疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或 病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。 所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种 生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观 察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物， 或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合 物。
[0092] 术语"有效量"、"治疗有效量"或"药学有效量"是指服用后足以在某种程度上缓 解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹 象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的"有 效量"是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可 使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0093] 术语"服用"、"施用"、"给药"等是指能够将化合物或组合物递送到进行生 物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠 外注射（包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注）、局部给药和经直肠给 药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed. ；Pergamon ； 和 Remington's，Pharmaceutical Sciences(current edition), Mack Publishing Co.，Easton, Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服 施用。
[0094] 术语"可接受的"是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
[0095] 术语"药学上可接受的"是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质（如 载体或稀释剂），并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良 方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0096] 术语"药物组合物"是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物 活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬 浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
[0097] 术语"载体"是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或 组织中。
[0098] 术语"激动剂"是指增强其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化合物、 药物、酶激活剂或激素调控剂。
[0099] 术语"拮抗剂"是指消除或抑制其它分子的活性或受体位点的活性的分子，例如化 合物、药物、酶抑制剂或激素调控剂。
[0100] 术语"调控"是指与靶标直接或间接相互作用从而改变靶标的活性，举例而言，其 包括增强靶标活性、抑制靶标活性、限制靶标活性或延长靶标活性。
[0101] 术语"调控剂"是指与靶标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不 限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
[0102] 术语"药学上可接受的盐"是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力， 并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基 团，因此可与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接 受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制 备，或者通过本发明化合物的游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此 形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机 碱或有机碱之间的反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、 天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二 酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、 癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、 延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐 (hexyne-1，6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟 乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、 甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、 双羟萘酸盐、果冻酸盐（pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、 丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨 酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲 苯磺酸盐、i 酸盐（undeconate)和二甲苯磺酸盐。其它酸（如草酸），尽管其本身在药学 上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本发明的化合物及其在 药学上可接受的酸加成盐（参见Berge et al.，J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19中的实施例）。 此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应（例如药学上可接受的金 属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐），与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺 或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。 碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化羟乙基三甲胺、碳酸钠和IV'（C 1 4烷基）4 等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪 等。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。可通过 季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散的产物。参见，例如上文Berge等人的文献。
[0103] 术语"溶剂化物"是指一个组合了本发明化合物与溶剂分子所形成的一种溶剂物。 在一些实施方式中，这种溶剂化物是一水合物，例如溶剂是水，本发明化合物与水形成的一 水合物。
[0104] 术语"多晶型物"或"多态物"是指本发明化合物存在于不同的晶格形式。
[0105] 术语"酯"是指一个衍生的本发明的化合物来自于含羧酸和羟基的化合物。其中 任何一个化合物都可以是本发明所述化合物。
[0106] 术语"互变异构体"是指通过一个氢原子或者质子的迁移而从本发明所述化合物 演变成其它的化合物。
[0107] 术语"药学上可接受的衍生物或前药"是指任何药学上可接受的本发明所述化合 物的盐、酯或酯盐。以及，可以直接或间接给予病患者达到治疗效果的药学活性代谢物或残 留物。特别青睐的药学衍生物和前药是那些当给予病患者时可以提升本发明所示化合物药 学活性的方法（例如，通过口服化合物更容易吸收到血液）或者提高化合物在生物体内的 代谢吸收（例如大脑或淋巴系统）。
[0108] 术语"增强/提高"等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续 时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语"增强"是指增大或延长其它治疗剂对系统作 用的效力或持续时间的能力。
[0109] 术语"增强效果的量（可有效增强作用的量）"是指足以增强其它治疗剂在所需系 统中的效果的量。
[0110] 术语"药物组合"、"施用其它治疗"、"施用其它治疗剂"等是指通过混合或组合不 止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语"固定组 合"是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至 少一种协同药剂。术语"不固定组合"是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可 变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在 患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种 或更多种活性成分。
[0111] 术语"联合施用"、"与……组合施用"和其同义词等是指向同一患者施用所选的治 疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗 策略。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动 物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同 时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组 合物。因此，在一些实施方案中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。
[0112] 术语"代谢物"是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
[0113] 术语"活性代谢物"是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
[0114] 术语"代谢的"是指生物体转化特定物质的所有过程（包括但不限于水解反应和 酶催化反应）。因此，酶可使化合物产生特异的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧 化还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、月旨 肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可参见The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill(1996)〇
[0115] 术语"迈克尔（Michael)受体部分"是指能够参与迈克尔反应的官能团，其中新共 价键在迈克尔受体部分的一部分和供体部分之间形成。所述迈克尔受体部分是亲电的，而 "供体部分"是亲核的。存在于式（III)的"G"基团是迈克尔受体部分的非限制性实例。
[0116] 术语"亲核体"或"亲核的"是指富电子化合物或其部分。亲核体的实例包括但决 不限于分子的半胱氨酸残基，例如BTK的Cys481。
[0117] 术语"亲电体"或"亲电的"是指贫电子或缺电子分子或其部分。亲电子体的实例 包括但决不限于Michael受体部分。
[0118] 术语"生物利用度"是指本发明公开的化合物例如式（III)中的化合物在给药 后被递送至所研究动物或人的体循环所占的重量百分比。药物在静脉内给药时的总暴露 (AUC0d 通常被限定为100%生物利用度（F% )。
[0119] 术语"口服生物利用度"是指当药用组合物采用口服相对于静脉内注射，本发明公 开的化合物例如式（III)中的化合物被吸收后进入体循环的程度。
[0120] 术语"血浆浓度"是指本发明公开的化合物，例如式（III)中的化合物在受治疗者 血液的血浆成分中的浓度。可以理解的是，由于新陈代谢和/或与其它治疗药可能的相互 作用的变异性，式（III)中的化合物的血浆浓度在受治疗者之间可以显著不同。根据本发 明公开的一个实施方式，式（III)中的化合物的血浆浓度在受治疗者之间可以是不同的。 同样的，数值如最大血浆浓度（C niax)或达到最大血浆浓度（Tniax)的时间、或在血浆浓度时间 曲线下的总面积（AUC0d 在受治疗者之间可以不同。由于这种利用度，构成"治疗有效 量"的式（III)中的化合物所必需的量，在受治疗者与受治疗者之间是不同的。
[0121] 术语"靶活性"是指能被调节剂选择性调节的生物活性。某些示例性的靶活性包 括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程、以及与疾病或 病症相关的一种或多种症状的改善。
[0122] 术语"靶蛋白"是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部分蛋白质。在 某些实施方式中，靶蛋白是BTK。
[0123] 术语"IC5。"是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50%抑制，例如BTK 的抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
[0124] 化合物
[0125] 本发明所述BTK抑制剂是指那些对布鲁顿酪氨酸激酶具有选择性抑制并且在氨 基酸序列中具有半胱氨酸481残基片段的激酶。不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂可以选 择性不可逆地抑制目标酪氨酸激酶的活性位点，例如对酪氨酸激酶进行磷酸化的形式。
[0126] 不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂类的化合物可以用于制造各种药剂从那个人治 疗各种病症，例如自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、B细胞增值性疾病或血栓疾病 等。本发明所述抑制剂化合物包含迈克尔受体部分。
[0127] 本发明提供了式（III)化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物，活性代谢物，多 晶型物，酯，异构体或前药，
[0128]
[0129] 其中，
[0130] Y选自未取代或取代的烷基,或者是4元、5元、6元环烷基环；且R15选自H或低级 烷基；
[0131] 或者
[0132] Y和R15可以结合在一起形成一个4元、5元或者6元的杂环；
[0134] 其中，
[0135] R7、RS和R9分别独立地选自H、卤素、-C00H、未取代或取代的低级烷基、未取代或取 代的低级杂烷基；
[0136] R6 选自 H、-C1 s 烷基，-(CH2) nC3 7 环烷基、-(CH2) nC2 9 杂环烷基、-(CH2) n-OH、- (CH2) n-(CHOH) n-H、-(CH2)n-O-(CH2) nCH3' -(CH2)n-S-(CH2)nCH3' -(CH2)n-NH2' -(CH2)n-NIKC1 s 烷 基）、-(CH2) n_N (C1 s 烷基）2、-C (0) C1 s 烷基；
[0137] n 是 0、1、2、3 或 4。
[0138] 本发明提供了上述化合物的合成方法。在一些实施方案中，可通过下述方法制备 本文所述的化合物。以下方法和实施例是为了说明这些方法。这些流程和实施例不应以任 何方式被解释为对本发明的限制。也可使用本领域技术人员已知的标准合成技术合成本文 所述的化合物，或者组合使用本领域已知方法和本文所述方法。
[0139] 合成方法和实施例
[0140] 流程 1
[0142] 可按照流程1中所述路线制备本发明式（III)所示化合物。流程1中反应所得的 每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、 色谱分离等。合成所需要的起始原料可以自己合成或从商业机构购买获得，例如，但不限 于，Adrich或Sigma。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本 发明所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
[0143] 起始原料1可以通过商业途径直接购买或通过有机合成得到。用碱，例如氢氧化 钠在乙醇和水的混合溶液中70度反应1小时，水解原料1得到中间体2。中间体2在二氯 亚砜中直接回流得到中间体3直接用于下一步合成。丙二腈与中间体3在碱的作用，例如冰 水浴下氢化钠在四氢呋喃溶液中反应，得到中间体4,用硫酸二甲酯甲基化得到中间体5， 用水合肼与中间