漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体及其制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体，即含有液晶单体的 低交联度分子印迹聚合物漂浮型药物缓控释载体，同时开发了左旋氨氯地平液晶印迹载体 的制备方法。液晶单体的加入，使分子印迹聚合物（MIPS)在传统MIPs独具特异性吸附模 板分子的分子识别性能基础上，同时兼具漂浮性能。这两种特殊性能使得本发明的药物载 体可作为新型胃滞留-漂浮型给药系统。
【背景技术】
[0002] 胃内漂浮滞留缓释制剂是根据流体动力学平衡原理（Hydrodynamically BalancedSystemHBS)制成的一种特殊缓释剂型，与一般的缓控释剂型不同，这种剂型口 服后漂浮在胃内容物之上，在胃内的滞留时间不受胃排空影响，从而延长药物在胃肠道中 总的释放时间，增加药物在胃和小肠的吸收，提高治疗窗小的药物的生物利用度，降低毒 副作用。其制剂具有如下特点：有一定的强度以抵抗胃蠕动时的压力；一定时间、一定范围 内维持制剂的密度小于胃内容物的密度；溶蚀过程应缓慢进行，以维持药物贮库作用。
[0003] 分子印迹技术（molecularimprintingtechnique,MIT)，又称分子恪印，是在模 拟自然界中酶-底物及受体-抗体作用的基础之上发展起来的一项合成具有预选择性固定 相的技术。该技术制备出具有能在识别位点以及三维空间结构与目标分子完全匹配的三 维孔穴的聚合物，由于模板的存在，功能单体与模板分子以互补的形式固定下来，除去模板 后的聚合物能专一识别模板分子或与其有类似分子结构的分子，该聚合物为分子印迹聚合 物。
[0004] 分子印迹技术，利用聚合物内对模板药物具有特异性吸附功能的识别位点使药物 从聚合物中的释放速度减缓，外界环境的改变可以使位点发生变化，使药物从聚合物中释 放，而位点的改变是可逆的，环境的逆向变化能使识别的位点回到原来的状态使聚合物恢 复对药物的吸附功能，使模板药物重新被摄取到聚合物上，作为药物载体，应用分子印迹技 术可以使载体对药物达到释放重吸附的平衡。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹（聚合物）药物载 体及其制备方法。将分子印迹技术应用于缓控释材料，可以明显增加药物缓控释效果，同 时，在制备时加入液晶单体，可降低分子间的交联度，在低水平的交联度（5mol%单体）下 已足够印迹和识别模板分子，而且加入液晶单体，聚合物在人工胃液中具有漂浮特征，含有 液晶单体的左旋氨氯地平控释分子印迹聚合物材料与对照比较具有明显的缓控释效果，同 时提高了释放时间。
[0006] 本发明提供的一种含有液晶单体的左旋氨氯地平控释分子印迹聚合物药物载体 (材料）的原料的质量百分数组成： 左旋氛氣地平I. 91%-6. 91% 液晶单体 25. 07%-33. 90% 甲基丙烯酸2. 91%-3. 07% 二甲基丙烯酸乙二醇酯3. 56%-10. 56% 偶氣^异丁臆 0. 38%-〇. 40% 甲苯 40.85%-43.04% 异辛烷 13. 64%-14. 37% 上述的各原料的质量组成之和为100 %。
[0007] 所述的液晶单体为4-甲基苯基双环己基乙烯或4-氰基苯基环己基己烯。
[0008] 本发明提供的上述含液晶单体左旋氨氯地平缓控释分子印迹聚合物药物载体(材 料）的制备方法，采用原位聚合法制备，具体经过下列步骤： 1) 按计量分别将模板分子左旋氨氯地平、甲基丙烯酸、液晶单体4-甲基苯基双环己基 乙烯、引发剂偶氮二异丁腈、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂为甲苯与异辛烷为 致孔剂的溶液中；超声溶解30min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，封口，于53 °C水浴 中反应24h; 2) 上述得到的分子印迹聚合物于研钵中研细，先用甲醇：乙酸（v/v，9:1)索氏提取 48小时，除去未反应的残留杂质和冲洗除去左旋氨氯地平，直到用紫外分光光度法检测不 到模板分子。再用甲醇索氏提取12小时，洗脱残留的乙酸；得到的左旋氨氯地平分子印迹 聚合物，室温下晾干。
[0009] 不含液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物的合成除把液晶单体的量用功能 单体甲基丙烯酸代替外，其余步骤同上。
[0010] 非印迹聚合物的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步骤同上。
[0011] 本发明提供了含有液晶单体的分子印迹控释药物载体的制备，首次合成加入液晶 单体的低交联左旋氨氯地平控释分子印迹聚合物材料及其制备方法，制备过程简单，容易 操作。通过左旋氨氯地平分子印迹聚合物对左旋氨氯地平的平衡吸附实验表明，合成的左 旋氨氯地平分子印迹聚合物对左旋氨氯地平有的特异性吸附和明显的印迹效果（印迹因子 =2. 25);通过加入液晶单体合成的左旋氨氯地平分子印迹聚合物在释放介质中立即起漂， 能够持续漂浮24h以上，不会沉降。
[0012] 通过左旋氨氯地平体外释放实验表明，含有液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚 合物具有较好的控释性能，相比不加液晶单体的传统印迹聚合物药物释放的时间，其稳定 释放左旋氨氯地平可达20h以上，体外药物释放时间可以达到24h。通过左旋氨氯地平大 鼠体外内血药浓度检测实验表明，含有液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物具有较好 的控释性能，相比不加液晶单体的传统印迹聚合物和商品药物释放的量，其稳定释放左旋 氨氯地平含量较大，且在8h内具有较好的缓控释效果。本发明物理和化学性质稳定，作为 一种特殊的药物载体材料适用于给药系统的研宄。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明制备液晶分子印迹药物载体和普通分子印迹药物载体Oh和24h之 后的漂浮性能图比较（a，b)。
[0014] 图2为本发明制备载有左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物MIP和无左旋氨氯地 平的液晶分子印迹聚合物NIP平衡的吸附图。
[0015]图3为本发明制备载有不同浓度的左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物体外的药 物释放实验的释放曲线图（a，b，c为三种不同浓度）。
[0016] 图4a、图4b、图4c分别为本发明制备载有左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物体内 血药浓度随时间变化的药时曲线图。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体实施例，进一步详细阐述本发明。实施例中未注明具体条件的实验 方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的通 用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0018]实施例1 漂浮性试验是为了增加药物的吸收，提高生物利用度，延长药物在胃内的滞留时间。为 了考察药物的漂浮性能，观察了左旋氨氯地平分子印迹聚合物及非印迹聚合物在24h内的 漂浮特征。具体操作步骤如下： a. 左旋氨氯地平液晶分子印迹药物载体制备方法： 将质量百分数模板左旋氨氯地平3. 51%，功能单体甲基丙烯酸3. 01%，液晶单体4-甲 基苯基双环己基乙烯29. 65%，引发剂偶氮二异丁腈0. 39%，交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯 6. 96%，溶于致孔剂为甲苯42. 33%、异辛烷14. 15%的混合致孔剂溶液中；超声溶解30min， 使之均匀、澄清，除去液体中氧气，密封之后置于53 °C水浴中反应24h; b. 左旋氨氯地平普通分子印迹药物载体制备方法： 将质量百分数模板左旋氨氯地平3. 93%，功能单体甲基丙烯酸3. 31%，引发剂偶氮二 异丁腈4. 32%，交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯30. 43%，溶于致孔剂为甲苯46. 40%、异辛烷 15. 49%的混合致孔剂溶液中；超声溶解30min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，密封之 后置于53 °C水浴中反应24h; c. 上述得到的分子印迹聚合物于研钵中研细，先用甲醇：乙酸（v/v，9:1)索氏提取 48小时，除去未反应的残留杂质和冲洗除去左旋氨氯地平，直到用紫外分光光度法检测不 到模板分子。再用甲醇索氏提取12小时，洗脱残留的乙酸；得到的左旋氨氯地平分子印迹 聚合物，室温下晾干。
[0019] 非印迹聚合物的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步骤同上。
[0020] d.将合成的左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物MIPl和左旋氧氨氯地平普通分 子印迹聚合物MIP2,非印迹聚合物NIPl和NIP2的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外， 其余步骤同左旋氨氯地平分子印迹聚合物的合成。将合成好的左旋氨氯地平分子印迹聚 合物和非印迹聚合物置于左旋氨氯地平的乙腈溶液中浸泡，然后用乙腈洗两次，室温下晾 干；准确称取载药的左旋氨氯地平分子印迹聚合物和非印迹聚合物分别放于PH1.0 (9 - 1000, 50mL)盐酸溶液中，并观察24h内聚合物的漂浮性质。
[0021] 结果表明，左旋氧氨氯地平液晶分子印迹聚合物MIP在释放介质中立即起漂，且 持续漂浮24h以上，颗粒完整(见图1)。说明加入液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物 具有很好的漂浮稳定性。
[0022] 实施例2 左旋氨氯地平平衡吸附实验研宄以加入液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物对 印迹分子左旋氨氯地平的特异性吸附性能，为了考察印迹聚合物的对左旋氨氯地平的特异 性识别能力，测定了左旋氨氯