专利名称：化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途的制作方法
技术领域：
提供了化合物，药物组合物和这些化合物的使用方法。在一个实施方案中,这些化合物用于治疗神经变性疾病(neurodegenerative diseases)。
背景技术：
在此所提供的信息和所引用的参考文献仅供帮助读者理解，并非构成承认任何参考文献或信息是本发明的现有技术。神经变性疾病是以选择性神经元种群的破坏或降解为特征的病症。示例性神经变性疾病包括阿尔茨海默病(AD)，帕金森综合症例如(ro)，亨廷顿舞蹈病(HD)，朊病毒疾病， 脑淀粉样血管病(CAA)和轻度认知损坏(MCI)。神经变性疾病与进行性神经系统功能障碍有关，而且经常导致染病的中枢或末梢神经系统结构的萎缩。阿尔茨海默病(AD) (alzheimer’ s disease)是一种进行性神经变性疾病,该病是年龄超过65岁人群痴呆的主要原因。该病的临床症状开始于轻微的短期记忆问题。随着病情的发展，记忆、语言和方向上的困难恶化到干扰该人的独立行使功能能力的程度。其他可以有差异的症状，包括肌痉挛和癫痫发作。从最初的记忆损失症状到死亡，AD的持续期间平均是10年。AD的特征表现为AD患者脑部的一些脑区中大量神经元细胞的损失，和蛋白物质的沉积。这些沉积物包括神经纤维缠结和β_淀粉样蛋白斑块。β_淀粉样蛋白斑块的主要蛋白质成分是Aβ。已经推测Αβ增加的累积对AD的发病机理显著地起作用，而且Aβ增加的累积也与其它淀粉样变和神经病症有关，例如，帕金森病，唐氏综合症，扩散卢伊体病，进行性核上麻痹，和遗传性淀粉样变脑出血-Dutch 型(HCHWA-D) (Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis-Dutch Type),脑淀粉样血管病(CAA)和轻度认知损坏(MCI)。可以在唐氏综合症患者身上发现A β在AD中所起作用的支持性证据，这些唐氏综合症患者在40岁之后发展了类似AD的症状和病理过程。这样的病人在其它AD症状发作之前表现出类似AD 的淀粉样斑块，表明Αβ增加的累积是最初的致病性事件。其它暗示Αβ肽(Αβ P印tides) 在AD中累积的证据来自对各种突变的鉴定，这些突变引起Αβ在那些定为某种类型遗传性 AD (家族AD，或FAD)的细胞上形成增加。FAD个体占所有AD病例的10%，而且通常比单个发生的AD患者表现出更早的疾病症状。Αβ肽来自淀粉样前体蛋白(APP)的加工过程。产生自在第21号染色体上的APP基因的mRNA经过选择性剪接，产生大约10个可能的同种型(isoforms),其中三个 (APP695，751，和770氨基酸同种型)在大脑中占优势。APP695是三种同种型中最短的，而且主要产生在神经元中。APP751含有一个Kunitz蛋白酶抑制剂(KPI)结构域，和APP770含有KPI结构域和MRC-0X2抗原结构域，它们主要被发现于非神经元的神经胶质细胞(glial cells)上。主要的APP同种型是单-跨膜蛋白质(single-transmembrane proteins),由一个胞外的氨基末端结构域(大约590-680个氨基酸)和一个含有胞内运输信号(trafficking signals)的胞质尾(大约55个氨基酸)组成。在APP内，Αβ肽序列部分位于细胞膜的胞外端，部分延伸到跨膜区中。APP同种型695、751和770共享相同的Aβ、跨膜和胞内结构域。APP通过固有分泌途径被运输(trafficked)，在那里它经历翻译后加工 (post-translational processing),包括通过两种途径的切割淀粉样蛋白途径 (amyloidogenic pathway)和非淀粉样蛋白途径(non-amyloidogenic pathway)。在非淀粉样蛋白途径中，APP被A β结构域内的α-分泌酶切割，释放一种用于分泌的大的可溶性 N-末端片段(sAPPa)和一种非淀粉样蛋白C-末端片段(C83)。因为切割发生在Αβ结构域内，所以非淀粉样蛋白途径中的a-分泌酶切割排除了 Αβ的形成。由a-分泌酶切割 (C83)所产生的APP的C-末端片段随后被预测跨膜结构域内的Y-分泌酶切割，产生被称作P3的非淀粉样蛋白肽片段(22-24个残基)。在淀粉样蛋白途径中，在定义A β肽的氨基末端的A β结构域始端，APP被β-分泌酶(BACE1或BACE2酶)切割。BACEl或BACE2切割产生一个较短的可溶N-末端，sAPP β 以及淀粉样蛋白C-末端片段(C99)。另外，BACEl也在Αβ结构域的始端之后10个氨基酸(位于氨基酸10和11之间)切割ΑΡΡ，产生一个较长的N-末端可溶片段和一个较短的 C-末端片段(C89)。通过Y-分泌酶，即早老基因依赖酶(preseni I in-dependent enzyme), 对C89或C99进一步切割，产生不同长度的Αβ肽。从AD脑的斑块中所发现的Αβ的主要形式是Αβ 42和Αβ 40种。Αβ 42是最初沉积到脑斑中的种类，非常易于在活体外聚集。因此，在发展治疗以Αβ累积为特征的疾病或障碍的疗法中，淀粉样肽的Αβ 42种，尤其可能成为一种可行的靶标(viable target)。目前，没有治愈AD或有效地治疗AD的治疗方法，少数被认可的药物，包括 Aricept、Exelon、Cognex和Reminyl,最多起减轻作用。基于Αβ累积、神经元损失与AD之间的相关性，调节Αβ水平，例如减少病原性Αβ种类的水平，表明是一种可减少斑块形成和最小化神经元细胞死亡的可行方式。因此，对调节Αβ水平的化合物存在着医学需求。的确，这样的化合物对治疗诸如AD这样的神经变性病症是有用的。
发明概述根据本发明，已经发现对治疗很多疾病有帮助的新型化合物。也介绍了包括该新型化合物的组合物和试剂盒。本发明的一方面提供对调节淀粉样蛋白_β (amyloid-beta) (Αβ )水平具有活性的化合物。因此，这样的化合物适用于治疗与异常A β水平相关的疾病，和/或与A β水平调节产生治疗效果的任何情形相关的疾病。优选地，这里的化合物对治疗诸如AD这样的神经变性病症是有帮助的。发明详述除非有其它定义，在此所用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同。所有的专利、申请、已公开的申请和其它出版物的全部内容在此被引入作为参考。
I.发明化合物本发明提供了新型化合物,及其药物学可接受的盐和其前药(prodrugs),所述新型化合物具有对应于式(I)的结构
A是
权利要求
1. 一种能够调节淀粉样蛋白_β水平的化合物及其药物学可接受盐，所述化合物具有对应于式(I)的结构(A) -La- (B) -Lb- (C) -Lc- (D)(I)其中A是任选取代的I，3-咪唑或任选取代的1，2，3-三唑，其具有下列结构其中I位和3位的E是N，2位的E是N或CH，4位的E是CR1，5位的E是CH ; 每个R1为氢，卤素，或取代或未取代烧基；B是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基，其具有下列结构其中
2.每个R2独立选自氢，齒素，取代或未取代烧基，或取代或未取代烧氧基；和 b 为 0-2 ;C是任选取代的噻唑，其具有下列结构R3其中R3为氢或取代或未取代烷基，其限制性条件为当C是P vjyjM其中，每个M独立地为CR5 ；每个R5独立选自氢，齒素，取代或未取代烧基，取代或未取代链烯基，取代或未取代炔基，取代或未取代烷氧基，取代或未取代环烷基，取代或未取代杂环，取代或未取代氨基，取代或未取代烷基氨基；La为共价键；
3.权利要求2所述的化合物，其中每个R5独立选自卤素，取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基，取代或未取代5元到6元杂芳基，取代或未取代氨基， 和_N(R" )2，其中每个R"独立为取代或未取代C1-C5烷基或C3-Cltl环烷基。
4.权利要求2所述的化合物，其中D是
5.权利要求4所述的化合物,其中，每一个R5独立选自齒素，取代或未取代C1-C5烧基， 取代或未取代C1-C5烷氧基，和-N(R" )2，其中每个R"独立为取代或未取代C1-C5烷基或 C3-Cltl环烧基。
6.权利要求I所述的化合物，其中Lc为-NH-。
7.权利要求I所述的化合物，其中C是
8.权利要求I所述的化合物，其中B选自
9.权利要求8所述的化合物，其中每个R2独立选自卤素或取代或未取代烷基。
10.权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素或取代或未取代烷基。
11.权利要求1所述的化合物，其具有对应于式(III)的结构
12.权利要求11所述的化合物，其具有对应于式(IV)的结构
13.权利要求12所述的化合物，其具有对应于式(V)的结构
14.权利要求13所述的化合物，其具有对应于式(VI)的结构
15.权利要求2所述的化合物，其中D是
16.权利要求14所述的化合物，其中E是CR1。
17.权利要求11-14中任一项所述的化合物，其中D是
18.权利要求17所述的化合物，其中每一个R5独立地选自卤素、取代的或未取代的 C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、和4(1 ”)2，其中每一个1 ”独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基、或C3-Cltl环烷基。
19.权利要求18所述的化合物，其中D是
20.权利要求19所述的化合物，其中每一个R5独立地选自取代的或未取代的C1-C5烷基和取代的或未取代的C1-C5烷氧基。
21.权利要求19所述的化合物，其中每一个R5独立地是取代的或未取代的C1-C5烷基。
22.权利要求14所述的化合物，其中环A的4-位上的R1是取代的或未取代的烷基，环 A的5-位上的R1是氢。
23.权利要求14所述的化合物，其中R2是卤素，b是0-2。
24.权利要求14所述的化合物，其中R3是氢。
25.权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自
26.一种组合物，其包括前述任一项权利要求所述的化合物和药物学可接受载体。
27.一套试剂盒，其包括前述任一项权利要求所述的化合物或组合物和使用说明。
28.有效数量的根据权利要求1-25中任一项所述的化合物在制备用于调节淀粉样蛋白-β水平的药物中的用途。
29.有效数量的根据权利要求1-25中任一项所述的化合物在制备用于治疗与异常淀粉样蛋白-β水平有关的疾病的药物中的用途。
全文摘要
提供了新型化合物，组合物和试剂盒。也提供了调节Aβ水平的方法，和治疗与异常Aβ水平相关的疾病的方法。
文档编号A61K31/505GK102584813SQ20121001505
公开日2012年7月18日 申请日期2004年5月14日 优先权日2003年5月14日
发明者D·D·科默, D·普莱勒特, G·P·巴络, L·毛, S·郑 申请人:Ngc药物公司