专利名称：一种甾醇类衍生物的抑制脂肪酶的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，涉及一种留醇类衍生物的抑制脂肪酶的用途。
背景技术：
红曲(Monascus-fermented rice)是以大米为原料，经红曲霉(Monascus)发酵制成的一种紫红色米曲。红曲古代称丹曲，是将红曲霉为主的曲母或酒曲接种于米饭上发酵而成，其色赤红，故又名赤曲、红米、红大米、红糟，又因主产于福建等地.故又名福曲、福米等。
我国利用红曲菌的历史悠久，从汉代起就用它制曲。红曲是一味食疗兼备的传统中药。早在古代它已被广泛应用于食品着色、酿酒、发酵、中医中药方面。《饮膳正要》有红曲“味甘、平、无毒”、“健脾、益气、温中”；《本草纲目》有“甘、温、无毒”、“治女人血痛及产后恶血不净，擂酒饮之良”;《本草衍义补遗》有“活血、消食、健脾暖胃、治赤白下痢、跌打损伤”等记载。上世纪70年代，日本Endo教授首次从红色红曲霉(Monascus ruber)中分离出生理活性物质莫纳克林KOnonacolin K)以来，众多国内外学者在红曲霉代谢产物中不断发现生理活性物质，包括monacolin类化合物、红曲色素、降压成分GABA及抗氧化成分dimerumic acid及最近分离的一些職类化合物等等。随着现代生物化学与药理学的发展，红曲的降血脂、降压、降糖、抗肥胖、抗癌、防治老年痴呆及骨质疏松等功效不断被挖掘。从而为传统的红曲增添了新的内涵。血脂康胶囊是北京北大维信生物科技有限公司自主研究的特制红曲霉发酵制成的高效、安全的国产现代调脂中药。肥胖症作为一种全身性内分泌代谢疾病，在世界范围内成普遍趋势。它不但影响体态和活动，而且与高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病等疾病密切相关。肥胖发生的原因是多方面的，如遗传因素、环境因素、饮食习惯等，其中高脂饮食是导致肥胖的重要原因。近年来，药物治疗是治疗肥胖症的有效手段之一，通过减少脂肪吸收达到治疗目的。胰和胃脂肪酶是肠道中脂肪消化吸收所必需的。食物中的脂肪被水解为单酰甘油和游离脂肪酸后，在肠道被吸收，然后在体内重新合成脂肪，造成脂肪堆积，最终可导致肥胖。应用脂肪酶抑制剂可有效抑制肠道中脂肪酶对脂肪的分解催化作用，达到减少脂肪吸收、控制和治疗肥胖的目的(陈瑾等.肥胖的药物治疗研究进展.中华中医药学刊，2007，25(5):947-948;吴静等.肥胖的药物治疗进展.医学综述，2006，12 (11):693_693。)目前，美国FDA只批准了 2种药物可以长期用于肥胖症治疗:SibUtramin(西布曲明，中枢神经作用减肥药)和orlistat (奥利司他，胃肠道脂肪酶抑制剂)。但这两种药都有明显的不良反应:sibutramin的副作用主要有口渴、便秘、头晕和失眠，orlistat的不良反应主要是胃肠道症状，常见的有腹泻腹痛、油性斑点、胃肠胀气等，其长期效果也有待于进一步评价。因此，目前尚需要发现新的具有抑制脂肪酶作用的药物。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种留醇类衍生物，并且本发明人惊奇地发现，本发明的化合物能够有效地抑制脂肪酶的活性，从而具有作为预防和/或治疗和/或辅助治疗肥胖症或肥胖症相关疾病的药物的潜力。由此提供了下述发明:本发明的一个方面涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.如下的(1)-(4)中的任一项在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肥胖症或肥胖症相关疾病的药物或者减肥药物中的用途；具体地，所述肥胖症相关疾病为高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病、或糖尿病， (1)式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.权利要求1中所述的(1)-(4)中的任一项在制备在体内或体外抑制脂肪酶的药物或试剂中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述第(3)项中的提取物为红曲提取物和/或红曲醇提物(例如血脂康胶囊内容物)的提取物。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述第(3)项中的提取物，其为如下的步骤I)至2)中制得的石油醚-乙酸乙酯为50: 50-25: 75的洗脱部分；或如下的步骤I)至3)中制得的甲醇-水为50: 50-75: 25的洗脱部分；或如下的步骤I)至4)中制得的9.2min的色谱峰部分: 1)取红曲和/或红曲的醇提物(例如血脂康胶囊内容物干粉)，用2-6倍体积的选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或多种有机溶剂作为溶剂超声提取一次或多次，每次20-40分钟，合并提取液，除去溶剂，得到精提物； 2)将步骤I)得到的精提物进行硅胶柱色谱分离，用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱；石油醚-乙酸乙酯的体积比依次为75: 25,50: 50-25: 75,0: 100 ；3)取步骤2)中的石油醚-乙酸乙酯为50: 50-25: 75的洗脱部分，经C18反相柱色谱进行分离，用甲醇-水进行梯度洗脱，甲醇-水的体积比依次为10: 90,50: 50-75: 25、100: O ;和 4)取步骤3)中的甲醇-水为50: 50-75: 25的洗脱部分用半制备高效液相色谱纯化，以乙腈-0.2%乙酸水溶液(45: 55)为流动相，C18半制备柱为固定相，收集9.2min的色谱峰部分。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于(1)-(8)中的任一项或者多项: (1)步骤I)中，所述有机溶剂为二氯甲烷； (2)步骤I)中，所述超声提取进行3次； (3)步骤I)中，通过减压浓缩除去溶剂； (4)步骤2)中，石油醚-乙酸乙酯的体积比依次为75: 25,50: 50,25: 75,0: 100 ； (5)步骤3)中，取步骤2)中的石油醚-乙酸乙酯为50: 50或25: 75的洗脱部分； (6)步骤3)中，甲醇-水的体积比依次为10: 90,50: 50,75: 25,100: O ； (7)步骤4)中，取步骤3)中的甲醇-水为50: 50或75: 25的洗脱部分；和 (8)步骤4)中，将收集的9.2min的色谱峰部分合并。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述第(4)项中的组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。
7.一种在体内或体外抑制脂肪酶的方法，包括使用有效量的权利要求1中所述的(1)-(4)中的任一项的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述第(3)项中的提取物为红曲提取物和/或红曲醇提物(例如血脂康胶囊内容物)的提取物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述第(3)项中的提取物，其为如下的步骤I)至2)中制得的石油醚-乙酸乙酯为50: 50-25: 75的洗脱部分；或如下的步骤I)至3)中制得的甲醇-水为50: 50-75: 25的洗脱部分；或如下的步骤I)至4)中制得的9.2min的色谱峰部分: 1)取红曲和/或红曲的醇提物(例如血脂康胶囊内容物干粉)，用2-6倍体积的选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或多种有机溶剂作为溶剂超声提取一次或多次，每次20-40分钟，合并提取液，除去溶剂，得到精提物； 2)将步骤I)得到的精提物进行硅胶柱色谱分离，用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱；石油醚-乙酸乙酯的体积比依次为75: 25,50: 50-25: 75,0: 100 ； 3)取步骤2)中的石油醚-乙酸乙酯为50: 50-25: 75的洗脱部分，经C18反相柱色谱进行分离，用甲醇-水进行梯度洗脱，甲醇-水的体积比依次为10: 90,50: 50-75: 25、100: O ;和 4)取步骤3)中的甲醇-水为50: 50-75: 25的洗脱部分用半制备高效液相色谱纯化，以乙腈-0.2%乙酸水溶液(45: 55)为流动相，C18半制备柱为固定相，收集9.2min的色谱峰部分。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于(1)-(8)中的任一项或者多项: (1)步骤I)中，所述有机溶剂为二氯甲烷； (2)步骤I)中，所述超声提取进行3次；(3)步骤1)中，通过减压浓缩除去溶剂；(4)步骤2)中，石油醚-乙酸乙酯的体积比依次为75: 25,50: 50,25: 75,0: 100 ；(5)步骤3)中，取步骤2)中的石油醚-乙酸乙酯为50: 50或25: 75的洗脱部分；(6)步骤3)中，甲醇-水的体积比依次为10: 90,50: 50,75: 25,100: O ；(7)步骤4)中，取步骤3)中的甲醇-水为50: 50或75: 25的洗脱部分；和(8)步骤4)中，将收集的9.2min的色谱峰部分合并。
11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述第(4)项中的组合物还包括药学上可接受的载体或辅料 。
全文摘要
本发明属于医药化工领域，涉及一种甾醇类衍生物的抑制脂肪酶的用途。其中，所述甾醇类衍生物为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-OH、＝O、H、以及C1-C3烷基；R2选自-OH、H、以及C1-C3烷基；R3选自-OH、＝O、H、以及C1-C3烷基；R4选自-OH、H、以及C1-C3烷基；并且R1、R2、R3、和R4中任意2个、3个或4个同时为-OH。本发明的化合物能够有效地抑制脂肪酶，且抑制作用且呈浓度-效应关系；从而具有作为预防和/或治疗和/或辅助治疗肥胖症或肥胖症相关疾病的药物或者减肥药物的潜力。
文档编号A61P3/06GK103211822SQ20121001547
公开日2013年7月24日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日
发明者段震文, 郭树仁, 李雪梅 申请人:北京北大维信生物科技有限公司