一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用 途。
【背景技术】
[0002] 妥布霉素吸入溶液是由诺华研制开发的，其商品名为Τ0ΒΙ，Τ0ΒΙ是一种微黄色无 菌、无热原的澄明吸入溶液，该溶液的pH被调至特定值，并采用可重复使用的空气压缩式雾 化器给药。在美国，Τ0ΒΙ已被FDA批准用于治疗由铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染的囊性 纤维化病人，并获得了用于6岁以上儿童的许可。
[0003] Τ0ΒΙ中的活性成分-妥布霉素的化学式为C18H37N5〇9，其相对分子量为467.52，化学 名称为0-3-氨基-3-脱氧-α-O-葡吡喃糖基-(1-6)-0-[2,6_二氨基_2,3,6_三脱氧-a-D-核-己吡喃糖基_(1-4) ]-2_脱氧-D-链霉胺，结构式为：
[0005] Τ0ΒΙ每支规格为5ml，以安瓿瓶灌装，其中装有以无菌注射用水溶解的妥布霉素 300mg，氯化钠11.25mg;同时加入了用以将溶液pH调至6.0的硫酸和氢氧化钠，并充有氮气。 此外，该制剂中不含防腐剂。Τ0ΒΙ的推荐剂量为1日2次，每次1安瓿，一个疗程为28 0^081 的用药间隔尽可能达12小时，至少不少于6小时;一个疗程后，应休息28日。Τ0ΒΙ的给药方法 是:手持PariLc Plus雾化器，吸约15分钟。
[0006] Τ0ΒΙ对热不稳定，应置于冰箱(2-8 °C或36-46 °F)保存。若没有冰箱(如Τ0ΒΙ运输途 中），可将Τ0ΒΙ保存于铝箱袋内（已开封或未开封均可），从而避免将其暴露于强光下。未冷 藏的Τ0ΒΙ在室温下（高达25°C或77°F)最长可放置28天，随着时间的增长，其颜色会由浅黄 色变深，并且其410nm吸光度增加。由于Τ0ΒΙ在室温下稳定性仅为28天，这给患者的使用带 来较大不便。因此，提高妥布霉素吸入制剂的稳定性对方便患者使用，降低储存成本具有积 极的意义。
[0007] 专利CN02814314.0公开了一种以无添加剂的等渗溶液的形式经气溶胶化释放的 妥布霉素制剂，包含75mg/ml溶解在0.45 %氯化钠水溶液中的妥布霉素，其中pH在4.0-5.5 之间，渗透压浓度在250-450m0sm/l内。该制剂通过调整pH在特定范围内（优选5.0-5.4)，以 提高制剂的稳定性，从而延长其在室温下的货架期。但该pH范围偏离人体正常pH范围，在稳 定性改善的同时，引起支气管痉挛等不良反应的风险大增。
[0008] 专利CN103052392公开了一种包含150-250mg/ml妥布霉素的吸入组合物，并提供 一种快速、有效的妥布霉素抗生素的给药方法。该方案与现有的给药方案相比，在几分钟 (例如1-5分钟）内即可以提供有效剂量的妥布霉素。该技术主要通过提高主药的浓度，降低 给药体积，从而达到减少给药时间的效果，对妥布霉素稳定性的影响没有提及。
[0009] 因此，依然需要改善现有妥布霉素吸入溶液组合物的稳定性缺陷，使其在常温下 保存成为可能，以方便患者的使用。
【发明内容】
[0010] 为了克服现有妥布霉素吸入制剂在常温下不稳定的缺陷，本发明意外地发现，在 妥布霉素吸入组合物中加入适量的可药用弱还原性有机弱酸，可显著提高妥布霉素吸入组 合物的稳定性。本发明的组合物在室温下储存1年，溶液颜色、有关物质和溶液吸光度符合 USP要求，稳定性显著高于现有技术，同时其吸入性能（递送速率、递送总量和微细粒子剂 量)与Τ0ΒΙ相当。
[0011] 因此，本发明的一个目的是提供一种妥布霉素吸入组合物，该组合物的稳定性显 著高于现有技术，可常温保存，方便患者使用。
[0012] 本发明的另一个目的是提供一种制备上述妥布霉素吸入组合物的方法。
[0013] 本发明的又一个目的是提供一种上述妥布霉素吸入组合物在制备抗呼吸道感染 药物中的用途。
[0014] 实现本发明目的的技术方案如下：
[0015] -方面，本发明提供一种妥布霉素吸入组合物，该组合物包括:妥布霉素4%~8% (w/v)，氯化钠〇. 1%~〇.9%(w/v)，作为稳定剂的弱还原性有机弱酸0.1%~1.0%(w/v)， 用于调节所述组合物pH值的强酸，其余为注射用水;其中所述组合物的pH值为5.6-7.5。
[0016] 优选地，所述组合物中妥布霉素的含量为5 %~7 % (w/v)，更优选为5.5 %~6.5 % (w/v)，最优选为6.0% (w/v)。
[0017] 优选地，所述组合物中氯化钠的含量为0.2 %~0.5 % (w/v)，更优选为0.2 %~ 0.4% (w/v) 〇
[0018] 优选地，所述组合物中作为稳定剂的弱还原性有机弱酸的含量为0.2 %~0.8 % (w/v)，更优选为0.3%~0.6% (w/v)，最优选为0.4%~0.5% (w/v)。
[0019] 优选地，所述组合物的PH值为5 · 6~7 · 0，更优选为6 · 1~6 · 9。
[0020] 优选地，所述作为稳定剂的弱还原性有机弱酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸中的一 种或多种，更优选为枸橼酸。
[0021 ]优选地，所述用于调节所述组合物pH值的强酸为无机酸，例如硫酸或盐酸，更优选 为硫酸。其中强酸的体积浓度可以为10-20%。
[0022]优选地，所述组合物中妥布霉素有关物质低于1.0 %，更优选为低于0.7 %，最优选 为低于0.5%。
[0023] 优选地，所述组合物使用lcm石英比色杯在410nm处的吸光度小于0.3,更优选为小 于0.2，最优选为小于0.1。
[0024]优选地，所述组合物使用低密度聚乙烯瓶作为内包材。
[0025]另一方面，本发明提供一种制备上述妥布霉素吸入组合物的方法，该方法包括如 下步骤：
[0026] 1)称取处方量的妥布霉素、作为稳定剂的弱还原性有机弱酸和氯化钠，加入注射 用水，在2~70°C下搅拌使溶解；
[0027] 2)加入强酸，搅拌，调节pH至5.6-7.5，补加注射用水至全量；
[0028] 3)经无菌过滤，灌封，即得；
[0029] 优选地，在步骤1)中，搅拌温度为10~60°C，更优选为20~40°C。
[0030] 优选地，在步骤1)中，所述作为稳定剂的弱还原性有机弱酸选自枸橼酸、酒石酸、 苹果酸中的一种或多种，更优选为枸橼酸。
[0031] 优选地，在步骤2)中，所述强酸为无机酸，例如硫酸或盐酸，更优选为硫酸。
[0032] 优选地，在步骤2)中，所述pH值为5.6~7.0，优选为6.1~6.9。
[0033]优选地，在步骤3)中，无菌过滤后，灌封于低密度聚乙烯瓶中。
[0034] 又一方面，本发明提供一种上述妥布霉素吸入组合物在制备用于预防和/治疗由 革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染类疾病的药物中的用途。
[0035] 优选地，所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
[0036] 优选地，所述呼吸道感染类疾病为支气管扩张、呼吸机相关肺炎和/或泛细支气管 炎。
[0037] 与现有技术相比，采用本发明提供的技术方案制备的妥布霉素吸入组合物的稳定 性显著提高，在运输和储存过程中不需要冷藏。本发明的组合物在常温下储存1年后，有关 物质低于1.〇%，溶液颜色为浅黄色，在410nm处的吸光度(使用lcm石英比色杯)小于0.3，符 合USP中对妥布霉素吸入溶液的要求。本发明的组合物的吸入性能(递送速率、递送总量和 微细粒子剂量)与Τ0ΒΙ相当。本发明解决了妥布霉素吸入溶液需要在冰箱中储存的缺点，可 大大减少病人使用时的不便，减少制剂存储和运输过程中的成本，且不影响其吸入效果。同 时其pH与人体生理pH更接近，吸入后生物相容性更高，有利于减少呼吸道痉挛等不良反应。
[0038] 采用本发明提供的技术方案制备的妥布霉素吸入组合物，可用于由革兰氏阴性菌 引起的呼吸道感染疾病，特别是可用于由铜绿假单胞菌感染引起的支气管扩张、呼吸机相 关肺炎、泛细支气管炎等呼吸道感染疾病。与静脉注射给药相比，可显著提高病患部位的药 物浓度，提高疗效，降低全身毒副作用。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。
[0040] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中 所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0041 ] 实施例1
[0042] 称取妥布霉素60g、氯化钠2.25g和枸橼酸4g置配液灌中，加入注射用水，控温在25 °C左右，搅拌，使全部溶解，用20% (v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.8,补加注射用水至 1000ml，搅匀，经0.22μπι滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
[0043] 实施例2
[0044] 称取妥布霉素40g、氯化钠9g和苹果酸6g置配液灌中，加入注射用