一种4-取代-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种简单、快速而有效的4-取代-3-甲基-2,4-二氧代丁酸酯的合成 方法。 技术背景
[0002] 4-取代-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯及其类似物是重要的化工产品及其医药中间 体，用途极其广泛，主要用于合成多种血管紧张素转化酶抑制剂普利类系列药物和选择性 大麻受体1(CB1)拮抗剂类减肥药以及二肽基肽酶（4)抑制剂类抗糖尿病药物的重要中间 体。
[0003] 在该化合物的合成过程中，特别是3-位的甲基取代，文献报道（美国专利： US20070287734A1) -般使用的是碘甲烷，在乙醇钠的条件下进行反应得到，但是反应收率 比较差，而且碘甲烷的原子利用率很差，成本相当高，不利于工业化大生产的应用。因此，本 发明为一种新的4-取代-3-甲基-2,4-二氧代丁酸酯的合成方法，用4-取代-2,4-二氧 代丁酸酯与溴甲烷在催化条件下反应得到比较理想的产物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是利用简单的办法解决了甲基化合成4-取代-3-甲基-2,4-二氧 代丁酸酯的难题。
[0005] 发明所述的4-取代-3-甲基-2,4-二氧代丁酸酯的合成方法，其反应式为：
[0006]
[0007] 式⑴（II)中，& =烷基，醋基，幾基，烷氧基，取代芳香基等；
[0008] R2=甲基，乙基等烷基。
[0009] 本发明所述的4-取代-3-甲基-2,4-二氧代丁酸酯的制备过程是：
[0010] -定量的化合物（II)与CH3Br为主要原料，在氮气保护下，以碱为催化剂，在有 机溶剂中进行反应。控制一定的反应温度和反应时间；反应结束，反应液加入适量的蒸馏 水，用浓盐酸调节pH值为1. 5-2. 0,然后用溶剂萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥，真空浓缩，用精馏、柱层析或重结晶法进行纯化，得到式（I)的4-取代-3-甲 基-2,4-二氧代丁酸酯类产物。
[0011] 其中，所述的式（II)化合物与CH3Br的投料物质的摩尔比推荐为1. 0 :0. 8~3. 0， 优选 1. 0 :1. 0 ~1. 3。
[0012] 其中，所述的溶剂优选下述之一 ：1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氧六环、DMF、乙醚、异丙醚、丙酮、环己酮、乙腈、丙腈； 更优选下列之一：二氯甲烷、DMF、乙腈。
[0013] 其中，所述的催化剂包括有机碱和无机碱，包括CH30Na，CH3CH20Na，Na2C03,K2C03， Cs2C03,NaH，KOH，NaOH，DBU，TEA等。
[0014] 其中，所述溶剂的体积用量以式（II)化合物的质量计推荐为3~5ml/mmol。
[0015] 其中，所述的反应温度为-10°C~60°C，反应时间0. 5~24h。
[0016] 其中，所述的在反应结束后，可采用精馏、结晶、过滤、柱层析等分离方法分离得到 式⑴化合物。
[0017] 本发明的有益效果体现在如下几方面：本发明所述的4-取代_2,4_二氧代丁酸酯 的甲基化方法选用的甲基化剂原料利用率高，反应产物纯度高，至今未见文献报道。本发明 方法制备的产物，操作过程简单，反应条件温和，产物是重要的化工产品及其医药中间体， 用途极其广泛。
【具体实施方式】
[0018] 以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非限定本发明。
[0019] 实施例1
[0020] 在氮气保护下，将原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩尔比（1 : 1. 3 : 1. 3)混 合加入到10mL的无水CH30H中，密闭室温搅拌反应16h，反应结束，反应液用浓盐酸调节pH 值为1. 5-2. 0,过滤，去除固体物，滤液加入10mL蒸馏水，然后用二氯甲烧10mLX3萃取，合 并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物得淡黄色液体3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率为73%。
[0021] 实施例2
[0022] 在氮气保护下，将原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩尔比（1 : 1. 3 : 1. 2)混 合加入到10mL的无水CH30H中，密闭室温搅拌反应16h，反应结束，反应液用浓盐酸调节pH 值为1. 5-2. 0,过滤，去除固体物，滤液加入10mL蒸馏水，然后用二氯甲烧10mLX3萃取，合 并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物得淡黄色液体3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率为68%。
[0023] 实施例3
[0024] 在氮气保护下，将原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩尔比（1 : 1. 3 : 1. 1)混 合加入到10mL的无水CH30H中，密闭室温搅拌反应16h，反应结束，反应液用浓盐酸调节pH 值为1. 5-2. 0,过滤，去除固体物，滤液加入10mL蒸馏水，然后用二氯甲烧10mLX3萃取，合 并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物得淡黄色液体3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率为60%。
[0025] 实施例4
[0026] 在氮气保护下，将原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩尔比（1 : 1. 2 : 1. 3)混 合加入到10mL的无水CH30H中，密闭室温搅拌反应16h，反应结束，反应液用浓盐酸调节pH 值为1. 5-2. 0,过滤，去除固体物，滤液加入10mL蒸馏水，然后用二氯甲烧lOmLX3萃取，合 并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物得淡黄色液体3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率为51%。
[0027] 实施例5
[0028] 在氮气保护下，将原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:(^20)3按摩尔比（1 : 1.3 : 1.3) 混合加入到10mL的无水CH30H中，密闭室温搅拌反应16h，反应结束，反应液用浓盐酸调节 pH值为1. 5-2. 0,过滤，去除固体物，滤液加入10mL蒸馏水，然后用二氯甲烷lOmLX3萃取， 合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物得淡黄色液体3-甲 基乙酰丙酮酸甲酯，收率为75%。
[0029] 实施例6
[0030] 在氮气保护下，将原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:(^20)3按摩尔比（1 : 1.3 : 1.2) 混合加入到10mL的无水CH30H中，密闭室温搅拌反应16h，反应结束，反应液用浓盐酸调节 pH值为1. 5-2. 0,过滤，去除固体物，滤液加入10mL蒸馏水，然后用二氯甲烷lOmLX3萃取， 合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物得亮黄色液态3-甲 基乙酰丙酮酸甲酯，收率为70%。
[0031] 实施例7
[0032] 在氮气保护下，将原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:(^20)3按摩尔比（1 : 1.3 : 1.3) 混合加入到10mL的无水丙酮中，密闭室温搅拌反应16h，反应结束，反应液用浓盐酸调节pH 值为1. 5-2. 0,过滤，去除固体物，滤液加入10mL蒸馏水，然后用二氯甲烧lOmLX3萃取，合 并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物得淡黄色液体3-甲基 乙酰丙酮酸甲酯，收率为81%。
[0033] 实施例8
[0034] 在氮气保护下，将原料乙酰丙酮酸甲酯：CH3Br:1(20)3按摩尔比（1 : 1.3 : 1.3) 混合加入到10mL的无水丙酮中，密闭室温搅