专利名称：一种(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种中间体化合物的合成方法，具体的涉及一种(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法。
背景技术：
阿戈美拉汀，即N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺(式I)，是一种褪黑激 素受体激动剂，也是一种5-HT2c受体的拮抗剂，在治疗抑郁症、季节性压抑紊 乱、睡眠障碍、心血管系统疾病、消化系统疾病、失眠以及由于飞行时差引起 的疲劳、食欲紊乱和肥胖症等方面具有很好的药理活性。
(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式ll)是一种制备阿戈美拉汀的中间 体，它是芳构化反应的一种优良底物，能够在温和条件下高收率地得到(7-甲氧 基-1-萘基)乙酸乙酯(式IV)，式IV经后续6步反应即可制得阿戈美拉汀。
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文献(Construction of Functionalized Indans by Thallium(III) Promoted Ring Contraction of 3-Alkenols; Tetrahedron, 57， 2001, 9939國9949)报道了一种合成(7画甲 氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式ll)的方法以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料，与溴乙酸乙酯进行Reformatsky反应，得到(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙 酯(式ll)和(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯(式lll)的混合物，其比例 为4.3:1。该方法条件较为苛刻，且用到毒性较大的溶剂苯。
文献(l-imidazolyl(alkyl)画substituted di画and tetrahydroquinolines and analogs: syntheses and evaluation of dual inhibitors of thromboxane A2 synthase and aromatase; J.Med.Chem., 2000, 43(9)， 1841-1851)报道了Wittig-Horner反应的应 用在乙醇中，乙醇钠为碱，四氢萘-l-歐式IV)与二乙氧基磷酰乙酸乙酯8(TC反 应2.5小时，得到(3,4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯(式V),收率为670/。，反应式如下
IV V
但将该方法以相同条件应用到以7-甲氧基四氢萘-l-酮为底物制备(7-甲氧基 -3,4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式II)时，即使加大二乙氧基磷酰乙酸乙酯用量，以 及延长反应时间，反应均无法进行完全。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成(7-甲氧基-3，4-二氢 -1-萘基)乙酸乙酯(式ll)的方法条件较为苛刻，且用到毒性较大的溶剂苯，或者反应不完全的缺陷而提供一种条件温和，不使用溶剂苯，且收率较高，反应完 全的合成方法。
本发明的方法包括如下步骤在非质子性溶剂中，有机碱的存在下，将7-甲氧基四氢萘-l-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯进行反应即可。本发明中，Et表示乙基。
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其中，所述的7-甲氧基四氢萘-l-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯的摩尔比较佳 的为1: 1~1: 5，更佳的为1: 1.5-1: 2.5。所述的有机碱较佳的选自甲醇钠、 乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或多种，更佳的为乙醇钠。所 述的有机碱的用量较佳的为底物7-甲氧基四氢萘-l-酮摩尔量的1 5倍，更佳的 为L5 2.5倍。所述的非质子性溶剂较佳的选自四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧 六环和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，溶剂的用量为反应物可溶解量的 2~20倍。所述的反应的温度较佳的为0 150'C，更佳的为60 8(TC。反应的时间 由TLC检测控制，以底物7-甲氧基四氢萘-l-酮消耗完为止，展开剂为石油醚 乙酸乙酯=10: 1，产物R^0.5。
本发明所用的二乙氧基磷酰乙酸乙酯可通过文献((Z)-l-溴-2-甲基-l-丁烯的 合成，中国医药工业杂志，2004， 35(2), 67-68)的制备方法制得。本发明所用试 剂及原料除特别说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明的方法条件温和，反应完全，避免了 溶剂苯的使用，且选择性高，反应后经柱层析，(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式11)和(7-甲氧基-3,4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯(式川)的摩尔比例可达 到8:1 11:1，收率较高，纯度可达97。/。以上。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。
实施例1 (7-甲氧基-3，4-二氢-l-萘基)乙酸乙酯的合成 钠(1.38g， 60mmol)溶于无水乙醇(50ml)中，减压浓縮干乙醇制得乙醇钠， 加干燥四氢呋喃(50ml)溶解，室温下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯(13.44g， 60mmo1)，搅拌10分钟，加入7-甲氧基四氢萘-l-酮(5.28g， 30mmol)， 65 70°C 下反应12小时。反应液减压浓縮去四氢呋喃，残余物加乙酸乙酯(100ml)和水 (50ml)，分出有机层，水层用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有机层，水洗 (30mlx3)，盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓縮干乙酸乙酯，得液体产物10.6g， 硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=60:1)，得化合物II 6.6g，无色油状物，收率89.4%, 纯度98.5%，化合物III0.7g，无色油状物，收率9.5%，纯度98.9%，化合物II 与化合物III之比9.4:1。
化合物II的光谱数据如下
ESI画MS (m/z): 269.00 ([M+Na])
&丽R (CDC13,400M) 5: 1.24(t, J=7.4Hz,3H)， 2.27誦2.32(m，2H)， 2.72(t，
J=8.0Hz，2H)， 3.40(s，lH)， 3.41(s，lH)， 3.78(s，3H)，4.14(q, J=7.1Hz，2H)， 6.02(t，
J=4.4Hz，lH), 6.68(dd, J=2.8Hz and 8.0Hz, 1H)，6.80(d, J=2.4Hz,lH)， 7.04(d, J=8.0Hz，lH)化合物III的光谱数据如下
ESI-MS (m/z): 269.03 ([M+Na]),
& NMR (CDC13，400M) S: 1.32(t， J=7.2Hz， 3H)， 1.84(t， J=6.0Hz， 2H)， 2.73(t， J=6.4Hz， 2H), 3.15画3.18(m, 2H)，3.82(s,3H), 4.21(q, J= 7.2Hz, 2H)，6.29(s，lH), 6.87(dd， J=2.4Hz and 8.4Hz， 1H), 7.06(d, J=8.8Hz,lH)， 7.15(d, J=2.4Hz， 1H).
实施例2
钠(L38g， 60mmol)溶于无水乙醇(50ml)中，减压浓縮千乙醇制得乙醇钠， 加干燥1，4-二氧六环(50ml)溶解，室温下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯(13.44g， 60mmo1)，搅拌10分钟，加入7-甲氧基四氢萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， 70。C搅拌 12小时。反应液减压浓縮去1,4-二氧六环，残余物加乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)， 分出有机层，水层用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有机层，水洗(30mlX3)， 盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓縮干乙酸乙酯，得液体产物10.5g，硅胶柱层 析(石油醚:乙酸乙酯-60:l)，得化合物II 6.5g，无色油状物，收率88%,纯度98.9%, 化合物III 0.6g，无色油状物，收率8.1%，纯度98.5%，化合物II与化合物III 之比10.8:1。。鉴定结果同实施例l。
实施例3
钠(3.45g， 150mmol)溶于无水甲醇(150ml)中，减压浓縮干甲醇制得甲醇钠， 加干燥乙酸乙酯(150ml)溶解，室温下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯(33.6g， 15Ommo1)，搅拌10分钟，加入7-甲氧基四氢萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， 8(TC搅 拌48小时。反应液冷却至室温，水洗(30mlX3)，盐水洗，无水硫酸镁干燥， 减压浓縮干乙酸乙酯，得液体产物11.3g，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯-60:l), 得化合物116.2§，纯度99.0%，无色油状物，收率84%，化合物III0.6g，无色油状物，收率8.1%，纯度98.2%，化合物II与化合物III之比10.3:1。。鉴定结 果同实施例1。 实施例4
钠(1.73g， 75mmol)溶于无水异丙醇(100ml)中，减压浓縮干异丙醇制得异丙 醇钠，加干燥N,N-二甲基甲酰胺(75ml)溶解，室温下加入二乙氧基磷酰乙酸乙 酯(16.8g， 75mmo1)，搅拌10分钟，加入7-甲氧基四氢萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， IO(TC搅拌6小时。反应液减压浓縮去N，N-二甲基甲酰胺，残余物加乙酸乙酯 (100ml)和水(50ml),分出有机层，水层用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有机层， 水洗(30mlX3)，盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩干乙酸乙酯，得液体产物 11.6g，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯-6(U)，得化合物II6.4g，无色油状物，收 率86.7%，纯度98.3%，化合物III0.7g，无色油状物，收率9.5%,纯度98.5%, 化合物n与化合物III之比9.1:1。。鉴定结果同实施例1。
实施例5
钾(1.76g， 45mmol)溶于无水叔丁醇(60ml)中，减压浓縮干叔丁醇制得叔丁 醇钾，加干燥1，4-二氧六环(60ml)溶解，室温下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯 (10.08g， 45mmo1)，搅拌10分钟，加入7-甲氧基四氢萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， 60。C搅拌24小时。反应液减压浓縮去1，4-二氧六环，残余物加乙酸乙斷100ml) 和水(50ml),分出有机层，水层用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有机层，水洗 (30ml X3),盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓縮干乙酸乙酯，得液体产物10. 9g， 硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=60:1)，得化合物II6.5g，无色油状物，收率88%, 纯度97.8%，化合物III0.8g，无色油状物，收率10.8%，纯度97.5%，化合物II 与化合物III之比8.1:1。。鉴定结果同实施例l。实施例6
50ml干燥四氢呋喃中加入氢化钠(0.72g， 3Ommo0， (TC下加入二乙氧基磷 酰乙酸乙酯(6.72g， 3Ommo1)，搅拌10分钟，加入7-甲氧基四氢萘-l-酮(5.28g， 30mmo1)， (TC搅拌12小时。反应液加水(50ml)，乙酸乙酯(50ml X 3)提取，合并 有机层，水洗(30mlX3)，盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓縮干乙酸乙酯，得 液体产物10.5g，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=60:1)，得化合物II 6.6g，无色 油状物，收率89.4%，纯度97.5%，化合物III0.8g，无色油状物，收率10.8%， 纯度99.1%，化合物II与化合物III之比8.3:1。。鉴定结果同实施例l。
实施例7
钠(1.73g， 75mmol)溶于无水甲醇(100ml)中，减压浓縮干甲醇制得甲醇钠， 加干燥N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶解，室温下加入二乙氧基磷酰乙酸乙酯 (16.8g， 75mmo1)，搅拌10分钟，加入7-甲氧基四氢萘-l-酮(5.28g， 3Ommo1)， 150。C搅拌4小时。反应液减压浓縮去N，N-二甲基甲酰胺，残余物加乙酸乙酯 (100ml)和水(50ml)，分出有机层，水层用乙酸乙酯(30ml)提取一次，合并有机层， 水洗(30mlX3)，盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓縮干乙酸乙酯，得液体产物 10.3g，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=60:1)，得化合物II 6.2g，无色油状物，收 率84%，纯度97.6%，化合物III0.7g，无色油状物，收率9.5%，纯度97.9%, 化合物II与化合物III之比8.9:1。。鉴定结果同实施例1。
权利要求
1. 一种合成如式II所示的化合物(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤在非质子性溶剂中，有机碱的存在下，将7-甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯进行反应即可。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的7-甲氧基四氢萘-l-酮与二乙 氧基磷酰乙酸乙酯的摩尔比为1: 1 1: 5。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的7-甲氧基四氢萘-l-酮与二乙 氧基磷酰乙酸乙酯的摩尔比为1: 1.5 1: 2.5。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、 异丙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或多种。
5. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的有机碱的用量为底物7-甲氧 基四氢萘-l-酮摩尔量的1~5倍。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的有机碱的用量为底物7-甲氧 基四氢萘-l-酮摩尔量的1.5~2.5倍。
7. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为0 15(TC。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为60 80。C。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种合成如式II所示的化合物(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法，其包括如下步骤在非质子性溶剂中，有机碱的存在下，将7-甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯进行反应即可。本发明的方法条件温和，反应完全，避免了有毒溶剂的使用，且选择性高，反应后经柱层析(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式II)和(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯(式III)的摩尔比例可达到8∶1～11∶1，收率较高，纯度可达97％以上。
文档编号C07C67/00GK101429125SQ20071004804
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月9日 优先权日2007年11月9日
发明者唐家邓, 岑均达, 林 李 申请人:上海医药工业研究院