专利名称：妥布霉素洗剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于对烧伤、烫伤、创面及泌尿生殖道 感染等进行清洗治疗的抗生素药物外用制剂及其制备方法。
背景技术：
目前国内用于皮肤消毒外科清创的主要药物有75%乙醇、稀碘酊、碘伏、呋喃西林溶 液、新洁尔灭溶液等，但经临床应用发现存在以下问题(1) 75%乙醇、稀碘酊、碘伏虽消毒效果可靠，但刺激性太强，特别是对开放性伤口， 刺激性(疼痛)让人无法忍受，只能用于无开放性局部皮肤消毒，不能大面积应用。(2) 新洁尔灭(苯扎溴铵)消毒液和呋喃西林溶液、依沙吖啶溶液低刺激性，虽能 大面积应用，但清创效果不理想，呋喃西林偶有过敏反应。此外，外用抗生素洗剂有阿米卡星洗剂、酮康唑及其复方洗剂、甲硝唑氯己定洗剂等。上述洗剂在临床上已经应用，但由于创伤化脓性感染主要由绿脓杆菌所致，其在临床 上治疗效果不理想，有必要开发针对性更强，毒、副作用更低的新的外用抗生素制剂。妥布霉素(Cl8H37N509，分子量467.5)及硫酸妥布霉素[(<:181137:^509)2 5H2S04， 分子量1425.45]属于氨基糖甙类抗生素，主要对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、 克雷白杆菌、肠杆菌属、变形杆菌、枸橼酸杆菌有效，临床上用于治疗上述细菌所致的新 生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、泌尿生殖系统感染、肺部感染、 胆道感染、腹腔感染及腹膜炎、骨骼感染、烧伤、皮肤软组织感染、急性与慢性中耳炎、 鼻窦炎等。在目前已经上市的氨基糖甙类抗生素中，妥布霉素对绿脓杆菌抑制作用最强， 治疗剂量下，其导致的耳、肾毒性小于阿米卡星。国内外本品已经上市的给药途径及相应 的剂型有注射用的小针剂(含冻干粉针、水针)、肺吸入剂和外用制剂(眼药水、眼膏)等，未见本品开发成为外用洗剂的报道。 发明内容本发明的目的是提供一种无刺激性，即可局部应用，也可大面积应用于外科各类感染, 能迅速控制绿脓菌所致感染，使创口炎症反应消退，加速伤口愈合，对已感染的伤口创面 也可迅速杀死病原菌的外用洗剂，为医患提供一种治疗疾病的新的药物及制剂。本发明的另 一 目的是提供制备上述洗剂的方法。本发明的技术方案是 一种外用洗剂，以妥布霉素(C18H37N509，分子量467.5)作 为活性成分，配制成浓度为0. 2 0. 8% g/ml， pH 5.0 8.0的水溶液。本发明的洗剂中的活性成分可由妥布霉素的盐来提供，例如妥布霉素的硫酸盐、盐酸 盐、乳酸盐、醋酸盐。在本发明的洗剂中可添加增效剂以增药效，每种增效剂的浓度为0.1 3% g/ml。所 用增效剂例如地塞米松、冰片、牛黄等，其中冰片具有清热止痛、消炎消肿、防腐生肌之 功效，能较好地抑制烧伤后创面的肿胀，通过组织吸收后发挥其抑菌、消炎等作用。本发明的洗剂中可添加助溶剂，例如吐温-80、泊洛沙姆188、乙醇等，其中吐温-80 或泊洛沙姆188的浓度为0. l 2%g/ml，乙醇的浓度为1 30% g/ml。助溶剂可提高增 效剂(如冰片)在水中的溶解度，同时也可增加药物的药效。本发明的洗剂可以通过以下方法来制备将妥布霉素或其盐加适量水溶解，用酸碱调节剂调节pH为5.0 8.0，搅拌、定容， 微膜过滤，灌装、密封后灭菌备用，或者定容后在无菌条件下用0.22um微膜过滤后备用。 在调节pH前，可加入增效剂与助溶剂研磨后的溶液。常用的酸碱调节剂中，碱如氢氧化钠，酸如硫酸、盐酸、乳酸、醋酸。本发明的洗剂中妥布霉素或其盐的抗菌作用与机制为阻碍细菌蛋白质的合成。该药能 影响细菌蛋白质合成的全过程，使胞膜通透性增加，导致细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、 酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。妥布霉素或其盐为快速杀菌剂，并且对静止期细菌也有较强作用；具有初次接触效应 (FEE)及较长时间的抗菌药物后效应(PAE);其抗菌谱广，为抗绿脓杆菌的首选药物， 对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性显著强于其他类药物。妥布霉素对微球菌、嗜麦芽假单胞菌、乙型溶血性链球菌、洛菲氏不动杆菌和阴沟肠杆菌的活性强，MIC5o值为0.125-1 pg/ml。对类白喉杆菌、硝酸盐阴性杆菌、金葡球菌、表皮葡球菌的活性较强，MIC5o值为2-40 ^g/ml。 [中国新医药2003 (10)]本发明的洗剂稳定性较好，无刺激性，既可局部也可大面积应用，清创效果理想，疗 效显著，是一种对烧伤、烫伤、创面及泌尿生殖道感染等进行消毒清洗治疗的抗菌谱广的 冲洗用药物制剂，特别适用于防治绿脓杆菌所致的感染。该制剂的研制成功，拓展了妥布 霉素的临床新用途，这种新增加的妥布霉素剂型将降低患者的感染率，减少患者痛苦，减轻患者负担，产生明显的经济和社会效益。本发明的洗剂可以通过添加增效剂和助溶剂来增加药物的疗效，但增效剂与助溶剂在 制剂中是否使用，不影响本发明技术方案的完整性。本发明的洗剂的包装方式可以采用PE材质的药用喷雾瓶包装。本发明的洗剂的给药方式可以是喷雾给药。为进一步说明效果，比较本发明洗剂与市售洗剂的抑菌效果，从实施例9的体外抑菌 对比实验的结果(参见表l)可以看出，本发明洗剂对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓 杆菌均有较强的抑菌和杀菌作用，特别是对绿脓杆菌其效最显著，优于对照药品阿米卡星。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。 实施例10. 2%妥布霉素洗剂 妥布霉素 0.2g酸碱调节剂硫酸(lmol/L)或氢氧化钠(lmol/L)适量调节pH至5. 0 7. 0 加水至100mlA. 取妥布霉素0.2g，加水适量水溶解，再用酸碱调节剂调节pH为5.0 7.0，边加边搅 拌，补加水至100ml，搅拌30分钟后，用0.22um的微膜过滤；B. 灌封于500ml瓶中或其他容量的瓶中，密封后以IOO'C流通蒸汽灭菌25-30分钟备用；C. 在无菌条件下罐封装于专用洗剂瓶中即得。A. 取妥布霉素，加水适量水溶解，再用酸碱调节剂调节pH为5.0 7.0,边加边搅拌，补 加注射用水至100ml，搅拌30分钟后，在无菌条件下于0. 22um的滤膜过滤于无菌储 罐中备用；B. 在无菌条件下罐封装于专用洗剂瓶中即得。实施例20. 3%妥布霉素洗剂 妥布霉素 0.3g酸碱调节剂盐酸(lmol/L)或氢氧化钠(lmol/L)适量调节pH至5. 0 7. 0 加水至100ml制备方法同实施例l。实施例3 0. 5%妥布霉素洗剂 妥布霉素 0.5g酸碱调节剂醋酸(lmol/L)或氢氧化钠(lmol/L)适量调pH为5. 0 7. 0 加水至100ml 制备方法同例1。实施例40. 25%硫酸妥布霉素洗剂硫酸妥布霉素 0. 76g (含妥布霉素0. 25g)酸碱调节剂 硫酸(lmol/L)或氢氧化钠(lmol/L)适量调节pH为5. 0 7. 5 加水至100mlA. 取硫酸妥布霉素，加水适量水溶解，再用酸碱调节剂调节pH为5.0 7.0，边加边搅拌， 补加水至100ml，搅拌30分钟后，于0.22um的膜滤过滤；B. 灌封于500ml瓶中或其他容量的瓶中，密封后以10(TC流通蒸汽灭菌25-30分钟；C. 在无菌条件下罐封分装于专用洗剂瓶中即得。A. 取硫酸妥布霉素，加水适量水溶解，再用酸碱调节剂调节pH为5.0 7.0，边加边搅拌， 补加注射用水至100ml，搅拌30分钟后，在无菌条件下于0. 22um的滤膜过滤于无菌 储罐中备用；B. 无菌条件下罐封分装于专用洗剂瓶中即得。实施例5 0. 8%硫酸妥布霉素洗剂硫酸妥布霉素2. 44g (含妥布霉素0.8g)酸碱调节剂 硫酸(lmol/L)或氢氧化钠(lmol/L)适量调pH为5. 0 7. 5 加水至100ml 制备方法同实施例4。实施例6 0. 3%复方妥布霉素洗剂 妥布霉素 0.3g酸碱调节剂 乳酸(lmol/L)或氢氧化钠(ltnol/L)适量调节pH为5. 0 7. 5增效剂 冰片 0.5g助溶剂 吐温-80 0.3g乙醇2.0g加水至100mlA. 取妥布霉素，加水适量水溶解，再加入乙醇溶解的冰片与吐温-80研磨后的溶液，用酸 碱调节剂调节pH为5. 0 7. 5，边加边搅拌，补加水至100ml，搅拌30分钟后，于0. 22 um的膜滤过滤。B. 灌装于500ml瓶中或其他容量的瓶中，密封后以10(TC流通蒸汽灭菌25-30分钟备用；C. 在无菌条件下罐封分装于专用洗剂瓶中即得。A. 取妥布霉素，加水适量水溶解，再加入乙醇溶解的冰片与吐温-80研磨后的溶液，用酸 碱调节剂调节pH为5.0 7.5，边加边搅拌，补加注射用水至100ml，搅拌30分钟后， 在无菌条件下于0. 22 u m的滤膜过滤于无菌储罐中备用；B. 在无菌条件下罐封分装于专用洗剂瓶中即得。实施例7 0. 5%复方妥布霉素洗剂 妥布霉素 0.5g酸碱调节剂 硫酸(lmol/L)或氢氧化钠(lmol/L)适量调节pH为5. 0 7. 5 增效剂 冰片1.0 g助溶剂 乙醇25.0g吐温-80 1.0g加水至100ml 制备方法同实施例6。实施例80. 8%复方硫酸妥布霉素洗剂硫酸妥布霉素 2. 44g (含妥布霉素0. 8g)酸碱调节剂硫酸(lmol/L)或氢氧化钠(lmol/L)适量调节pH为5. 0 7. 5增效剂冰片3.0g助溶剂乙醇30.0g泊洛沙姆188 2.0g加水至100mlA. 取硫酸妥布霉素，加水适量水溶解，再加入乙醇溶解的冰片与泊洛沙姆188研磨后的 溶液，用酸碱调节剂调节pH为5.0 7.0，边加边搅拌，补加水至100ml，搅拌30分 钟后，于0.22um的膜滤过滤；B. 灌装于500ml瓶中或其他容量的瓶中，密封后以10(TC流通蒸汽灭菌25-30分钟备用；C. 在无菌条件下罐封分装于专用洗剂瓶中即得。A. 取硫酸妥布霉素，加水适量水溶解，再加入乙醇溶解的冰片与泊洛沙姆188研磨后的 溶液，用酸碱调节剂调节pH为5. 0 7. 0，边加边搅拌，补加注射用水至100ml，搅拌 30分钟后，在无菌条件下于0. 22um的滤膜过滤于无菌储罐中备用；B. 在无菌条件下罐封分装于专用洗剂瓶中即得。实施例9 本发明洗剂与市售阿米卡星洗剂体外抑菌效果对比实验 1.实验条件 1.1药物a、 待测药物0.5%妥布霉素洗剂(妥布霉素含量为5mg/ml)b、 对照用阳性药物市售阿米卡星洗剂(阿米卡星含量为2.5mg/ml)1. 2实验菌株金黄色葡萄球菌 ATCC25923大肠埃希菌 ATCC25922铜绿假单胞菌(又称绿脓杆菌) ATCC27853上述试验菌株需在37'C新鲜培养8小时。2. 实验方法按NCCLS标准药敏稀释法操作，将待测药物与对照用阳性药物分别用灭菌蒸馏水稀释 成512u g/ml，然后用Mueller-Hinton(MH)液稀释至O. 03u g/ml,分别从细菌对照管逆行滴 入107ml CFU菌液0. lml (至128 u g/ml), 37。C过夜，观察结果。3.实验结果见表一_表一妥布霉素洗剂与阿米卡星洗剂抑菌对比试验结果_实验菌株MIC "g/ml) 一 阳性药物(阿米卡星洗剂)待测药物(妥布霉素洗剂) 金黄色葡萄球菌 0.5 0.13 大肠埃希菌1.0 1.0 铜绿假单胞菌_J^;2__上述试验结果表明，本发明制剂与市售阿米卡星洗剂相比，对大肠埃希菌(又称大肠 杆菌)抑菌活性相当，对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)有较强抑菌效果， 尤其是抑制铜绿假单胞菌效果显著。
权利要求
1.一种洗剂，含有0.2～0.8％g/ml妥布霉素的pH 5.0～8.0水溶液。
2. 如权利要求l所述的洗剂，其特征在于该洗剂中还含有增效剂和/或助溶剂。
3. 如权利要求2所述的洗剂，其特征在于所述增效剂选自下列物质中的一种或 多种地塞米松、冰片、牛黄，每种增效剂的浓度为0.1 3% g/ml。
4. 如权利要求2所述的洗剂，其特征在于所述助溶剂选自下列物质中的一种或 多种吐温-80、泊洛沙姆188、乙醇，其中吐温-80或泊洛沙姆188的浓度为 0. l 2%g/ml，乙醇的浓度为1 30% g/ml。
5. 权利要求1所述洗剂的制备方法，包括如下步骤1) 将妥布霉素或其盐用水溶解；2) 用酸碱调节剂调节pH为5. 0 8. 0;3) 搅拌、定容，使妥布霉素含量为0. 2 0. 8% g/ml;4) 微膜过滤，然后灌装并密封后灭菌，或者在无菌条件下用0.22ura微膜过滤 于无菌容器中后密封。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤l)所述的妥布霉素的盐是妥 布霉素的硫酸盐、盐酸盐、乳酸盐或醋酸盐。
7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于在步骤2)调节pH之前加入增效 剂和/或助溶剂。
8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述增效剂选自下列物质中的一 种或多种地塞米松、冰片、牛黄，每种增效剂的浓度为0.1 3% g/ml。
9. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述助溶剂选自下列物质中的一 种或多种吐温-80、泊洛沙姆188、乙醇，其中吐温-80或泊洛沙姆188的浓 度为0.1 2^g/ml，乙醇的浓度为1 30% g/ml。
10. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的酸碱调节剂选自 氢氧化钠、硫酸、盐酸、乳酸、醋酸。
全文摘要
本发明提供了一种外用洗剂及其制备方法，以妥布霉素作为活性成分，配制成浓度为0.2～0.8％g/ml，pH 5.0～8.0的水溶液，其中的活性成分可由妥布霉素的盐，如硫酸盐、盐酸盐、乳酸盐、醋酸盐来提供，还可以进一步在洗剂中添加地塞米松、冰片、牛黄等增效剂和吐温-80、泊洛沙姆188、乙醇等助溶剂。本发明的洗剂稳定性较好，无刺激性，既可局部也可大面积应用，清创效果理想，疗效显著，可喷雾给药，是一种对烧伤、烫伤、创面及泌尿生殖道感染等进行消毒清洗治疗的抗菌谱广的冲洗用药物制剂，特别适用于防治绿脓杆菌所致的感染。
文档编号A61P31/02GK101332202SQ20071012309
公开日2008年12月31日 申请日期2007年6月29日 优先权日2007年6月29日
发明者冉启平, 光 岳, 云 谢, 明 郭, 珊 陈 申请人:北大方正集团有限公司;重庆大新药业股份有限公司