专利名称：一种肿瘤显像剂叶酸－聚丙烯酸羟乙酯－二乙烯三胺五乙酸的制备方法
技术领域：
一种靶向智能纳米分子肿瘤显像剂叶酸一聚丙烯酸羟乙酯一二乙烯三胺五乙酸(PFDH)的制备方法，属于有机化学和药物领域。
背景技术：
肿瘤是威胁人类生命最为严重的疾病，影像医学的检查为肿瘤提供了一个可靠的无创手段，为早期诊断创造更好的条件。随着纳米科学与技术的兴起，纳米药物在生物医药领域中的应用日益受到重视。目前关注的热点是在纳米药物的基础上，通过物理、化学及生物合成的方法，连接能够结合肿瘤细胞的特异性免疫活性物质，使其成为具有靶向性的纳米药物，为癌症的早期诊断和治疗带来了新的希望。由于纳米药物其独特的物理和化学性能、表面效应、微尺寸效应、量子效应及其结构所具有的高表面活性、独特的光电性质、特殊表面效应和体积效应等，使其在环境、生物、医学等领域的研究中具有广阔的应用前景。近年来聚合物胶束作为一种新型胶态药物载体，具有很多优良的性能，如体内外稳定性高、良好的生物相容性、难溶性药物的增溶作用等。它可以作为靶向肿瘤的给药载体，通过多种机制，如环境响应的聚合物胶束、特异性配基耦合的聚合物胶束、免疫聚合物胶束、通透性增强与滞留(EPR)效应、肿瘤的血管系统等途径来实现药物靶向给药。我们与苏州大学合作合成了聚丙烯酸羟乙酯聚合物，并进行了正常肝细胞和肝癌细胞的摄取实验和荧光显像，提示该聚合物具有良好的亲肿瘤细胞的特性。在此基础上，我们在该化合物上接上了酪氨酸，并进行了 Γ125的标记和肝癌模型鼠的SPECT显像，结果显示标记化合物在肿瘤部位的摄取明显高于正常组织，说明对肿瘤有较好的靶向性Oii yu, LiNajunj Xu Qingfengj et al. A cancer-targetabIe copolymer containing tyrosinesegments for labeling radioactive halogens. Reactive & Functional Polymers,2011，71: 390 - 394.蒋孟军，张荣军，周尧远，等.一种碘标PRTH、其制备方法及其应用、申请号为 201010198151. 4)。自1986年发现叶酸(folic acid，folate，FA)受体是由受体介导的内吞途径进入细胞以来，人们开始对叶酸作为靶向载体进行深入研究。叶酸受体是一种糖基化磷酯酰肌醇连接的膜糖蛋白，分子量为38 - 40kD,已鉴定出三种叶酸受体的异构体，分别为α _FR、β-FR和γ-FR。叶酸受体FR在正常组织中的表达高度保守，只在肺、肾、脉络膜、胎盘中有低到中等水平表达，以β-FR为主，而在多数肿瘤细胞中超表达。α-FR在一些上皮细胞系肿瘤，如卵巢癌、肾癌、子宫癌、睾丸癌、脑瘤、结肠癌和肺腺癌等高水平表达；β-FR在其他许多肿瘤，如乳腺癌、脑瘤、睾丸癌、头颈部肿瘤、粒系白血病等高水平表达；Y-FR在组织中难以检测。转移瘤比原位、恶性程度低的肿瘤表达更多的叶酸受体。叶酸与叶酸受体具有较高的亲和力(KD=IO 10 mol/L)。叶酸可与低分子量的药物或大分子量的共轭化合物连接，这些共价结合的叶酸衍生物与叶酸受体的亲和力几乎不受影响，都可靶向具有叶酸受体的肿瘤细胞。因此，可以通过将叶酸与放射性核素或治疗药物连接，靶向癌细胞的叶酸受体，从而达到诊断和治疗的目的。分子影像学利用特异性分子探针，通过影像学的观察手段，可以在分子水平上实现生物有机体生理、病理变化的活体、实时、动态、无创的三维成像，为研究特定基因功能、生物体生长发育、疾病发生发展和药物作用效果评价及药物代谢动力学等提供信息获取和分析处理的有效手段，具有高特异性、高灵敏度和高分辨率。磁共振成像(MRI)、活体光学成像及核素显像是该领域的三大主体技术。核素显像有一定的辐射损伤，观察时间有限，应用受限。MRI和活体光学成像，尤其是近年来发展迅速的近红外荧光成像更为安全，在疾病的早期诊断和靶向治疗、干细胞的标记与活体示踪等方面应用越来越广泛。MRI具有时间和空间分辨率高、解剖定位准确的优势，而敏感性相对不足，光学成像虽穿透深度有限，空间定位较差，但却具实时成像、敏感性高等优点。多模态成像策略，即多种成像模式的结合与优势互补，可解决单一技术的缺陷，是分子影像学未来的发展方向。制备安全性高、生物相容性好的多功能纳米材料及靶向性能高的分子探针是实现活体多模态成像的有力手段之一，也是目前分子影像学的研究热点。我们在原有的纳米高分子聚合物酪氨酸-聚丙烯酸羟乙酯的基础上进行了修饰，接上了肿瘤靶向性的叶酸受体和多功能螯合剂二乙烯三胺五乙酸，用于更简便的制备多模态的肿瘤显像剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种叶酸一聚丙烯酸羟乙酯一二乙烯三胺五乙酸的制备方法，设计出的化合物与肿瘤的亲和力更高，选择性更好，可用于锝、轧等标记，可方便制得单光子发射计算机断层(SPECT)和核磁共振显像剂，用于肿瘤的多模态显像。本发明的技术方案一种靶向智能纳米分子肿瘤显像剂叶酸一聚丙烯酸羟乙酯一二乙烯三胺五乙酸PFDH的制备方法，具体合成路线如下
权利要求
1. 一种靶向智能纳米分子肿瘤显像剂叶酸一聚丙烯酸羟乙酯一PFDH的制备方法，其特征是反应方程式为
全文摘要
一种肿瘤显像剂叶酸－聚丙烯酸羟乙酯－二乙烯三胺五乙酸的制备方法，属于有机化学和药物领域。本发明用偶氮二异戊酸、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸盐盐酸盐、甲基丙烯酸羟乙酯、在氮气保护下加热聚合得到聚丙烯酸羟乙酯聚合物，然后将该聚合物溶解后加入三乙胺作为催化剂与合成的叶酸羟基琥珀酯搅拌，得到叶酸修饰聚合物。再将叶酸修饰过的聚合物溶解加入二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，经提纯得到叶酸－聚丙烯酸羟乙酯－二乙烯三胺五乙酸。该产品可用于锝、轧等标记，可方便制得单光子发射计算机断层(SPECT)和核磁共振(MRI)显像剂，可用于肿瘤的多模态显像。
文档编号A61K49/12GK102558431SQ20121001518
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日
发明者周尧远, 张荣军, 蒋孟军, 蔡刚明, 顾晓波 申请人:江苏省原子医学研究所