专利名称：无菌稳定的阿奇霉素滴眼液的生产方法
技术领域：
无菌稳定的阿奇霉素滴眼液的生产方法。
背景技术：
眼部的感染是常见的眼科疾病，临床细菌研究结果显示，局部的感染常由细菌引起，临床上常用氯霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类以及大环内酯类抗生素等抗菌药治疗。但氯霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类均有一定程度的副作用而在临床使用中受到限制，而大环类酯类抗菌药因不良反应小在治疗眼部疾病方面有着独特的优势。大环类酯类抗生素为广谱抗生素，对多种革兰阴性菌和阳性菌、支原体、衣原体、致密螺旋体和立克次体均有效，主要不良反应为消化道反应，腹部不适、恶心、呕吐等。目前国内运用大环类酯类抗生素治疗眼部疾病，主要用全身给药的方式，尽管全身给药后可广泛分布于各组织中，但是要达到眼部的最小抑菌浓度，势必要增加剂量，这样也增加了不良反应的发生率。阿奇霉素为15元环大环内酯类抗生素，是大环内酯类中抗菌素活性较高的一种。其作用机制主要与细菌核糖体的50S亚单位结合,抑制依赖于RNA的蛋白合成。体外试验证明阿奇霉素对多种革兰阴性菌和阳性菌、支原体、衣原体、致密螺旋体和立克次体均有效，相比于现有的氨基糖苷类和喹诺酮类抗菌药，有着抗菌谱广、副作用小的优点，更是其他眼科抗菌药物无法相比的。美国FDA于2007年批准了英斯皮雷制药公司生产的阿奇霉素滴眼液(1%;2.5ml/瓶)上市。但由于阿奇霉素在水溶液中不稳定，易降解，所以储存条件为:2 8°C条件下贮存。因为其储存条件较苛刻，国内生产滴眼液的企业不容易达到，限制了阿奇霉素滴眼液在国内的申报。另随着现在制药技术的不断完善，滴眼液也逐渐向着无菌的方向发展，以提高患者临床用药的安全性，尤其对在溶液中不稳定的活性成分，更需要开发一种滴眼液的生产方法，使其在使用过程中的稳定性，临床上的安全性。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的阿奇霉素滴眼液在生产过程中的不稳定性，以及临床上使用的不安全性，提供一种能够生产出无菌稳定的阿奇霉素滴眼液的生产方法。本发明的技术方案是通过下述方式来实现的:本发明的阿奇霉素滴眼液包括独立包装的无菌固态药物和用于溶解该无菌固态药物的专用溶剂，无菌固态药物含有活性成分的阿奇霉素和药学可接受的辅料。本发明是将活性成分的阿奇霉素和药学可接受的辅料按冻干工艺制备成无菌冻干粉未，然后在临床使用中溶解在无菌的专用溶剂中；此方法可生产也无菌的阿奇霉素滴眼液，亦可提高阿奇霉素滴眼液的稳定性，从而提高了阿奇霉素滴眼液使用的安全性。本发明所涉及的药学可接受的辅料为枸椽酸、磷酸、硼酸、醋酸等，活性成分与辅料的重量比为1: 0.5 1。所述专用溶剂含有注射用水、pH值调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、表面活性剂、抗氧剂、润湿剂和增黏剂，pH值调节剂的含量使每毫升专用溶剂中溶解阿奇霉素的固态药物之后得到的溶液的PH值在4.0 7.0范围内；pH值调节剂为枸椽酸钠、磷酸氢二钠、硼砂、醋酸钠等；渗透压调节剂为甘油、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇等；防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、三氯叔丁醇等，其浓度范围为0.005% 1%;表面活性剂选自聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20等；抗氧剂选自依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫钠等；润湿剂选自泊洛沙姆、聚山梨酯-80、甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇等；增黏剂选自聚卡波菲、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和玻璃酸钠等。
具体实施例方式本发明的阿奇霉素滴眼液包括独立包装的无菌固态药物和用于溶解该无菌固态药物的专用溶剂，无菌固态药物含有具有活性成分的阿奇霉素和药学可接受的辅料。本发明是将活性成分的阿奇霉素和药学可接受的辅料按冻干工艺制备成无菌冻干粉未，然后在临床使用中溶解在无菌的专用溶剂中；此法可生产出无菌的阿奇霉素滴眼液，亦提高了阿奇霉素滴眼液的稳定性，从而提高了阿奇霉素滴眼液使用的安全性。所述固态药物的形式可以为各种固态剂型，优选为冻干粉针。所述药学可接受的辅料可以为常规的各种用于制备冻干粉针的赋形剂。优选情况下，所述辅料为枸椽酸、磷酸、硼酸、醋酸中至少一种。所述药学可接受的辅料还含有pH值调节剂氢氧化钠。所述pH值调节剂氢氧化钠使无菌固态药物在冻干前溶液的pH值为6.0 6.5。所述固态药物可以采用常规冻干方法制得。所述专用溶剂可以为常规的专门用于溶解该固态药物的溶剂，只要溶解后的溶液的pH值在本发明的范围内即可。所述专用溶剂的制备方法可以按常规的制备方法，将pH值调节剂和添加剂加入注射用水中，溶解之后除菌即可。所述渗透压调节剂可以为常规的各种用于滴眼液的渗透压调节剂，例如，可以为甘油、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一种。所述防腐剂可以为常规的各种用于滴眼液的防腐剂，例如，可以为苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一种。所述表面活性剂可以为常规的各种用于滴眼液的表面活性剂，例如，可以为聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20中的至少一种。所述抗氧剂可以为常规的各种用于滴眼液的抗氧剂，例如，可以为依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫钠中的至少一种。所述润湿剂可以为常规的各种用于滴眼液的润湿剂，例如，可以为泊洛沙姆、聚山梨酯-80、甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇中的至少一种。所述增黏剂可以为常规的各种用于滴眼液的增黏剂，例如，可以为聚卡波菲、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和玻璃酸钠中的至少一种。所述固态药物和专用溶剂还可以含有其它不会影响滴眼液性质的药学可接受的辅料。下面通过各实例更详细 的阐明本发明。
实施例1阿奇霉素冻干粉针配方:
阿奇霉素25g
枸椽酸17g
氢氧化钠适量
注射用水加至2000ml专用溶剂配方:
甘露醇18g
枸橡酸钠38g
氯化钠20g
苯扎氯铵0.0075g
依地酸二钠2.5g
泊洛沙姆25g
聚卡波菲5g
注射用水加至2500ml制备方法:(I)取处方量的阿奇霉素、枸椽酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至6.0 6.5,0.22 μ m滤膜无菌过滤,按每支2ml无菌分装,按冻干工艺制备成无菌冻干粉未。(2)取处方量60%的注射用水，缓缓加入处方量的聚卡波菲，溶胀过液，搅拌使均匀，于121°C热压灭菌30分钟；另取处方量40%注射用水，依次加入甘露醇、枸椽酸钠、氯化钠、苯扎氯铵、依地酸二钠、泊洛沙姆，搅拌使溶解，0.22 μ m滤膜无菌过滤；然后将上述两溶液混合，搅拌均勻，按每支2.5ml无菌分装。实施例2阿奇霉素冻干粉针配方:
阿奇霉素25g
枸椽酸17g
氢氧化钠适量
注射用水加至2000ml专用溶剂配方:
甘露醇18g
枸橡酸钠38g
氯化钠20g
苯扎氯铵0.0075g
依地酸二钠2.5g
聚山梨酯-8020g
聚卡波菲5g
注射用水加至2500ml制备方 法:
(I)取处方量的阿奇霉素、枸椽酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至6.0 6.5,0.22 μ m滤膜无菌过滤,按每支2ml无菌分装,按冻干工艺制备成无菌冻干粉未。(2)取处方量60%的注射用水，缓缓加入处方量的聚卡波菲，溶胀过液，搅拌使均匀，于121°C热压灭菌30分钟；另取处方量40%注射用水，依次加入甘露醇、枸椽酸钠、氯化钠、苯扎氯铵、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22 μ m滤膜无菌过滤；然后将上述两溶液混合，搅拌均勻，按每支2.5ml无菌分装。实施例3阿奇霉素冻干粉针配方:
阿奇霉素25g
枸椽酸17g
氢氧化钠适量
注射用水加至2000ml专用溶剂配方:
甘露醇18g
拘椽酸钠38g
氯化钠20g
苯扎氯铵0.0075g
依地酸二钠 2.5g 聚山梨酯-80 20g 羟丙甲纤维素 25g 注射用水加至2500ml制备方法:(I)取处方量的阿奇霉素、枸椽酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至6.0 6.5,0.22 μ m滤膜无菌过滤,按每支2ml无菌分装,按冻干工艺制备成无菌冻干粉未。(2)取处方量60%的注射用水，缓缓加入处方量的羟丙甲纤维素，溶胀过液，搅拌使均匀，于121°C热压灭菌30分钟；另取处方量40 %注射用水，依次加入甘露醇、枸椽酸钠、氯化钠、苯扎氯铵、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22 μ m滤膜无菌过滤；然后将上述两溶液混合，搅拌均勻，按每支2.5ml无菌分装。实施例4 阿奇霉素冻干粉针配方:
阿奇霉素25g
枸椽酸17g
氢氧化钠适量
注射用水加至2000ml专用溶剂 配方:甘露醇18g
枸橡酸钠38g
氯化钾20g
羟苯乙酯2.5g
依地酸二钠 2.5g 聚山梨酯-80 20g 羟丙甲纤维素 25g 注射用水加至2500ml制备方法:(I)取处方量的阿奇霉素、枸椽酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至6.0 6.5,0.22 μ m滤膜无菌过滤,按每支2ml无菌分装,按冻干工艺制备成无菌冻干粉未。(2)取处方量60%的注射用水，缓缓加入处方量的羟丙甲纤维素，溶胀过液，搅拌使均匀，于121°C热压灭菌30分钟；另取处方量40 %注射用水，依次加入甘露醇、枸椽酸钠、氯化钾、羟苯乙酯、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22 μ m滤膜无菌过滤；然后将上述两溶液混合，搅拌均勻，按每支2.5ml无菌分装。实施例5阿奇霉素冻干粉针配方:
阿奇霉素25g
枸椽酸17g
氢氧化钠适量
注射用水加至2000ml专用溶剂配方:
甘油15g
枸橡酸钠38g
氯化钠20g
苯扎氯铵0.0075g
依地酸二钠 2.5g 聚山梨酯-80 20g 羟丙甲纤维素 25g 注射用水加至2500ml制备方法:(I)取处方量的阿奇霉素、枸椽酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至6.0 6.5,0.22 μ m滤膜无菌过滤,按每支2ml无菌分装,按冻干工艺制备成无菌冻干粉未。(2)取处方量60%的注射用水，缓缓加入处方量的羟丙甲纤维素，溶胀过液，搅拌使均匀，于121°C热压灭菌30分钟；另取处方量40 %注射用水，依次加入甘油、枸椽酸钠、氯化钠、苯扎氯铵、依地酸二钠、聚山梨酯-80，搅拌使溶解，0.22 μ m滤膜无菌过滤；然后将上述两溶液混合，搅拌均勻，按每支2.5ml无菌分装。实 施例6
阿奇霉素冻干粉针配方:
阿奇霉素25g
拘椽酸17g
氢氧化钠适量
注射用水加至2000ml专用溶剂配方:
甘油15g
枸橡酸钠38g
氯化钾20g
羟苯乙酯2.5g
依地酸二钠 2.5g 泊洛沙姆25g
聚卡波菲5g
注射用水加至2500ml制备方法:(I)取处方量的阿奇霉素、枸椽酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至6.0 6.5,0.22 μ m滤膜无菌过滤,按每支2ml无菌分装,按冻干工艺制备成无菌冻干粉未。(2)取处方量60%的注射用水，缓缓加入处方量的聚卡波菲，溶胀过液，搅拌使均匀，于121°C热压灭菌30分钟；另取处方量40%注射用水，依次加入甘油、枸椽酸钠、氯化钾、羟苯乙酯、依地酸二钠、泊洛沙姆，搅拌使溶解，0.22 μ m滤膜无菌过滤；然后将上述两溶液混合，搅拌均勻，按每 支2.5ml无菌分装。
权利要求
1.无菌稳定的阿奇霉素滴眼液的生产方法，其特征在于，生产的阿奇霉素滴眼液包括独立包装的无菌固态药物和用于溶解该无菌固态药物的专用溶剂，所述无菌固态药物含有活性成分和药学可接受的辅料，所述活性成分为阿奇霉素；根据本发明的生产方法，是将活性成分阿奇霉素和药学可接受的辅料按冻干工艺制备成无菌冻干粉未，临床使用中在无菌的专用溶剂中溶解，此种方法可提高阿奇霉素滴眼液的稳定性，并可生产无菌的阿奇霉素滴眼液，从而提高阿奇霉素滴眼液使用的安全性。
2.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述辅料为枸椽酸、磷酸、硼酸、醋酸中的至少一种，活性成分与辅料的重量比为1: 0.5 I。
3.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述辅料还含有pH值调节剂氢氧化钠使无菌固态药物在冻干前溶液的pH值为6.0 6.5。
4.根据权利要求1所述的生产方法，是将阿奇霉素和权利要求2、3中所述的辅料按冻干工艺制备成无菌的冻干粉未。
5.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述专用溶剂为无菌溶液。
6.根据权利要求1所述的滴眼液，其中，所述专用溶剂溶解无菌固态药物后的溶液的pH值为4.0 7.0。
7.根据权利要求1、5所述的滴眼液，其中，所述专用溶剂含有注射用水和pH值调节剂，PH值调节剂的含量使每毫升专用溶剂中溶解阿奇霉素固态药物之后得到的溶液的pH值在权利要求6的范围内。
8.根据权利要求7所述的滴眼液，其中，所述pH值调节剂为枸椽酸钠、磷酸氢二钠、硼砂、醋酸钠中的至少一种。
9.根据权利要求5所述的滴眼液，其中，所述专用溶剂还含有添加剂，添加剂选自渗透压调节剂、防腐剂、表面活性剂、抗氧剂、润湿剂和增黏剂中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的滴眼液，其中，所述渗透压调节剂选自甘油、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、甘露醇或山梨醇中的至少一种；防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯甲酯、羟苯乙酯、三氯叔丁醇中的至少一种；表面活性剂选自聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-20中的至少一种；抗氧剂选自依地酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫钠中的至少一种；润湿剂选自泊洛沙姆、聚山梨酯-80、甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇中的至少一种；增黏剂选自聚卡波菲、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和玻璃酸钠中的至少一种。
全文摘要
无菌稳定的阿奇霉素滴眼液的生产方法，生产的阿奇霉素滴眼液包括独立包装的无菌固态药物和用于溶解该无菌固态药物的专用溶剂，所述无菌固态药物含有活性成分和药学可接受的辅料，所述活性成分为阿奇霉素。根据本发明的生产方法，是将活性成分阿奇霉素和药学可接受的辅料按冻干工艺制备成无菌冻干粉未，临床使用中在无菌的专用溶剂中溶解，此种方法可提高阿奇霉素滴眼液的稳定性，并可生产无菌的阿奇霉素滴眼液，从而提高阿奇霉素滴眼液使用的安全性。
文档编号A61K9/19GK103211755SQ201210016169
公开日2013年7月24日 申请日期2012年1月19日 优先权日2012年1月19日
发明者肖学成, 袁文才, 肖思芮 申请人:武汉诺安药业有限公司