专利名称：藤黄精酸衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物、及其制备方法和应用，尤其涉及一种藤黄精酸衍生物、及其制备方法和应用。
背景技术：
随着人们寿命的延长、以及生活饮食习惯的改变，癌症患者逐年增多。据WHO资料表明，癌症已成为人类主要的致死性疾病之一，并且癌症患者将持续增加；癌症作为死亡原因，2008年占13. 8%，预计2015年将占15%以上。目前，临床上对恶性肿瘤治疗的主要手段是手术、放疗、化疗的单用或组合。而近年来，恶性肿瘤化疗取得的进展使肿瘤患者生存时间明显延长，但是面对肿瘤细胞的高变异性和多药耐药性的产生，现有的抗肿瘤药物仍然不能满足临床需要。细胞毒类药物作为化疗药物主要组成部分，在肿瘤治疗中发挥了非常重要的作用；目前为止，这类药物仍占据抗肿瘤药物的主要市场，这其中包括天然产物得到的化疗药物，如紫杉醇类药物等，因其治疗效果明确而成为临床常用的抗癌药物。但是，长期使用细胞毒类化疗药物会引发肿瘤的多药耐药性，使得这类药物的疗效大幅度降低，医生也只能靠增加药物的投入剂量，来提高疗效，从而降低了药物使用的安全性；这是因为，细胞毒类药物在抑制杀伤肿瘤细胞的同时，也会抑制杀伤正常细胞，而出现不良反应。所有细胞毒药物通常在药效剂量下，就会导致患者出现不良反应，且随着投入药物剂量的增加，不良反应成倍加重；因此，化疗药物使用的最大剂量是有严格限制的；换而言之，如果一种细胞毒化疗药物产生化疗耐药性后，靠增加投入剂量提高疗效是不可行的，唯一可行的方法是更换另一种有效的化疗药物。这就需要研究开发更多的有效化疗药物供临床医生选用，但遗憾的是到目前为止，有效的恶性肿瘤化疗药物。研究和开发新型、有效抗肿瘤药物无疑是恶性肿瘤基础和临床研究领域最迫切的任务之一。藤黄(Gamboge)为藤黄树的黄色树脂，产于印度、越南等地，国内产地在云南，湖南、湖北一带，可作绘画用的黄色颜料。明代李时珍著《本草纲目 草七 藤黄》中记载“今画家所用藤黄，皆经煎炼成者。”藤黄是中医药中具有抑制肿瘤生长，抑制难治性痈生长功能的一种中药。藤黄精酸(结构式(X所示)，数字代表碳位置顺序编号)是藤黄中有效成分之一。已有研究报道藤黄精酸能在体外和体内抑制恶性肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种肿瘤显示出较强的抗肿瘤活性，其具有抗瘤谱广和选择性作用于恶性肿瘤细胞的特点。
权利要求
1. 一种藤黄精酸衍生物，其特征在于，所述藤黄精酸衍生物具有结构式(I)或(II)所示的分子结构(II) 其中
2.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，所述藤黄精酸衍生物具有结构式(III)、(IV)或(V)所示的结构
3.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R4选自下列基团中的任意一个氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基；含有包括氧基、商素、C1-Cltl烷氧基、烷酰氧基、C1-Cltl烷氧酰基、芳香氧基在内的任意1至3个取代基的C1-Cltl 烧基；环己基；环戊基；环丙基；-CH2CH2OCH2CH3 ；-CH2CH20CH2CH20CH2CH3 ；-CH2CH2NHCH3 ；-OCH2 0-、卤素、卤代烷基、羟基、-CH2CH2N(CH2CH3)2 ；-CH2CH20CH2CH2NCH3 ；苄基；苯乙基；苯丙基；四 S吡咯基；哌啶基；吗啉基；-CH2CH20CH2CH20CH2NHCH3 ；-CH2CH2NHCH2CH3 ；-CH2(N-乙基四氢吡咯)；-CH2C (CH3) CH2N(CH3)；含有包括酰基、芳基、C3-C8环烷基、C1-Cltl烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基在内的任意1至3个取代基的芳香基取代的C1-Cltl烷基；芳杂烷基包括被芳杂基取代的C1-Cltl烷基以及被含有包括芳杂基^1-Cltl烷基、芳烷基、C3-C8环烷基A1-Cltl烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1-C6胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的C1-Cltl烷基；直链或支链的C2-Cw的链烯基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-C10烷氧基、 烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基A1-Cltl烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-Cltl 杂烷基在内的任意1至3个取代基的烯基；C4-C1(I的环烯基-,C4-C10的链炔基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-Cltl烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6K酰基、C1-Cltl烷氧酰基、 芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-Cltl杂烷基在内的任意1至3个取代基的C4-Cltl炔基。
4.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R5和R6分别选自下列取代基中的任意一种氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基；包含有羟基、氧基、C1-C10烷胺基、氧基、商素、C1-C10烷氧基、烷酰氧基、C1-C10烷氧酰基、芳香氧基在内的任意1至3个取代基的C1-Cltl烷基；环己基；环戊基；环丙基；苄基；苯乙基；苯丙基；-CH2CH2OCH2CH3 ；-CH2CH20CH2CH20CH2CH3 ；-CH2CH2NHCH3 ；-CH2CH2N (CH2CH3)2 ；-CH2CH2OCH2C H2NCH3 ； -CH2CH20CH2CH20CH2NHCH3 ；-CH2 (N-乙基四氢吡咯)；四氢吡咯基；哌啶基；吗啉基； -CH2CH2NHCH2CH3 ； -CH2C(CH3)CH2N(CH3)；含有包括酰基、_0CH20-、卤素、卤代烷基、羟基、芳基、C3-C8环烷基、C1-C10烷基、羟基、酰氧基、C1-C10烷氧基在内的任意1至3个取代基的芳香基取代的C1-Cltl烷基；芳杂烷基包括被芳杂基取代的C1-Cltl烷基以及被含有包括芳杂基、C1-C10烷基、芳烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧羰基、氨甲酰基、芳香基和C1-C6胺酰基在内的任意一个取代基的芳杂基取代的C1-Cltl烷基；直链或支链的C1-Cltl的链烯基或含有包括氧基、商素、芳香环基、芳烷基、C1-Cltl烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基A1-Cltl烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-Cltl杂烷基在内的任意1至3个取代基的烯基； C4-C10的环烯基；c4-c1(l的链炔基或含有包括氧基、卤素、芳香环基、芳烷基、C1-Cltl烷氧基、烷酰氧基、酰胺基、C1-C6胺酰基W1-Cltl烷氧酰基、芳香氧基及含1、2或3个杂原子的C1-Cltl杂烷基在内的任意1至3个取代基的C4-Cltl炔基。
5.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R3为下列任意一种取代基 氢；甲酰基；乙酰基；氨甲酰基；苯酰基；苄酰基；苯乙酰基。
6.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R2为下列任意一种取代基 氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基；苄基；苯乙基；呋喃基；吡喃基；2H-吡咯基；吡咯基；咪唑基；吡唑基； 吡啶基；甲酰基；乙酰基；氨甲酰基；苯酰基；苄酰基；苯乙酰基。
7.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R为下列任意一种取代基甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；己基；辛基；环己基；环戊基；乙烯基；丁烯基；己烯基；环己烯基；环戊烯基；苯基；苄基；苯乙基；苯丙基；丁炔基；己炔基；吗啉基； 哌啶基；哌嗪基。
8.根据权利要求1所述的藤黄精酸衍生物，其特征在于，R1优选自
9.一种权利要求1所述藤黄精酸衍生物的盐，其特征在于，所述盐为与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱形成的盐。
10.一种藤黄精酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤包括藤黄精酸或结构式(VI) 的藤黄精酸衍生物引入R2和R3制备结构式(VII)所示藤黄精酸衍生物，
11. 一种藤黄精酸衍生物的制备方法，其特征在于，将结构式(VII)所示藤黄精酸衍生物C6位碳上的羰基还原制备得到结构式(VIII)所示的藤黄精酸衍生物，和/或与R4OH、
12.—种藤黄精酸衍生物的制备方法，其特征在于，以藤黄精酸、或结构式(VII)所示藤黄精酸衍生物、或结构式(VIII)所示藤黄精酸衍生物为原料，在碱性条件下，与过氧化剂反应，将C9和Cltl位碳之间的双键进行氧化，生成结构式(II)所示的藤黄精酸衍生物。
13.一种藤黄精酸衍生物的制备方法，其特征在于，有机铜试剂RCu对藤黄精酸、或结构式(VII)所示藤黄精酸衍生物、或结构式(VIII)所示藤黄精酸衍生物的C9和Cltl位碳之间的双键进行1，4-加成，生成结构式(I)所示的藤黄精酸衍生物。
14. 一种活性成分包括权利要求1所述藤黄精酸衍生物的抗肿瘤药物。
全文摘要
本发明提供了一种藤黄精酸衍生物、所述藤黄精酸衍生物的盐、以及所述藤黄精酸衍生物的制备方法和在抗肿瘤药物中的应用，所述藤黄精酸衍生物具有结构式(I)或(II)所示的结构。本发明提供的藤黄精酸衍生物，相比于藤黄精酸具有更好的抗肿瘤活性。
文档编号A61K31/4025GK102558193SQ201210014980
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月18日 优先权日2012年1月18日
发明者严明, 吕燕, 徐骎, 潘劲松, 王旭, 邓荣欣, 陈万涛 申请人:上海交通大学医学院附属第九人民医院