5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-[2, 6-二（4-吗啉基）-4-嘧啶 基]-4_(三氟甲基）-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 5-[2, 6-二（4-吗啉基）-4_嘧啶基]-4-(三氟甲基）-2_吡啶胺（式I化合物）， 又名BKM120 (Buparlisib)，是由诺华（Novartis)公司研发的乳腺癌新药。目前该药治疗转 移性乳腺癌研究正处于III期临床和验证性I/II期临床阶段。BKM120是I类磷酸肌醇-3 激酶（PIK3)可逆性抑制剂，临床结果显示其对ER阳性乳腺癌细胞系和种植瘤有抗肿瘤活 性，可单纯应用或联合内分泌治疗。
[0004] 多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定 性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和 安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽 视的重要研究内容之一。
[0005] 成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或 溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等。 据报导，5-[2, 6-二（4-吗啉基）-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺可以以盐酸盐的形 式稳定存在。
[0006] 专利CN103140479A公开了式I化合物的结晶形式及其盐的结晶形式。具体的，专 利公开了式I化合物半水合物和无水物，式I化合物单盐酸盐的一水合物、无水物形式A、形 式B及溶剂合物形式Sa、形式Sb、形式Sc、形式Sd及形式Se。
[0007] 基于此，有必要进一步进行5-[2, 6-二（4-吗啉基）-4-嘧啶基]-4-(三氟甲 基）-2_吡啶胺盐酸盐的多晶型筛选，开发出稳定性好、引湿性低、适合工业化生产的无水 物、水合物晶型，为药物的开发提供更好的选择。
【发明内容】
[0008] 申请人在开展5-[2, 6-二（4-吗啉基）-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺 单盐酸盐的多晶型筛选中，意外的发现5- [2, 6-二（4-吗啉基）-4-嘧啶基]-4-(三氟甲 基）-2-吡啶胺二盐酸盐，该二盐酸盐可以以结晶盐的形式存在并且具有多晶型现象，二盐 酸盐的新晶型稳定性良好，引湿性低，比之现有单盐酸盐晶型具有更高的溶解度，对未来该 药物的优化和开发具有重要价值。
[0009] 具体的，本发明的一个目的是提供一种5_[2, 6-二（4-吗啉基）-4-嘧啶 基]-4_(二氣甲基）_2_啦啶胺二盐酸盐的晶型，命名为晶型I。
[0010] -方面，本发明提供的晶型I，其特征在于，其25°C下的X射线粉末衍射图在 2theta 值为 24.1° ±0.2°、19.1° ±0.2° 和 19. 7° ±0.2° 处具有特征峰。
[0011] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 9. 9° ±0.2°、8. 8° ±0.2° 和 17. 9° ±0.2° 处具有特征峰。
[0012] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 22. 2° ±0.2°、16. 8° ±0.2° 和 11. 6° ±0.2° 处具有特征峰。
[0013] 根据本发明的一个具体且优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图基本如图1所示。 进一步地，该X射线衍射图中显示了共30个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表1 所示。
[0014] 根据本发明的另一个具体且优选方面，晶型I的X射线粉末衍射图中显示了共35 个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如表2所示。
[0015] 优选地，本发明提供的晶型I，在加热至72°C、167°C和214°C附近开始出现吸热 峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0016] 优选地，本发明提供的晶型I，在加热至222°C时，具有约21 %的重量损失梯度，其 热重分析图基本如图3所示。
[0017] 优选地，晶型I通过如下方法制得：
[0018] 1)将式I化合物的盐酸盐与环醚类溶剂或其与水的混合溶剂体系混合，搅拌析晶 得到；
[0019] 或2)将式I化合物与盐酸在环醚类溶剂或其与水的混合溶剂体系中成盐，搅拌析 晶得到；
[0020] 进一步的，所述环醚类溶剂优选1，4二氧六环。
[0021 ] 或3)将式I化合物的盐酸盐与正溶剂混合，过滤得澄清溶液，再加入反溶剂，搅拌 析晶得到。
[0022] 进一步的，所述正溶剂优选C1-C4醇类，更优选乙醇。
[0023] 进一步的，所述反溶剂优选烷基醚类溶剂，更优选甲基叔丁基醚。
[0024] 根据本发明，所述式I化合物的二盐酸盐晶型I中式I化合物与盐酸的摩尔比为 1:1. 89~2. 10。即，晶型I为式I化合物的二盐酸盐。
[0025] 本发明的另一个目的是提供一种5_[2, 6-二（4-吗啉基）-4_嘧啶基]-4-(三氟 甲基）-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型，命名为晶型II。
[0026] -方面，本发明提供的晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 22.9° ±0.2°、10.1° ±0.2°、24.1° ±0.2° 处具有特征峰。
[0027] 更进一步的，本发明提供的晶型II，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 26. 3° ±0.2°、20. 5° ±0.2°、17.1° ±0.2° 处具有特征峰。
[0028] 更进一步的，本发明提供的晶型II，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 22. 7° ±0.2°、18. 0° ±0.2°、18. 8° ±0.2° 处具有特征峰。
[0029] 根据本发明的一个具体且优选方面，晶型II的X射线粉末衍射图基本如图8所 示。进一步地，该X射线衍射图中显示了共32个衍射峰，这些衍射峰的位置以及峰强度如 表3所示。
[0030] 优选地，晶型II加热至118°C、196°C附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析 图基本如图9所示。
[0031] 优选地，晶型II加热至175°C时，具有约14%的重量损失梯度，其热重分析图基本 如图10所示。
[0032] 优选地，晶型II平均粒径在50~IOOum之间，其偏光显微镜图基本如图11所示。
[0033] 优选地，晶型II通过如下方法制得：
[0034] 1)将式I化合物的盐酸盐在酮类、酯类、环醚类溶剂中或其与水的混合溶剂体系 中搅拌析晶得到；或
[0035] 2)将式I化合物与盐酸在酮类、酯类、环醚类溶剂中或其与水的混合溶剂体系中 搅拌析晶得到。
[0036] 进一步的，所述酮类溶剂优选丙酮、4-甲基-2-戊酮；所述酯类溶剂优选乙酸乙 酯、乙酸异丙酯；所述环醚类溶剂优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃，但不包括1，4二氧六环。 [0037]根据本发明，所述式I化合物的二盐酸盐晶型II中式I化合物与盐酸的摩尔比为 1:1. 95~2. 10。即，晶型II为式I化合物的二盐酸盐。
[0038] 所述式（I)化合物可以是式（I)化合物的固体、半固体、蜡或油形式。
[0039]
[0040]本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的5_[2, 6-二（4-吗啉 基）-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺二盐酸盐的结晶盐和药用辅料的药用组合物。 一般是将治疗有效量的5-[2, 6-二（4-吗啉基）-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺二 盐酸盐的结晶盐与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物 或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
[0041]更进一步的，本发明所述的药用组合物中，5-[2,6_二（4-吗啉基）-4-嘧啶 基]-4_(三氟甲基）-2-吡啶胺二盐酸盐的结晶盐可用于制备治疗转移性乳腺癌药物制剂 中的用途。
[0042]本发明的有益效果为：
[0043] 本发明提供的二盐酸盐结晶盐具有良好的稳定性，能很好地避免药物储存以及开 发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。本发明提供的晶型溶解度更高， 对于提高药效，减小药载量具有重大意义。本发明提供的晶型引湿性较低，不易受高湿度影 响而潮解，方便药物的长期贮存放置。本发明提供的晶型晶体形貌完整，结晶度高，粒度适 中，利于后续工业化生产过程中的过滤干燥。本发明提供的晶型制备操作简单，成本低廉， 对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【附图说明】
[0044] 图1为晶型I的XRPD图
[0045] 图2为晶型I的DSC图
[0046] 图3为晶型I的TGA图
[0047] 图4为晶型I的DVS图
[0048] 图5为晶型I在4°C条件下放置90天的稳定性XRH)对比图（上图放置前晶型I 的XRPD图，下图为放置后晶型I的XRPD图）
[0049] 图6为晶型I在25°C /60%相对湿度条件下放置90天的稳定性XRPD对比图（上 图放置前晶型I的XRPD图，下图为放置后晶型I的XRPD图）
[0050] 图7为晶型I在40°C /75%相对湿度条件下放置90天的稳定性XRH)对比图（上 图放置前晶型I的XRPD图，下图为放置后晶型I的XRPD图）
[0051] 图8为晶型II的XRPD图
[0052] 图9为晶型II的DSC图
[0053] 图10为晶型II的TGA图
[0054] 图11为晶型II的PLM图
[0055] 图12为晶型II的DVS图
【具体实施方式】
[0056] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0057] 下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施； 所述的5-[2, 6-二（4-吗啉基）-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺盐酸盐或游离碱的 起始原料通过市售的方法获得。
[0058] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0059] XRPD :X射线粉末衍射
[0060] DSC :差示扫描量热分析
[0061] TGA :热重分析
[0062] DVS :动态水分吸附
[0063] PLM :偏光显微镜
[0064] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0065] X射线反射参数：Cu, K a
[0066] Ka I(A):1. 540598 ;Ka 2(A):1. 544426
[0067] K a 2/K a 1 强度比例：〇?50
[0068] 电压：45仟伏特（kV)
[0069] 电流：40毫安培（mA)
[0070] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0071] 本发明所述的差示扫描量热分析（DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析（DSC)的方法参数如下：
[0072]扫描速率：10°C/min
[0073] 保护气体：氮气
[0074] 本发明所述的热重分析（TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析 (TGA)的方法参数如下：
[0075]扫描速率：10°C/min
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