样(在5 分钟内），而在晨药给药后的1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、14、16和20小时采集其它血样。第 8小时血样在下午给药之间的5分钟内采集。
[0233] 在给药的第2天，采集17个血样。在晨药给药之前(在5分钟内）采集第一个血样，而 在晨药给药后的1、2、3、4、5、6、8、12、13、14、15、16、18、20、24和48小时采集其它血样。第12 小时血样在晚上给药之前的5分钟内采集。
[0234] 经受该治疗的每位受试者共32个样品。
[0235] 治疗-3:在给药的第1天，采集14个血样。在药物给药之前(在5分钟内）采集第一个 血样，而在药物给药后的1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24和48小时采集其它血样。
[OZ36] 评价标准
[0237] 分析方法:
[0238] 分析物:人血浆中的昂丹司琼
[0239] 方法:具有MS/MS检测的HPLC
[0240] 检测范围：0.500ng/mL~300.0 OOng/mL [OW] 安全性：
[0242] 通过不良事件的评估、标准实验室评估、生命体征、ECG和身体检查来评价安全性。
[0243] 药代动力学参数的数学模型和统计方法
[0244] 主要吸收与处置参数使用W对数线性相位假设的非房室方法。用梯形规则来估算 曲线下面积，终端相位估算基于最大化确定系数。运项研究的目标药代动力学参数为每日 给药的Cmax、母日给药的AUCo-24、母日给药的Cmin和母日给药的〔24。包括母日给药的Tmax、 AU打、AUC〇〇、AU打/〇〇、Kel和Tl/2el的其它参数待被计算。
[0245] 所有药代动力学参数的统计分析均基于参数随机AN0VA模型。几何LS平均数的比 率的双侧90%置信区间获自于自然对数转换的药代动力学参数。
[0246] 在使用测试产品治疗期间，将第2~5天的Cmax和AUCo-24与第1天的Cmax和AUCo-24进行 比较W评估重复给药的累积。
[0247] 使用自然对数转换的Cmax和AUCo-24来评价测试配方的累积。W天作为固定效应并 且W受试者作为随机效应来拟合方差分析(AN0VA)模型。
[024引治疗比较用AN0VA模型：
[0249] -固定因子:序列，周期，治疗
[0250] -随机因子:受试者(嵌套于序列中）
[0巧1] 累积用AN0VA:
[0252] -固定因子:天
[0253] -随机因子:受试者
[0254] 比较生物利用度用标准：
[0255] 将给药测试配方后随时间推移的昂丹司琼的浓度与给药参比服法后随时间推移 的昂丹司琼的浓度进行比较。单一 24mg剂量的速释昂丹司琼被认为有效预防由高度致吐癌 症化学疗法引起的恶屯、和呕吐，并且每日两次8mg给药被认为有效于中度致吐化学疗法。因 此，如果发现给药测试产品后的昂丹司琼浓度在研究的前24-小时时段内的大多数时间点 类似于或高于给药所述参比服法之一或两者后的昂丹司琼浓度，那么可W得出结论:对于 中度致吐癌化学疗法，所述测试产品至少与现有服法一样是有效的治疗。
[0巧6] 安全性：
[0巧7] 记述统计。
[0測]结果汇总
[0259] 安全性结果：
[0260] 运项研究中包括的18位受试者中有九(9)位经历了总计28件不良事件。该研究过 程中所报告的所有28件不良事件在严重程度上为轻度。下表给出了按严重程度和因果关系 分类的治疗的不良事件的数目：
[0%1 ]表20.不良事件患者的数目 [0%2]
[0263] 在给药治疗-1后，六(6)位受试者(33.3%)报告了 12件不良事件(2个不同的系统 器官类别和7种不同的优选术语），在给药治疗-2之后，5位受试者(27.8%)报告了 7件不良 事件（3个不同的系统器官类别和5种不同的优先术语），并且在给药治疗-3后，6位受试者 (33.3%)报告了 9件不良事件(4个不同的系统器官类别和7种不同的优选术语）。在所有的3 个治疗中，在研究期间经历至少一件不良事件的受试者的数目类似。
[0264] 由采用任何治疗条件的两位或W上受试者经历的不良事件是(治疗-1，治疗-2,治 疗-3)异常粪便(2,0,0)、便秘(2,0，1)、血管穿刺部位血肿(2,3,2)、血管穿刺部位疼痛(0， 1，1)、头痛(〇，1，1)和嗜眠(〇，1，1)。另外，由采用任何治疗条件的两位或^上受试者经历的 相关不良事件为(治疗-1，治疗-2,治疗-3)便秘(2,0，1)、头痛(0，1，1)和嗜眠(0，1，1)。
[0265] 在运项研究中未报告严重不良事件或死亡。另外，在运项研究中未观察临床显著 实验室评估、生命体征、ECG或身体检查。
[0266] 在首次给药后，没有不良事件需要使用药物。
[0267] 没有受试者由于安全性原因而退出该研究。
[0268] 药代动力学结果：
[0269] 治疗比较:
[0270] 在每一给药日测量每个治疗的主要药代动力学参数(Cmin、Cmax、C24和AUCo-24)。进行 给药测试产物的头2天与每日两次给药ZofranSmg的头2天的比较，W及进行给药测试产品 第一天与给药Zofran 24mg之间的比较。图7~13和表21~24中给出了运些比较的结果汇 总。
[0271] 表21.给药测试产品后的药代动力学参数
[02巧]表23.给药Zo打an 24mg X 1后的药代动力学参数
[0279]
[0280] *Cmax、Cmin 和 C24 的单位为 ng/血和 AUCo-24 的单位为 ng*h/mL
[0281 ] **参见根据比较所述的Zo打an 8mg每日两次或Zo打an 24mg X 1
[0巧。浓度比较:
[0283] 将给药测试产品后选定时间点的昂丹司琼浓度与给药Zofran 8mg每日两次和 Zofran 24mg X 1后选定时间点的昂丹司琼浓度进行比较。将使用测试产品在第1天给药后 的10、12、14和16小时W及第2天给药后的20小时达到的测量浓度与给药其它治疗达到的昂 丹司琼的相应测量浓度进行比较。下表给出了运些比较的结果的汇总。
[0284] 表25.给药测试产品后的浓度
[0285]
[0286] N/AP:不适用
[0287] 表26.每日两次给药Zo打an 8mg后的浓度
[0291] 表28.给药后的浓度比较
[0292]
[0293] *参见根据比较所述的Zo打an 8mg每日两次或Zo打an 24mg X 1
[0巧4] 累积评价:
[0295] 为了评价多次给药测试产品后的昂丹司琼的累积，测量5天连续给药的Cmax和 AUCo-24并且与第1天单剂量给药测试产品进行比较。下表给出了该结果的汇总。
[0296] 表29.现聯产品的累积评价-Uax
[0297]
[0299] *参见根据比较所述的第2、3、4或5天
[0300] 表30.现聯产品的累积评价-AUCo-24
[0301]
[0302] *参见根据比较所述的第2、3、4或5天
[0303] 药代动力学讨论：
[0304] 治疗比较:
[0305] -测试产品对Zo打an 8mg每日两次：
[0306] 本文给出的结果表明，与给药Zofran 8mg每日两次的两天相比，在给药测试产品 的头两天期间，24小时内的Cmin和Cmax W及AUCo-24更高。
[0307] 发现给药测试产品的C24在治疗的第一天更高，并且发现在治疗的第2天，其在测试 产品和Zo打an 8mg每日两次之间是可比较的。
[030引-测试产品对Zo打an 24mg X 1:
[0309] 与Zo打an 24mg X 1的给药相比，给药测试产品的第一天的Cmin和C24也更高。
[0310] 但是，由测试产品的给药实现的Cmax和AUCo-24比由Zofran 24mg X 1的给药实现的 C丽和AUCo-24低约60 % (3 8 %的比率)和40 %巧9 %的比率）。
[0311] 浓度比较:
[0312]-现聯产品对Zofran 8mg每日两次：
[0313] 在测试产品的给药后，在初次给药后的3~8小时的测量浓度较高。在第10小时和 第12小时，发现治疗的第一天给药测试产品的浓度较低;在第一天的随后的浓度在两组之 间是相似的。
[0314] 由于在第2天的第二剂量的后期给药，Zofran 8mg每次两次的浓度曲线的形状与 第一天的稍有不同，但是总体结果类似。
[0；31 引-现聯产品对Zofran 24mg X 1:
[0316] 发现在现聯产品给药后直至10小时的测量浓度较低。发现在12和16小时的测量浓 度在两个治疗之间是可比较的并且测试产品在20和24小时较高。
[0317] 累积评价
[0318] 在Cmax上进行的累积评价显示第1天和第2天之间的第一个15%增加并且还显示基 于LS平均数差异的回转换的比率估值在第3~5天的均匀增加(在第1天观察到118-125%的 Cmax)，指示了在多次给药测试产品后的昂丹司琼的累积。在第1天和第2天之间的22%增加 之后，在第3天和第4天观察到了 AUCo-24的类似增力日(在第1天观察到125-131%的AUCo-24)。
[0319] 基于LS平均数差异的回转换的AUCo-24的比率估值对于第4天（131%)和第5天 (132%)而言是类似的，表明在每日重复给药测试产品的第4天和第5天之间达到了稳定状 态。
[0320] 结论； 陶]比较生物利用度:
[0322] 本文给出的结果表明，测试产品的生物利用度不劣于经批准用于预防由中度致吐 化疗所致的恶屯、和呕吐的服法Zo打an 8mg每日两次的生物利用度。
[0323] 运项比较中的关键点：
[0324] ?在给药的第1天，测试产品的几何平均AUC日-24比每日两次Zofran 8mg的高出 19% (90%CI 12-28% )，在第2天高出33% (90%CI24-43% )。
[0325] ?在给药的第1天，测试产品的几何平均Cmax比每日两次Zofran 8mg的高出18% (90%CI 9-28% )，在第2天高出38% (90%CI30-47% )。
[0；326] ?测试产品的C24和Cmin比每日两次Zo打an 8mg和Zo打an 24mg xl两者的都高。
[0327] ?除了在第1天初次给药后的10小时和12小时W及第2天的14~20小时，在所有的 时间点，给药测试产品后的昂丹司琼水平类似于或高于给药Zofran 8mg后的水平。
[032引°在第1天给药后的10小时和12小时，给药测试产品后的水平比Zofran 8mg的初次 给药8小时后的波谷昂丹司琼水平高出107%和72%。
[0329] °在第2天初次给药后的14~20小时，给药测试产品后的水平比Zofran 8mg初次给 药12小时后的波谷昂丹司琼水平高出47~159%。
[0330] ?此外，从12小时开始，给药测试产品后的昂丹司琼水平类似于或高于给药 Zo打an 24mg xl后的水平，Zofran 24mg xl为经批准用于高度致吐化疗的服法。
[0331] 在大多数测试的时间点，给药测试产品后的昂丹司琼的水平类似于或高于每日两 次给药Zofran 8mg后的血浆水平，并且在其它时间点的浓度均显著高于每日两次Zofran 8mg的参比服法的初次给药后的第8小时或第12小时(分别为第1天和第2天)的波谷水平。因 此，可W合理地得出结论:测试产品的效力至少与每日两次Zo打an 8mg的效力一样好。 [0細]累积评估:
[0333] 在空腹条件下连续5天每日一次给药测试产品证实了昂丹司琼在人血浆中的累 积。从第2天至第5天，最大血浆浓度由15%增加至25%。在第一个15%增加之后，在每个随 后的给药日观察到了 -3%最大浓度的增加。从第2天至第4天，AUCq-24从22%增加至31%， 并且随后在第5天稳定至32%，表明达到了稳态状况。
[0334] 测试产品的安全性和耐受性:
[0335] 本文给出的结果表明，连续5天每日一次给药测试产品是安全的并且运项研究中 包括的受试者对其耐受性良好。另外，经历至少一件不良事件的受试者的数目在所有治疗 组之间是可比较的，并且在研究期间报告的所有28件不良事件在严重程度上均为轻度，表 明了缓释配方'测试产品'的安全性和耐受性类似于其它治疗的安全性特性。
[0336] 尽管存在重复给药的一些药物累积，但是没有迹象表明运产生了任何安全性问 题。特别地，在给药单一 24mg剂量的速释Zofran后的轻度QTc延长的发生率高于给药5个每 日剂量的测试产品。
[0337] 根据本文所说明的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括:核，该核包含非离 子型聚合物基质、分布在该基质中的第一量的第一抗呕吐药物或其药学上可接受的盐和分 散在该基质中的盐；围绕所述核的第一密封涂层，其中该第一密封涂层由非离子型聚合物 基质构成；和围绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中该速释药物层包含非离子型聚合 物和分散于其中的第二量的第二抗呕吐药物或其药学上可接受的盐，其中所述药物层经充 分设计W在至少1小时的时段内释放所述第二量的抗呕吐药物，其中所述固体口服剂型经 充分设计W在16小时的最小时段内释放所述第一量的第一抗呕吐药物和所述第二量的第 二抗呕吐药物。在一个实施方式中，所述固体口服剂型进一步包括围绕所述第一密封涂层 的肠溶包衣。在一个实施方式中，所述固体口服剂型进一步包括围绕所述速释药物层的第 二密封涂层，其中该第二密封涂层由非离子型聚合物构成。在一个实施方式中，所述第一密 封涂层进一步包含涂层添加剂，诸如plasACRYL?。在一个实施方式中，所述核中的所述盐W 处于所述基质重量的50%~100%范围内的浓度分散在所述基质中。在一个实施方式中，所 述固体剂型刚一接触水性介质时，所述盐就在所述基质的外周的周围引起硬化的边界，所 述边界随着水性介质透入所述基质而朝向其中屯、向内依次前进，所述硬化的边界限制所述 基质中的所述抗呕吐药物从片剂释放的速率。在一个实施方式中，所述固体口服剂型经充 分设计W在20小时的最小时段内释放所述第一量的抗呕吐药物和所述第二量的抗呕吐药 物。在一个实施方式中，所述固体口服剂型经充分设计W在24小时的最小时段内释放所述 第一量的抗呕吐药物和所述第二量的抗呕吐药物。在一个实施方式中，所述第一抗呕吐药 物和所述第二抗呕吐药物是相同的药物。在一个实施方式中，所述第一抗呕吐药物和所述 第二抗呕吐药物各