体5反应得到重要的中间体6,它是合成本发明式（III)所示化合物的重 要入口。中间体6与对甲苯磺酰基保护的N-Boc哌啶醇（或吡啶醇）在碱（例如碳酸铯在 DMF中）介入SN 2反应中可得到中间体7。中间体7经水解（例如浓硫酸/碱/双氧水，或 DEPO)可以较高收率的得到化合物12。最后，用三氟乙酸去保护，与丙烯酰氯等耦合可得到 最终产物13。
[0144] 为获得必要的治疗效果的剂量，当静脉给药时，便利地从0. 01至3毫克/千克体 重，优选从〇. 1到1毫克/千克的本发明的化合物，在口服给药时，从〇. 1至8毫克/千克 体重，优选0. 5至3毫克/千克的本发明的化合物，在各种情况下每日1至3次。根据本发 明制备的化合物可静脉注射、皮下注射、肌肉注射、直肠内给药、滴鼻、吸入、透皮或口服，气 雾剂尤其适合吸入给药。它们也可制成常规的药物制剂，如片剂、肠溶片、胶囊、粉末、悬浮 液、溶液、计量式气溶胶或栓剂，如果合适，加入一或多种常规惰性载体和/或稀释剂，例如 玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙 醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬酯酰乙醇、羧甲基纤维素或 脂肪物质，如硬化脂肪，或其适当的混合物。
[0145] 实施例1
[0146] (R) -5-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-I- (1-(乙烯磺酰）哌啶-3-基）-IH-吡唑-4-甲 酰胺
[0150] 常温下，在盛有200mL DMF的烧瓶中加入4-碘-苯甲酸甲酯（80g，LOeq)和苯酚 (34. 5g，I. 2eq)，随后往反应的混合溶液中加入K2CO3 (84g，2. Oeq)，碘化亚铜（I I. 6g，20 % ) 和N，N-二甲基甘氨酸（12. 6g，40% )。加料结束后，反应的混合液在IKTC搅拌过夜。反应 结束后,冷却至室温,加入水,用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗有机相溶液,无水硫酸 钠干燥，柱层析硅胶柱分离得到白色固体产物（45g，65% )。
[0151] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 99-8. 01 (m，2H)，7. 37-7. 41 (m，2H)，7. 17-7. 21 (m，1H)， 7. 05-7. 08 (m，2H)，6. 97-7. 00 (m，2H)，3. 90 (s，3H)。
[0152] 步骤B :4-苯氧基-苯甲酸
[0153]
[0154] 常温下，在盛有IOOmL乙醇溶液的烧瓶中，加入4-苯氧基-苯甲酸甲酯 (20g，1.0 eq)，随后缓慢的加入氢氧化钠（7g，2. Oeq)在50mL水中的混合溶液。加料结束后， 反应的混合液在70°C搅拌反应15分钟。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发掉乙醇溶液，用 稀盐酸调节PH值至2-3,混合液在室温下搅拌5分钟，收集且干燥析出的白色固体即是产 物（16g，85% )。
[0155] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 8. 06-8. 09 (m，2H)，7. 39-7. 43 (m，2H)，7. 19-7. 23 (m，1H)， 7. 07-7. 10 (m，2H)，7. 00-7. 03 (m，2H)。
[0156] 步骤C :4-苯氧基-苯甲酰氯
[0157]
[0158] 冰浴下，在盛有50mL二氯亚砜的烧瓶中，缓慢加入4-苯氧基-苯甲酸（8g，1.0 eq) 加料结束后，反应的混合液在70°C回流3个小时。反应结束后，冷却至室温。旋转蒸发掉二 氯亚砜溶剂并加入甲苯溶液并再次旋转蒸发掉溶剂，如此重复2次后得到油状物直接用于 下一步反应而无需进一步纯化（8. 65g，98% )。
[0159] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 8. 07-8. 09 (m，2H)，7. 41-7. 45 (m，2H)，7. 23-7. 27 (m，1H)， 7. 08-7. 11 (m，2H)，7. 00-7. 02 (m，2H)。
[0160] 步骤D :2-(羟基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈
[0161]
[0162] 冰浴下，在盛有丙二腈（2. 7g，I. Ieq)的250mL干燥四氢呋喃溶液的三口瓶中，缓 慢加入钠氢（I. 64g，60%，I. Ieq)。加料结束后，升温至室温搅拌10分钟。随后冷却至(TC， 往反应的混合液中加入4-苯氧基-苯甲酰氯（8. 65g, 1.0 eq)的四氢呋喃溶液。加料结束 后，反应混合液在室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加入少量的水淬灭反应，旋转蒸发掉 四氢呋喃溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，色谱硅 胶柱分离得到灰色固体产物（3. 6g, 37% )。
[0163] 1H NMR (400MHz, DMS0) 8 7. 60-7. 64 (m, 2H), 7. 40-7. 44 (m, 2H), 7. 16-7. 20 (m, 1H), 7 .05-7. 07 (m, 2H),6. 92-6. 96 (m, 2H)。
[0164] 步骤E :2_ (甲氧基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈
[0165]
[0166] 室温下，在体积比为1:1的二氧六环和水的50mL溶液中加入2_(羟基（4-苯氧基 苯基）亚甲基）丙二腈（3. 6g, 1.0 eq)，随后缓慢加入硫酸二甲酯溶液（2. 6g, I. 5eq)。加料 结束后，反应的混合液升温至80°C且搅拌反应3个小时。反应结束后，旋转蒸发掉反应液， 加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，色谱硅胶柱分 离得到无色油状物产物（2. 7g, 72% )。1H NMR(400MHz, CDCl3) S 7. 48-7. 51 (m, 2H)，7. 41-7 ? 45 (m，2H)，7. 25-7. 27 (m，1H)，7. 07-7. 11 (m，4H)，3. 99 (s，3H)。
[0167] 步骤F :5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑-4-乙腈
[0168]
[0169] 室温下，在50mL的乙醇溶液中加入2_(甲氧基（4-苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈 (lg，1.0 eq)，随后缓慢加入水合肼（0. 5g，85%，2. Oeq)。加料结束后，反应的混合物升温至 90°C回流4个小时。反应结束后，冷却至室温。旋转蒸发掉溶剂。往反应液中加入50mL水， 在室温下搅拌5分钟。收集且干燥析出的白色固体即是所需产物（I. 0g，99% )。
[0170] 1H NMR (400MHz, DMS0) 8 7. 78-7. 81 (m, 2H), 7. 40-7. 44 (m, 2H), 7. 16-7. 20 (m, 1H), 7 ? 06-7. 11 (m, 4H)，6. 26 (brs, 2H)。
[0171] 步骤G : (R)-叔丁基-3- (5-氨基-4-氰基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑-1-基） 哌啶-1-羧酸酯
[0172]
[0173] (S)-叔丁基-3-(对甲苯磺酰氧基）哌啶-1-羧酸酯：冰浴下，在50mL的二氯甲 烷溶液中加入（S) _叔丁基-3-羟基哌啶-1-羧酸酯（3g，1.0 eq)，随后缓慢地加入对甲基 苯磺酰氯（3. 4g，I. 2eq)，4_二甲氨基吡啶（0? lg，10% )和三乙胺（3g，2. Oeq)。加料结束 后，反应的混合液升温至室温并且搅拌过夜。有机相用水和饱和食盐水溶液洗，用无水硫酸 钠干燥，色谱硅胶柱分离得到白色固体产物（4. 9g，93% )。
[0174] 1H NMR (400MHz，CDCl3)S7. 80 (d，J= 8. 0Hz，2H)，7. 34 (d，J= 8. 0Hz，2H)，4. 46(b rs, 1H), 3. 54-3. 58 (m, 1H), 3. 31-3. 40 (m, 3H), 2. 45 (s, 3H), I. 80-1. 88 (m, 1H), I. 65-1. 79 (m ，2H)，I. 47-1. 52 (m，1H)，I. 43 (s，9H) 〇
[0175] 室温下，在30mL干燥的DMF溶液中加入（S)-叔丁基-3-(对甲苯磺酰氧基） 哌啶-1-羧酸酯（〇. 77g，I. 2eq)和5-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑-4-乙腈 (0? 5g, 1.0 eq)，随后往反应的混合液中加入碳酸铯固体（I. 18g, 2. Oeq)。加料结束后，反应 体系升温至80°C并且搅拌反应5个小时。反应结束后，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃 取。有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，色谱硅胶柱分离得到白色的固体产物 7(0. 25g, 30% ) 〇
[0176] 1HNMR(400MHz,CDCl3)S7. 85-7. 88 (m, 2H)，7. 33-7. 37 (m, 2H)，7. 09-7. 14 (m, 1H)， 7. 03-7. 06 (m，4H)，4. 52 (brs，2H)，4. 19-4. 29 (m，1H)，4. 01-4. 18 (m，1H)，3. 80-3. 89 (m，1H)， 3. 02-3. 19 (m, 1H), 2. 81 (t,J= 12. 8Hz, 1H), 2. 20-2. 31 (m, 1H), 2. 07-2. 18 (m, 1H),I. 83-1. 92 (m, 1H)，I. 76-1. 81 (m, 1H),I. 44 (s, 9H)。
[0177] 步骤H: (R)-叔丁基-3-(5-氨基-4-甲酰胺-3-(4-苯氧基苯基）-lH_吡 唑-1-基）哌啶-1-羧酸酯
[0178]
[0179] 室温下，在5mL的DMSO溶液中加入（R)-叔丁基-3- (5-氨基-4-氰基-3- (4-苯氧 基苯基）-IH-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸酯（0? 2g，1.0 eq)和碳酸钾固体（0? 18g，3. Oeq)。 随后往反应体系中加入双氧水（8mL, 30% )。加料结束后，反应体系升温60°C并搅拌反应5 个小时。反应结束后，冷却至室温。加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，色谱硅胶柱分离得到白色固体产物（〇. 2g，97% )。
[0180] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 48-7. 52 (m，2H)，7. 35-7. 39 (m，2H)，7. 13-7. 17 (m，1H)， 7. 04-7. 08 (m, 4H), 5. 54 (s, 2H), 5. 19 (brs, 2H), 4. 19-4. 28 (m, 1H), 4. 07-4. 15 (m, 1H), 3. 81- 3. 90 (m, 1H), 3. 03-3. 21 (m, 1H), 2. 75 (t, J=IL 6Hz, 1H), 2. 09-2. 29 (m, 2H), I. 81-1. 92 (m, 1H)，I. 51-1. 68 (m, 1H), I. 45 (s, 9H)。
[0181] 步骤I : (R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1-(哌啶-3-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺
[0182]
[0183] 室温下，在20mL的二氯甲烷溶液中，加入（R)-叔丁基-3-(5-氨基-4-甲酰 胺-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸酯（0? 2g，1.0 eq)，随后缓慢地加入 三氟乙酸（lmL)。加料结束后，反应的混合液在室温下搅拌反应2个小时。加入水，用二氯 甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，色谱硅胶柱分离得到白色固体产 物（0? lg，63% )。
[0184] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 26-7. 34 (m，4H)，7. 10-7. 13 (m，1H)，6. 93-7. 01 (m，4H)， 6. 49 (s, 2H), 5. 25 (brs, 2H), 4. 65-4. 72 (m, 1H), 3. 71-3. 82 (m, 1H), 3. 42-3. 51 (m, 1H), 3. 21-3.29(m，lH)，2.80-2.91(m，1H)，1.91-2.06(m，4H)。m/z = 378[M+1]+。
[0185] 步骤J : (R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1-(1-(乙烯磺酰）哌啶-3-基）-IH-吡 唑-4-甲酰胺
[0186]
[0187] 冰浴下，在IOmL的二氯甲烷溶液中加入（R) -5-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-1-(哌 啶-3-基）-IH-吡唑-4-羧酸酯（0. 85g，1.0 eq)和三乙胺（45mg，2. Oeq)，随后缓慢地滴加 乙烯磺酰氯（28mg，1.0 eq)。加料结束后，反应的混合液直接在冰浴下搅拌5分钟。反应结 束后,加入水,用二氯甲烷萃取,有机相用水和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,色谱硅胶柱 分离得到白色固体产物（〇. 〇8g，85% )。
[0188] 1H NMR (400MHz，CDCl3) S 7. 49-7. 52 (m，2H)，7. 35-7. 39 (m，2H)，7. 14-7. 18 (m，1H)， 7. 04-7. 09 (m，4H)，6. 58-6. 62 (m，1H)，6. 35 (d，J = 16. 4Hz，1H)，5. 70-5. 77 (m，2. 5H)，5. 48 ( s, 0. 5H), 5. 20 (brs, 2H), 4. 82 (d, J = 12. 8Hz, 0. 5H), 4. 61-4. 68 (m, 0. 5H), 4. 11-4. 19 (m, 0. 5H), 4. 01 (d, J = 12. 8Hz, 0. 5H), 3. 82-3. 94 (m, 1H), 3. 55-3. 68 (m, 0. 5H), 3. 00-3. 19 (m, 1H) ,2. 64-2. 78 (m, 0. 5H), 2. 30-2. 42 (m, 1H), 2. 14-2. 22 (m, 1H), I. 91-2. 01 (m, 1H), I. 60-1. 69 (m ,1H) 〇 m/z = 468[M+l] +〇
[0189] 实施例2
[0190] (R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1-(1-(乙烯磺酰）吡咯烷-3-基）-IH-吡 唑-4-甲酰胺
[0191]
[0192] 实施例2的合成通过使用（S)-叔丁基-3-(对甲苯磺酰氧基）吡咯烷-1-羧酸酯， 类似于实施例1中所述的步骤来完成。
[0193]1HNMR(400MHz，CDCl3)S7. 48 (d，J= 8. 4Hz, 2H) , 7. 39 (t,J= 7. 6Hz, 2H) , 7. 18 (t,J= 7 ? 6Hz,IH) , 7 ? 0 6 - 7