专利名称：一种蛋白激酶抑制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种蛋白激酶抑制剂，及其作为制备治疗细胞过度繁殖疾病的药物的应用。
背景技术：
蛋白激酶是用于调节重要信号传导通道的，其功能涵盖关键信号转导的级联，控制或参与控制生理功能过剩等，包括细胞生长和增生、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、应激反应、转录调节、有丝分裂紊乱等等。如此，蛋白激酶的迷行再生是与不同的特殊疾病状态相联系的。和蛋白激酶失控特别相关的疾病包括，各种癌症、白血病、老年痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、关节炎、哮喘、动脉硬化和过敏性皮炎等。在治疗上述疾病的过程中，需要额外的化合物来调节受体蛋白激酶，或者说抑制受体蛋白激酶的活性，这类化合物可称为蛋白激酶抑制剂。现有技术中，包括蛋白激酶抑制剂在内的很多临床药都因为较差的药代属性(药物代谢属性)而限制了应用。不理想的药代已成为临床试验失败的主要原因。虽然药物配方(drug formulation)技术和前药形式(prodrug)能在一些情况下改善药代,但不能从根本上解决大部分候选药的药代问题。迅速的分解和代谢造成许多原本有效的药很快被人体清除从而失去效果。一个通常的临床对策是加大给药频率和剂量来保证在血液里的较高浓度。但是，这也会造成新问题，比如病人不适应，大剂量带来更显著的副作用以及飙升的费用。在一些特例中，代谢抑制剂可以和那些迅速代谢的药同时给药。例如对一类治疗艾滋病的抗蛋白酶药，美国药品食品管理委员会(FDA)推荐和细胞色素酶P4503A4(CYP3A4) 抑制剂ritonavir同时给药。但是,ritonavir有副作用而且增加病人服药数量。同样,右美沙芬被细胞色素酶P450 2D6 (CYP2D6)快速代谢，奎尼丁(quinidine)抑制细胞色素酶 P4502D6 (CYP2D6)而被用来和右美沙芬同时给药，但临床结果证明这样副作用太而受到使用限制(Wang, L. et. al. , Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56 (6 Pt I)； and FDA label for quinidine at www.accessdata.fda.gov)。通常，为缓解药物代谢而与细胞色素酶P450抑制剂组合成药很难收到预期效果。细胞色素酶P450抑制剂也影响该酶对其它药物的代谢从而造成其它药物积累至对人体有毒害的水平。一个可能显著提高药代属性的方法是氘代修饰，即通过将药物分子中一个或多个氢原子替换成氘原子，以期提高药代属性。氘原子是氢原子的同位素，它安全，稳定且没有放射性。理论上，C-D键比C-H键更强。一些案例告诉我们坚固的C-D键可以改善药物代谢，从而提高药物的活性，安全性和适用性。同时，由于氘原子的形状、大小和氢原子十分相似，氘代一般不会影响原药物的生物活性和选择性。在过去的三十五年中，只有极少数文献报导相关氘取代对药物代谢速度影响方面的研究，而且研究结果各异，无规律可循(例如Blake, Μ. I et. al.，J. Pharm. Sci. 1975, 64 :367_91 ；Foster, A. B. , Adv.Drug Res 1985,14 1-40 ；Kushner, D.J.et. al. , Can. J.Physiol. Pharmacol. 1999, 79—88 ；Fisher, Μ. B.Curr. Opin. Drug Discov. Devel,2006,9 101-09)。有一些氘代化合物的确降低了底物在活体内的代谢速度，但有一些却没有变化， 更有一些甚至加快了代谢。即使研究已澄清一个药物分子的代谢位点，针对这些位点氘代并不能保证就能提高药代属性。唯一可靠的方法是制备并检测氘代物，然后与相应的非氘代底物进行比较(例如，Fukuto et. al. J. Med. Chem. 1991，34，2871-76)。由于很多药物有不止一个代谢位点，针对每个位点氘代，且研究相应代谢速度的变化才能全面了解氘代效果和发现最佳氘代物。这无疑是费时费力的事情。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的蛋白激酶抑制剂。本发明的另一目的是将上述蛋白激酶抑制剂应用于制备治疗由相关蛋白激酶引起的疾病和细胞过度繁增疾病的药物。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案一种蛋白激酶抑制剂，为如下通式I的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的前药形式以及药学可接受的异构体；
权利要求
1. 一种蛋白激酶抑制剂，其特征在于所述蛋白激酶抑制剂为如下通式I的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的前药形式以及药学可接受的异构体；
2.根据权利要求I所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于A为羰基或氘代(羟基)亚甲基。
3.根据权利要求I所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于=R2为嘧啶碱基或-P(O)(0R”) R8,且R8和R”各自独立选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基。
4.根据权利要求I所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于所述蛋白激酶抑制剂为如下通式II的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的前药形式以及药学可接受的异构体；
5.根据权利要求4所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于A为羰基或氘代(羟基)亚甲基。
6.根据权利要求4所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于=R2为嘧啶碱基或-P(O)(0R”) R8,且R8和R”各自独立选自H、被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基或被任选取代的环烷基。
7.根据权利要求4所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于Q是C-C1。
8.根据权利要求4所述的蛋白激酶抑制剂，其特征在于=QpQ2、Q3和Q4为D。
9.权利要求I 8中任一项所述的蛋白激酶抑制剂作为制备治疗由以下蛋白激酶引起的疾病药物的应用，这些蛋白激酶包括Abl、Aktl、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、 Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHKl、C-Raf-I、Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、 Erk2、Fak, FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fltl、Flt3、Flt4、Fms, Frk, Fyn, Gsk3. alpha.、 Gsk3. beta.、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK. beta、Irak4>Itk、Jakl、Jak2、Jak3、 JnkI、Jnk2、Jnk3、Kdr、Ki t、LCK、MAP2KI、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、MnkI、MLKI、p38、 PDGFRA, PDGFRB, PDPKl、Piml、Pim2、Pim3、PKC. alpha、PKC. beta、PKC. theta、Plkl、Pyk2、 Ret、ROCKl、R0CK2、Ron、Src, Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB, Yes 和 / 或 Zap70,以及它们的变异体。
10.权利要求I 8中任一项所述的蛋白激酶抑制剂作为制备治疗细胞过度繁增疾病的药物的应用。
全文摘要
本发明公开了一种蛋白激酶抑制剂，它是如通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、前药形式、异构体以及多晶或无定形晶体形式。本发明同时还涉及应用该蛋白激酶抑制剂制备治疗细胞过度繁增疾病的药物的方法。
文档编号A61P11/06GK102603734SQ20121001582
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月19日 优先权日2012年1月19日
发明者余强, 王彤 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司