专利名称：头孢克洛缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种头孢克洛片剂及其制备方法。
背景技术：
头孢克洛(Cefaclor)是1982年在美国上市的第二代口服头孢菌素，1985年替代头孢氨苄成为当年世界首位畅销抗生素。口服吸收完全，半衰期短，主要经肾脏排泄。其抗菌活性强，不良反应小。抗菌活性较头孢氨苄强，特别适用于耐氨苄西林和阿莫西林的患者者，对儿童急性中耳炎尤为有效。是医院常用的抗生素，主要用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、中耳炎等症。头孢克洛微溶于水，不溶于甲醇，乙醇，二氯甲烷等溶剂。在pH小于4. 5的环境中稳定。常规片剂口服后迅速从胃及小肠上部吸收，分布于全身组织中。有人研究了单剂量服用头孢克洛缓释片的普通胶囊剂后发现，缓释片达峰时间是 3小时左右，半衰期相对于普通片剂推迟30 40分钟，最大血药浓度降低在有效治疗范围之内，降低了不良反应的发生。头孢克洛的抗菌效果是时间依赖性，组织浓度维持在M IC 以上的持续时间是保证其药效的前提。可见，缓释片相对于片剂而言，能够提高患者的依从性，以及改变药物体内的药物动力学参数。鉴于缓释片的这些特点，制备一种缓释效果更好的头孢克洛缓释片更有利于提高治疗效果，使治疗更加安全有效
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢克洛缓释片，以提高头孢克洛的缓释效果。为此，在本发明中提供了一种头孢克洛缓释片，包括头孢克洛，缓释基材和其他辅料，缓释基质为壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素(HPMC)、海藻酸钠中的一种、两种或两种以上的组合。本发明通过采用壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素、及海藻酸钠等一些然高分子作缓释载体基材，相对人工合成材料，不仅可调控稳定的血药浓度，减少给药次数，降低对胃肠道强烈的刺激作用，且可参与人体自然代谢，在体内不会蓄积。这些缓释基质的添加使得药物的释放更平稳，各时间段释放的药量基本一致。优选地，上述头孢克洛缓释片按照重量百分含量包括头孢克洛50% 90%、缓释基质5% 40%、填充剂2% 40%、以及适量的辅料。这种头孢克洛缓释片用材简单易得，容易制备，适于工业大生产，同时，通过合理地配置原料用量，能够提交有效成分头孢克洛的缓释效果。优选地，上述头孢克洛缓释片按照重量百分含量包括头孢克洛50% 75%、缓释基质6% 35%、填充剂5% 35%、以及适量的辅料。优选地，上述填充剂包括但不限于微晶纤维素(MCC)、乳糖、淀粉中的一种、两种或两种以上的组合。
优选地，上述辅料包括所述头孢克洛缓释片总重量0. 3%润滑剂，润滑剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。优选地，上述辅料包括占头孢克洛缓释片中固体材料总重量0. 8 % 30 %的粘合剂，粘合剂包括但不限于乙醇水溶液、1 % 10%的PVP乙醇溶液或PVP水溶液。上述孢克洛缓释片中固体材料包括头孢克洛、缓释基质、填充剂和润滑剂的总和。鉴于头孢克洛在体内的吸收部位主要是胃和十二指肠上部，这些部位中具有偏酸性的环境，为了更好地提高头孢克洛缓释片的缓释效果，经实验发现，最优选采用壳聚糖为缓释基质。壳聚糖作为缓释基质时，其缓释作用具有PH依赖性。在偏酸性环境中缓释作用更明显。这就使得头孢克洛缓释片在胃中缓释的血药浓度平缓，满足临床需求。在选用壳聚糖作为缓释基质时，优选乳糖作为填充剂，通过调节缓释片中壳聚糖和乳糖的使用量，可以改变缓释片的片重的，同时也可以调节头孢克洛缓释片的累积释放度。例如，在固定处方壳聚糖和乳糖总用量的情况下，药物随着乳糖量的增加(壳聚糖量相应减小)溶出加快。因此，本发明最优选的头孢克洛缓释片，按重量百分含量计，包括头孢克洛 50% 75%、壳聚糖6% ；35%、乳糖5% 、以及适量的辅料。同时，在本发明中还提供了一种上述头孢克洛缓释片的制备方法，包括以下步骤 称取处方量的头孢克洛、缓释基质，以及可选地填充剂，混合均勻，得到混合物A ；在混合物 A中加入粘合剂湿法制粒；将所得颗粒烘干、整粒、加润滑剂，混合压片，即而得头孢克洛缓释片。这种方法通过选用较少的辅料，简单的工艺，就能达到理想的缓释效果，适合工厂大规模生产。优选地，上述制备方法中称量处方量的头孢克洛、缓释基质和填充剂前，先将头孢克洛、缓释基质和填充剂过80 120目。优选地，上述制备方法中湿法制粒后，将所制颗粒过18 22目筛。优选地，上述制备方法中烘干过程中烘干温度为35 45°C，时间为1. 5 4h。
具体实施例方式以下结合具体实施例1-9和对比例1对本发明所提供的技术方案进行详细说明， 本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。缓释片体外溶出方法参照头孢克洛缓释片2004年新药转正标准，以9mlHCl加入 IOOOml纯水中，配置成0. lmol/L的HCl溶液的溶出介质，使用溶出度测定装置，转速50转 /分，温度37摄氏度左右，依中国药典2010年版二部附录)(C第二法操作。待溶出介质的温度升至37摄氏度左右，按每杯375mg剂量(1片)投药，在各个时间点，用IOml注射器吸取10ml，取续滤液5ml左右，溶出杯中补加IOml相应溶出介质。以上述溶出介质配置成的 25 μ g/ml溶液为对照品溶液。各个时间点所取溶液稀释到适宜的浓度，即使其吸光度值在紫外分过光度计的有效测定范围内，即0. 2 0. 8，用UV1801紫外分光光度计测量其吸光度，并参照对照品溶液计算出各个时间段的累积释放度。其规定，在1小时、3小时、5小时头孢克洛的累积释放量分别为20 % 40 %、50 % 85 %、85 %以上。
对比例1 (专利CN200810151325. 4中实例2数据)片芯处方规格125mg品名每片用量头孢克洛125. OOmg ；羟丙甲纤维素(10万级)I3· OOmg ；丙烯酸树脂II号3. OOmg;乳糖13. OOmg ；75% 乙醇溶液75.0ml;硬脂酸镁3. OOmg ；合计157. OOmg包衣处方规格125mg ；品名每片用量羟丙甲纤维素(10万级)8. OOmg ；二氧化钛2. OOmg ；滑石粉2. OOmg吐温-800. OOlml ；邻苯二甲酸二乙酯0.002ml;制剂乙醇i:34.40mg;合计12. OOOmg处方及制备工艺见专利CN200810151325. 4中实例2，对比例1所制备的缓释片 12-24小时释放药物的溶出数据如表1所示。表 权利要求
1.一种头孢克洛缓释片，包括头孢克洛，缓释基材和辅料，其特征在于，所述缓释基质为壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素、海藻酸钠中的一种、两种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，按照重量百分含量包括 50 % 90 %的所述头孢克洛、5 % 40 %的所述缓释基质、2 % 40 %的填充剂、以及适量的辅料。
3.根据权利要求2所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，按照重量百分含量包括 50 % 75 %的所述头孢克洛、6 % 35 %的所述缓释基质、5 % 35 %的所述填充剂、以及适量辅料。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉中的一种、两种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述辅料包括所述头孢克洛缓释片总重量0. 3%润滑剂，所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述辅料包括所述头孢克洛缓释片中固体材料总重量0. 8 % 30 %粘合剂，所述粘合剂为乙醇水溶液、 1 % 10 %的PVP乙醇溶液或PVP水溶液。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述缓释基质为壳聚糖；所述填充剂乳糖。
8.—种如权利要求1-7中任一项所述的头孢克洛缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤称取处方量的头孢克洛、缓释基质，以及可选地填充剂，混合均勻，得到混合物A ；在所述混合物A中加入粘合剂湿法制粒；将所得颗粒烘干、整粒、加润滑剂，混合压片，即而得所述头孢克洛缓释片。
9.根据权利要求8中任一项所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，称量处方量的头孢克洛、缓释基质和填充剂前，先将所述头孢克洛、缓释基质和填充剂过80 120目。
10.根据权利要求8中任一项所述的头孢克洛缓释片，其特征在于，所述烘干过程中烘干温度为；35 45°C，时间为1.5 4h。
全文摘要
本发明公开了一种头孢克洛缓释片及其制备方法。该头孢克洛缓释片包括头孢克洛，缓释基材和辅料，缓释基质为壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素、海藻酸钠中的一种、两种或两种以上的组合。该头孢克洛缓释片通过采用壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素、海藻酸钠等一些然高分子作缓释载体基材，相对人工合成材料，不仅可调控稳定的血药浓度，减少给药次数，降低对胃肠道强烈的刺激作用，且可参与人体自然代谢，在体内不会蓄积。这些缓释基质的添加使得药物的释放更平稳，各时间段释放的药量基本一致。
文档编号A61K31/545GK102525985SQ201210014839
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日
发明者廖文广 申请人:湖南百草制药有限公司