 法，突破了原来的局限性（当底物为2-吡啶-芳基酮时，芳基的邻位必须有取代基才能保 证得到较高的对映选择性）。通过该方法可以简便且高效地合成光学活性2-吡啶芳基（烷 基）醇类化合物，从而可以应用于医药卫生和精细化工等领域。
[0005] 本发明所提供的技术方案具体如下：
[0006] 一种2-吡啶酮类化合物的不对称催化氢化方法，包括如下步骤：
[0007] 步骤一，将手性配体与金属铑前体在有机溶剂中，20~40°C下进行反应0. 5~2 小时，得到催化剂，手性配体是（R)-Binapine或者（S)-Binapine，结构式为：
[0008]
[0009] 步骤二，将反应体系置于高压釜中，加入2-吡啶酮类化合物，在氢气氛围下，反应 温度20°C~50°C，氢气压力5~50个大气压，反应20-24小时。
[0010] 作为本发明的优选，金属铑前体为二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑。
[0011] 作为本发明的优选，所述金属铑前体与所述手性配体的摩尔比例为1 : 〇. 8~ 1. 2〇
[0012] 作为本发明的优选，原位催化剂与2-吡啶酮类化合物的摩尔比为1:100~5000。
[0013] 作为本发明的优选，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、 乙酸乙酯、1，4_二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲苯中的任意一种或几种。
[0014] 另外，本发明优选，2-吡啶酮类化合物是下述通式Al表示的化合物。
[0015]
[0016] 在通式Al中，R2SC ^C15的直链或支链的烷基或烯基，或C3-C15的环状饱和烃基， 或有取代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基团；&为-Cl、-Br、-1、C ^C15的直链或支 链的烷基或烯基、(：3-(：15的环状饱和烃基、或有取代基和无取代基的芳香基团或芳香杂环基 团。
[0017] 本发明在步骤一中得到的催化剂不进行单独分离，连续地进行步骤二。
[0018] 本发明的优势主要体现在以下方面：（1)催化效率高：可以在短时间和低压条件 下较快的得到产物；(2)催化剂用量少：故而原子经济性高；（3)催化效果好：对大部分 2_吡啶酮底物可以实现99 %的转化和最高99 %的立体选择性。基于以上的众多优点，本发 明不对称还原的方法具有非常好的工业化前景。
[0019] 本发明操作简单，转化率和选择性高，成本低廉，具有原子经济性高、环境友好等 优点，具有非常光明的工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0020] 在本发明方法中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，2-吡啶酮类化合 物与原位催化剂的摩尔比例为100~5000 : 1。此时，实际上对于2-吡啶酮与原位催化剂 的摩尔比例没有任何限制，因为原位催化剂的催化效率之高使得在使用很少量的原位催化 剂的情况下，也能够使2-吡啶酮的不对称氢化顺利地进行，并且能够获得很高的转化率和 诱导效果。这一点从以下实施例也能知晓。
[0021] 在本发明中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，反应温度可根据需 要任意设定，但是，从反应效率以及操作安全性上考虑，反应温度为20~50°C，优选20~ 30 0C .
[0022] 此外，在本发明中，使2-吡啶酮类化合物发生不对称氢化反应时，对反应时间没 有限制，但是从反应收率考虑，优选反应时间为20~24小时.
[0023] 在本发明中，使酮类化合物发生不对称氢化反应时，对氢气压力没有限制，但是从 反应收率考虑，优选反应时间为5~50大气压（以下有时简称"atm"），更优选5~30大 气压，进一步优选5~10大气压。
[0024] 下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围显然不限于下述的 实施例。
[0025] 在以下实施例中，用"mol %"表示该物质相对于2-吡啶酮类化合物的摩尔百分 比。
[0026] 实施例1 :由（Ia)氢化制备（2a)
[0027]
[0028] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氣硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0· 00Ilmmol，0· 8lmg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条 件下搅拌1小时，加入化合物la(0.1 mmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中，在 25°〇和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅胶柱， 洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2a，产物为无色液体，转化率为99 %，经HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 99 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 53 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 70 (td，J =8. 0, 2. 0Hz, 1H), 7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 19 - 7. 22 (m, 1H), 4. 90 (dd, J = 12. 8, 6. 4Hz, lH)，4.53(s, 1H), 1.51(d, J = 6.8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 163. I, 148. I, 136.8, 12 2. 2, 119. 8, 68. 9, 24. 3 ;其中手性配体（R)-Binapine的结构式为：
[0029]
[0030] 实施例2 :由（Ib)氢化制备（2b)
[0031]
[0032] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lb(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25°C^PH2(10atm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离 (采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2b，产物经核磁分析，转化率 为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 91 % )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 51 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 67 (td, J = 7. 6, I. 2Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8. 0Hz, 1.0 H), 7. 16-7. 19 (m, 1H), 4. 68 (dd, J = 6. 4, 5. 2Hz, 1H), 4. 48 (s, 1H), I. 84-1. 89 (m, 1H), I. 67-1. 76 (m, 1H), 0. 93 (t, J = 7. 6Hz, 3H) ;13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 162. 2, 148. I, 136. 6, 122. 2, 120. 4, 74. 0, 31. 2, 9. 5。
[0033] 实施例3 :由（Ic)氢化制备（2c)
[0034]
[0035] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物lc(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25^和H2(IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分 离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2c，产物经核磁分析，转 化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 84 % )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 57 (d，J =4. 8Hz, 1H), 7. 70(td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 20-7. 27 (m, 2H), 4. 58 (d, J = 4. 4Hz, IH ),4. 26(s, 1H), 2. 01-2. 09(m, 1H), I. 04(d, J = 7. 2Hz, 3H), 0. 81 (d, J = 6. 8Hz, 1H) ；13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 161. 2, 148. 0, 136. 4, 122. 2, 121. 0, 77. I, 35. 2, 19. 5, 16. 0。
[0036] 实施例4 :由（Id)氢化制备（2d)
[0037]
[0038] 在手套箱中，将二（1,5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% ) 和手性配体（R)-Binapine，0· OOllmmol，0· 81mg，I. Imol % )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C条件下搅拌1小时，加入化合物ld(0. lmmol)、二氯甲烷（lmL)。将反应体系置于高 压釜中，在25^和H2(IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分 离（采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/2)，即得纯品2d，产物经核磁分析，转 化率为 99 %，经 HPLC 分析，测得 ee 值（ee = 90 % )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 56 (d, J =4. 8Hz, 1H), 7. 70(td, J = 7. 6, I. 6Hz, 1H), 7. 23 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 22 (td, J = 5. 6, 0. 8Hz, 1H), 4. 76 (dd, J = 7. 6, 4. 4Hz, 1H), 4. 23 (s, 1H), I. 81-1. 85 (m, 1H), I. 70-1. 74 ( m, 1H), 1.38-1.45(m，4H)，0.92(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，CDC13) δ 162.3, 148.2, I 36. 6, 122. 2, 120. 3, 72. 8, 38. 4, 27. 4, 22. 7, 14. 1。
[0039] 实施例5 :由（Ie)氢化制备（2e)
[0040]
[0041] 在手套箱中，将二（1，5-环辛二烯）四氟硼酸铑（0.41mg，0.001mmol，lmol% )和 手性配体（R)-Binapine，0.0011mmol，0.81mg，l. lmol% )溶于二氯甲烧（ImL)中，在 25°C 条件下搅拌1小时，加入化合物Ie (0. lmmol)、二氯甲烧（ImL)。将反应体系置于高压爸中， 在251和H2 (IOatm)条件下搅拌反应20小时。然后减压除去溶剂，柱层析分离（采取硅 胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1