一种微波快速制备联芳基七元内酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种微波快速制备联芳基七元内酯的 方法。
【背景技术】
[0002] 联芳基七元内酯是一种具有抗心律失常活性的生物活性化合物，它也是许 多多功能环氧树脂的重要结构部分，是各种粘合剂、密封胶、覆胶的组成成分，是某些 化工产品的必要原料。近年来已有多篇文献报道，联芳基七元内酯有多种合成方法， 包括联芳基二醇或者二醛的氧化内酯化、联芳基烯烃的氧化断裂、联芳基二羧酸的 还原等等，如反应式（一）。这些合成方法存在以下技术缺陷：需用贵重稀缺或难以 制备的金属催化剂、毒性/强腐蚀性试剂，反应过程污染严重，反应条件苛刻（无水 无氧、加压、高温、长时间反应等）和后处理繁琐及产率低等。即使是Gerhard B报 道的分子内偶联方法，也需要以镍复合物和三苯基磷催化并需要丁基锂试剂参与。
[0003] 极性反转的有机催化反应打破了传统意义上对于合成子反应性能的理解，开辟了 一条用非传统方法构建碳碳键的途径，成为有机化学家用来改变常规反应模式的常用方 法。随着对极性反转机理理解的加深，极性反转催化剂被不断开发、应用，氰化物由于其剧 毒特性渐渐淡出在极性反转有机催化中的应用，N-杂环卡宾（NHCs)由于其性质独特，种类 繁多且毒性较小等优点而成为该类反应中最常用的有机小分子催化剂之一。已有报道将 NHCs作用的极性反转反应用于合成联芳基七元内酯，虽然其克服了传统合成方法的诸多缺 陷，也获得了较高的产率，但是仍存在很大的局限性，例如反应周期长，至少需要3h，使得其 应用受到限制。
[0004] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种微波快速制备联芳基七元内酯的方法，该方法在微波 辐射下反应速率快，至多在60min内即可获得产率为85%以上的联芳基七元内酯，具有生 产效率高、工艺简单等优点。
[0006] 为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
[0007] -种微波快速制备联芳基七元内酯的方法，包括下列步骤：
[0008] 步骤A:以化合物1为反应物，以溶氧乙腈为溶剂，以N-杂环卡宾为催化剂，在 700-900W的微波辐射下以及25-80°C的环境中发生极性反转反应，得到粗产物，反应式如 下：
[0010] R，R'分别独立地选自以下中的一种：卤素、硝基、甲基、甲氧基、和苯环具有两个共 同的碳原子的苯基；X为卤素；
[0011] 步骤B :从所述粗产物中提取联芳基七元内酯；即化合物2。
[0012] 上述制备方法的反应原理是：在溶氧乙腈和N-杂环卡宾的作用下发生极性反转 和氧化反应，生成联芳基七元内酯。由于该反应是在700-900W的微波辐射及25-80°C条 件发生的，因此相比传统的极性反转反应，反应速率大大提高，并且仍然可以获得较高的产 率，在60min内产率至少可以达到85%。
[0013] 另外，由上述过程可知，本发明的制备方法仅需一步反应即可制得产品，且不需要 苛刻的操作条件，因此具有工艺简单、易操作等优点。
[0014] 优选地，所述N-杂环卡宾的加入方式为：加入碱和N-杂环卡宾噻唑盐。
[0015] 游离N-杂环卡宾的性质不稳定，加入碱和N-杂环卡宾噻唑盐，在反应体系中现生 成N-杂环卡宾，可以改善反应效果。
[0016] 优选地，所述碱为DBU和碳酸钾的混合物，加入DBU可以提高联芳基七元内酯的产 率。
[0017]优选地，反应温度为50-80°C，在此温度范围内，反应速率更快。另外，在此温度下， 15min内产率基本达到最高值。
[0018] 优选地，碳酸钾和N-杂环卡宾噻唑盐的摩尔比为：1. 8-2 :1 ;采用此比例产率高， 还可以进一步优选每Immol碳酸钾中加入20-25 y L DBU。
[0019] 优选地，所述N-杂环卡宾为3, 4, 5-三甲基噻挫，相比其它类型的N-杂环卡宾， 3, 4, 5-三甲基噻唑催化时产率更高。
[0020] 优选地，所述N-杂环卡宾与化合物1为等摩尔加入。当N-杂环卡宾与化合物1 的摩尔比达到1:1时产率基本达到最大值。
[0021] 优选地，所述提取的方法为：以体积比为1:35-40的乙酸乙酯/石油醚为流动相， 进行柱层析；采用柱层析可以在较短时间内提取出高纯度的联芳基七元内酯。为了提高柱 层析的效率，可以进行预处理，例如，在所述柱层析之前，先过滤、浓缩。
[0022] 优选地，所述极性反转反应是在微波辅助合成/萃取反应仪中进行。在此设备中 生产安全性高、易操作，可选用的微波辅助合成/萃取反应仪为=SINEO新仪MAS-I型常压 微波辅助合成/萃取反应仪。
[0023] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0024] (1)既克服了传统合成方法所存在的试剂昂贵、毒性/腐蚀性强、污染严重、条件 苛刻等缺点，又获得了较好的反应速度及产率，还具有工艺简单、易操作等优点。
[0025] (2)适用范围广，本发明的制备方法适合制备大部分的芳基七元内酯类化合物。
[0026] (3)反应周期短这个优势尤其突出，相比现有的先进合成方法，时间至少缩短了 67%，而且还能达到相同水平的产率。
【具体实施方式】
[0027] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可以通过市售购买获得的常规产品。
[0028] 下文所有实施例的极性反转反应均在SINEO新仪MS-I型常压微波辅助合成/萃 取反应仪中进行。
[0029] 实施例1联苯[c，e]氧杂罩-5 (7H)-酮2a的合成方法一：
[0031] 向干燥的微波反应瓶中依次加入2 (溴甲基）联苯基-2-甲醛 (la) 55mg (0. 2mmol), N-杂环卡宾噻唑盐 I 51mg (0? 2mmol)和无水碳酸钟 55mg (0? 4mmoI)， 再加入3mL干燥溶氧乙腈，搅拌下加入DBU IOy L。设定微波辅助合成反应仪为功率900W， 反应温度50°C，反应时间15min。反应结束后，反应液抽滤，滤液以旋转蒸发仪浓缩，制备层 析（乙酸乙酯：石油醚=1 :40)分离得产物2a 41mg，收率为98%。
[0032]对产物的表征：?NMR(500MHz, DMSO) S 7. 880 (dd, J = 7. 0, I. 5Hz, 1H), 7. 7 96-7. 732 (m, 3H), 7. 652-7. 600 (m, 3H), 7. 512 (td, J = 6. 0, I. 0Hz, 1H), 5. 128 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 5. 023(d, J = 9. 0Hz, 1H). LRMS: [M]+, 210. 07。
[0033] 实施例2联苯[c，e]氧杂草-5 (7H)-酮2a的合成合成方法二：
[0035] 向干燥的微波反应瓶中依次加入2 (溴甲基）联苯基-2-甲醛 (la) 55mg (0. 2mmol), N-杂环卡宾噻唑盐 II 63mg (0? 2mmol)和无水碳酸钟 55mg (0? 4mmoI)， 再加入3mL干燥溶氧乙腈，搅拌下加入DBU IOy L。设定微波辅助合成反应仪为功率900W， 反应温度50°C，反应时间15min。反应结束后，反应液抽滤，滤液以旋转蒸发仪浓缩，制备层 析（乙酸乙酯：石油醚=1 :40)分离得产物2a 38mg，收率为90%。
[0036]对产物的表征：?NMR(500MHz, DMSO) S 7. 880 (dd, J=7. 0,I.5Hz, 1H), 7. 7 96-7. 732 (m, 3H), 7. 652-7. 600 (m, 3H), 7. 512 (td, J = 6. 0, I. 0Hz, 1H), 5. 128 (d, J = 9. 0Hz, 1H), 5. 023(d, J = 9. 0Hz, 1H). LRMS: [M]+, 210. 07。
[0037] 实施例3联苯[c，e]氧杂草-5 (7H)-酮2a的合成合成方法三：
[0039] 向干燥的微波反应瓶中依次加入2' _(溴甲基）联苯基-2-甲 醛（la)55mg(0. 2mmol)，N-杂环卡宾噻唑盐III 48mg(0. 2mmol)和无水碳酸钾 55mg(0. 4mmol)，再加入3mL干燥溶氧乙腈，搅拌下加入DBU 10 yL。设定微波辅助合成反应 仪为功率900W，反应温度