包含固体或半固体基质的组合物和剂型的制作方法

专利名称：包含固体或半固体基质的组合物和剂型的制作方法
包含固体或半固体基质的组合物和剂型本发明涉及包含其中均匀分散有至少 一种活性成分的固体或半固体基 质的组合物、包含所述基质的药物剂型以及它们的制备方法。药学活性剂口服剂型的潜在有效性的量度是口服施用所述剂型后观察 到的生物利用度。当口服施用时，有许多因素可能会影响药物的生物利用 度。这些因素包括水溶性、药物在胃肠道中的吸收、剂量强度和首过效应。 水溶性是这些因素中最重要的一个因素。不幸的是，许多活性成分的特征 常常是水溶性差。由于许多原因，如患者的依从性和掩味，与液体剂型相比通常优选固 体剂型。但是，在大多数情况中，药物固体口服剂型的生物利用度低于药 物的口力良溶液。已经通过形成药物的固体分散体或固体溶液来努力改善固体剂型所提 供的生物利用度。因为当与液体介质如胃液接触时其中所含的组分易于形 成液体溶液，因此固体溶液是优选的物理系统。这种溶解增加的倾向至少 部分是由于将組分从固体溶液中溶解出来所需的能量低于将组分从结晶或 微晶固相中溶解出来所需的能量这一事实。用于制备包括固体溶液产品在内的固体药物形式的连续过程一段时间 以来已经为人们所知，其使得可以通过注射成型或挤出和随后成型而将含 有活性成分且不含溶剂的聚合物粘合剂的熔化物转化成所需的药物形式(参见例如EP-A-240 904、 EP-A-240 906和EP-A-337 256)。当活性成分具 有低熔点和/或在熔化的聚合物粘合剂中具有高溶解度时用这种方法获得 了令人满意的结果。在与聚合物粘合剂熔化物接触时，具有低熔点的活性 成分被液化，液化的活性成分可以容易地被分散到聚合物粘合剂熔化物中。 或者，在熔化的聚合物粘合剂中具有高溶解度的活性成分可容易地溶解在聚合物粘合剂熔化物中。当活性成分具有高熔点和/或在熔化的聚合物粘合剂中具有有限的溶 解度时会出现一些问题。将活性成分充分分散可能需要高温、较长的混合 时间和/或高剪切以使活性成分与聚合物粘合剂熔化物充分混合。这可能会 导致局部过热和对产品造成损害，尤其是当使用对剪切-和温度-敏感的活 性成分时。WO 98/10752公开了制备固体剂型的方法，其中将聚合物粘合剂、任 选的活性成分和添加剂混合和挤出。该参考文献建议将对温度敏感的活性 成分溶解在溶剂中并将该溶剂溶液引入到挤出机中。该方法需要通过在挤 出机中进行蒸发来从熔化物中除去溶剂。WO 98/15291涉及1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷和其它1，3-双(内酰胺 基)-丙烷在药物和美容物质中作为溶剂的用途。仍然需要研制具有适宜的口服生物利用度和稳定性并且适用于具有高 熔点和/或在熔化的聚合物粘合剂中具有有限溶解度的活性成分的口服固 体剂型。已知1,3-双(内酰胺基)-丁烷对许多活性成分具有高溶解能力。现在已 经十分令人吃惊地发现，可以在不损害所述剂型的机械性能和储存性能的 情况下向固体剂型的基质中掺入相当数量的1，3-双(内酰胺基)-丁烷。因此， 本发明使得可以将液体溶解状态的活性成分掺入到固体或半固体基质中并 且不需要除去溶剂。本发明提供了 一种组合物，其包含其中均匀分散有至少 一种活性成分 的固体或半固体基质，所迷基质包含至少一种可药用的基质形成剂和式(I) 化合物其中n是3至5的整数。中均匀分散有至少 一种活性成分的固体或半固 体基质。术语"半固体基质"指的是当向其施加压力时可变形的不可流动 的系统。"固体基质"通常是脆性的，当向其施加变形力时破碎成碎片。本发明还提供了包含上述组合物(或者由上述组合物组成)的剂型，优 选固体剂型。为了易于处理，半固体基质可能需要完全包封所述半固体基质的外壳， 如包衣或胶嚢壳，例如软或硬明胶胶嚢壳。另一方面，固体基质可以被成形为所需形式，并且可以就这样被用作 剂型。或者，可以将固体基质粉碎并将其压制成片剂。或者，可以将固体 基质粉碎并且可以将粉碎的产物填充到胶嚢中。基质中可均匀地分散有一种或多种活性成分。这包括在基质相中具有小颗粒、通常是直径小于lpm的小颗粒的活性成分的系统。如热分析(DSC) 或X-射线衍射分析(WAXS)所证明的那样，这些系统不含有任何显著量的 结晶或孩i晶状态的活性成分。通常，活性成分总量的至少98%重量以无定 形状态存在。当所述的组分分散体是在化学和物理上均勻或均一的系统或者是由单 相(如热力学中所定义的那样)所组成的系统时，该类分散体即被称为"固 体溶液"。活性成分的固体溶液是优选的物理系统。式(I)化合物用作活性成分和任选的另外的成分的非挥发性溶剂。优选 地，基质基本上不含除式(I)化合物外的非挥发性溶剂(挥发性低于水的溶 剂)。通常，基质含有低于6%、优选低于3%、最优选低于2%重量的式(1) 化合物以外的非挥发性溶剂。基质不含有大量挥发性溶剂。术语"挥发性溶剂"包括水和在环境温度下是液体并且挥发性高于水的任何化合物。通常，基质含有低于6%、 优选低于3%、最优选低于2%重量的挥发性溶剂。相对于组成基质的活性成分和其它组分的总重量而言，本发明优选的 组合物包含含有下列成分的基质 约1至30%重量(优选5至25%重量)的式(1)化合物，约50至98%重量(优选60至90%重量)的基质形成剂(或该类基质形成剂的 任何组合)，约1至49%重量(优选1至30%重量)的活性成分或活性成分的组合， 0至25%重量(优选1至15%重量)的添加剂。在WO 98/15291中对式(I)化合物的制备进行了详细描述，将其内容在 此引入作为参考。特别优选下列化合物 1，3-双(1-吡咯烷酮基)丁烷， 1，3-双(1-旅咬酮基)丁烷， 1，3-双(1-己内酰胺基)丁烷， l-(l-己内酰胺基)-3-(l-哌梵酮基)丁烷， 3-(l-己内酰胺基)-l-(l-哌咬酮基)丁烷， l-(l-己内酰胺基)-3-(l-吡咯烷酮基)丁烷， 3-(l-己内酰胺基)-l-(l-吡咯烷酮基)丁烷， l-(l-哌啶酮基)-3-(l-吡咯烷酮基)丁垸， 3-(l-哌啶酮基)-l-(l-吡咯烷酮基)丁烷， 式(I)化合物优选地是1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷。基质形成剂可以是能从液化状态例如从熔化或溶解状态凝固或胶凝从 而形成连续基质的任何物质。在需要固体基质的情况中，对基质形成剂进 行选择以使得可形成具有足够的机械稳定性的连续基质。当然，可以使用 基质形成剂的混合物。有用的基质形成剂选自糖醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇；糖醇衍生物如异麦芽酮糖醇(isomalt)、氢化缩合帕拉金糖(palatinose) (如DE-A 10262005中所述)；麦芽糖糊精。优选地，基质形成剂是可药用的聚合物或可药用的聚合物的混合物。 通常，可药用的聚合物是水溶性的或者至少是水可分散的。一般而言，本发明中所用的可药用的聚合物具有至少约+40。C、优选至 少约+5(TC、最优选约50。至18(TC的Tg。
"Tg"指的是玻璃转化温度。在"Introduction to Physical Polymer Science", 第2版,LH. Sperling 编辑，John Wiley & Sons, Inc.出版，1992中描述了测定有机聚合物的Tg值 的方法。Tg值可以以由组成聚合物的各单体i获得的均聚物的Tg值的加 权和的形式来进行计算，即Tg-2WiXj,其中W是有机聚合物中单体i 的重量百分比，X是由单体i获得的均聚物的Tg值。在"Polymer Handbook"，第2版，J. Brandrup和E.H. Immergut编辑，John Wiley & Sons, Inc.出版，1975中给出了均聚物的Tg值。具有上面所定义的Tg的可药用的聚合物使得可以制备在机械上稳定 并且在通常的温度范围内具有足够的温度稳定性从而使得所述固体分散体 可以在不进行进一步加工的情况下被用作剂型或者可以在仅使用少量压片 助剂的情况下被压制成片剂的固体分散体。组合物中所包含的可药用的聚合物是当在20 'C下以2%(w/v)的浓度溶 解在水溶液中时优选地具有1至50 000 mPa.s、更优选1至10 000 mPa.s、 最优选5至100 mPa.s的^J见粘度的聚合物。例如，优选的可药用的聚合 物可以选自N-乙烯基内酰胺的均聚物，尤其是聚乙烯吡咯烷酮(PVP), N-乙烯基内酰胺和一种或多种可与其共聚的共聚单体的共聚物，所述 共聚单体选自含氮单体和含氧单体；尤其是N-乙烯基吡咯烷酮与羧酸乙烯 酯的共聚物，优选的实例是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物或 N-乙烯基吡咯烷酮与丙酸乙烯酯的共聚物；纤维素酯和纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素、鞋烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素、 纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特别是醋酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素或醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可以以Kollicoat IR的形式从BASF AG， Ludwigshafen，德国获得)；高分子聚环氧烷如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯如曱基丙烯^/丙烯酸乙酸共聚物、曱基 丙烯酸/甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸丁S旨/甲基丙烯酸2-二曱氨基 乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)；聚丙烯酰胺；醋酸乙烯酯聚合物如醋酸乙烯酯与巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋 酸乙烯酯(也被称为部分皂化的"聚乙烯醇")； 聚乙烯醇；聚(羟基酸)如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(3-羟基丁酸酯)和聚(3-羟基丁 酸酯_共_3_羟基戊酸酯)；或其一种或多种的混合物。在这些物质中，优选的是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特别 是N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。特别优选的聚合物是占共聚 物60%重量的N-乙烯基吡咯烷酮与占共聚物40%重量的醋酸乙烯酯的共 聚物。羟丙基纤维素是特别优选的聚合物的另一个实例。用于实施本发明的活性成分是生物学活性剂，包括在口服后发挥局部 生理学作用的那些物质以及发挥全身作用的那些物质。本发明特别是可用 于水不溶性或水溶性差(或"亲脂性")的化合物。当化合物在25X:下在水 中的溶解度低于1 g/100 ml时，认为其是水不溶性的或者水溶性差的。固体^t体产品通常是用被称为熔体挤出的方法来进行制备的。为了获得活性成分的均匀分布和足够M度，将含有活性成分的熔化物在熔化 挤出机的加热桶中保持足够的驻留时间。因为本发明的组合物的制备使用 预先形成的活性成分溶液，因此，可以显著降低活性成分在挤出机中的驻 留时间。因此，本发明特别适用于易于热分解的活性成分的配制。本发明大大降低了对易于形成粉尘的活性成分粉末进行处理的必要。 粉尘接触可能会给制造工厂、特别是其中涉及高效成分的制造工厂的人员造成显著的健康危害。American Industrial Hygiene Association Journal57:3342 (1996)根据该类接触对人类健康的影响程度将这些活性物质分成 以性能为基础的接触控制限制(PB-ECL)类别。所述PB-ECL类别从 PB-ECL 1 (严重程度低的急性作用；没有长期影响)至PB-ECL 5 (严重程度 高的急性作用；严重的长期影响)不等。本发明特别是可用于落入PB-ECL 类别3、 4或5中的活性成分，尤其是落入PB-ECL类别4或5中的那些 活性成分。适宜的活性物质的实例包括但不限于镇痛和抗炎药如NSAID、芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普 酮、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、美洛昔康、曲马多和COX-2抑制剂如塞来 考昔和罗非考昔；抗心律失常药如普鲁卡因胺、奎尼丁和维拉帕米；抗细菌药和抗原虫药如阿莫西林、氨节西林、千星青霉素、青霉素、 头孢克洛、头孢羟氨节、头孢罗齐、头孢吠新乙酰氧乙酯、头孢氨节、氯 霉素、氯喹、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、多西环素 (doxyxycline)、红霉素、氟氯青霉素钠、氯氟菲醇、异烟肼、硫酸卡那霉 素、林可霉素、甲氟喹、米诺环素、萘夫西林钠、萘啶酸、新霉素、诺氟 沙星(nortloxacin)、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧甲基青霉素钾、乙胺嗜咬-磺胺多辛和链霉素；抗凝剂如华法林；抗抑郁药如阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯丙帕明、地昔帕明、度 >琉平、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、阿米庚酸、司来吉兰、吉吡隆、米帕 明、碳酸锂、米安舍林、米那普仑、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林和3-[2-[3，4-二氢苯并呋喃并[3,2-c吡啶-2(lH)-基乙基卜2-甲基-4H-吡啶并l，2-al嘧咬 -4-酮；抗糖尿病药如格列本脲和二曱双胍；抗癫痫药如卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三"秦、左 乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、朴米酮、硫加宾、托吡酯、丙戊酰胺和氨 己烯酸；抗真菌剂如两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉
素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬和伏立康唑； 抗组胺药如阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、去羧乙氧基氯雷他定
(decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利唤、左卡巴司汀、氯雷他
定、去甲阿司咪唑、奥沙米特、异丙溱和特非那定；
抗高血压药如卡托普利、依那普利、酮舍林、赖诺普利、米诺地尔、
哌唑溱、雷米普利、利血平、特拉唑溱和替米沙坦； 抗毒蕈碱药如硫酸阿托品和东莨菪碱；
抗肿瘤药和抗代谢物如铂化合物如顺铂和卡鉑；紫杉烷类如紫杉醇和 多西他赛；替康类(tecans)如喜树碱、伊立替康和拓朴替康；长春花碱类如 长春碱、长春地辛(vindecine)、长春新碱和长春烯碱；核苷f汙生物和叶酸 拮抗剂如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉 屈滨和曱氨蝶呤；烷化剂如氮芥类，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥 (chiormethine)、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲类，例如卡莫司汀、 洛莫司汀或其它烷化剂，例如白消安、达卡巴溱、甲基千肼、噻替哌；抗 生素如柔红霉素、阿霹素、伊达比星、表柔比星、博来霉素、更生霉素和 丝裂霉素；HER2抗体如曲妥单抗；鬼臼毒素衍生物如依托泊苷和替尼泊 苷；法尼基(famesyl)转移酶抑制剂；蒽醌(anthrachinon)衍生物如米托蒽醌； 抗偏头痛药如阿尼地坦、那4立曲坦和舒马普坦； 抗帕金森病药如甲磺酸溴隐亭、左旋多巴和司来吉兰； 抗精神病药、催眠药和镇静药如阿普唑仑、丁螺旋酮、氯氮萆、氯丙 嗪、氯氮平、地西泮、三氟噻吨、氟奋乃静、氟西泮、9-羟基利培酮、劳 拉西泮、马扎哌汀、奥氮平、奥沙西泮、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、 丙溱、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替马西泮、替沃瘗吨、 三唑仑、三氟派，定醇、齐拉西酮和峻吡坦；
抗中风药如芦贝鲁唑、氧化声贝鲁唑、利鲁唑、阿替加奈、依利罗地 和瑞马西胺；
镇咳药如右美沙芬和左羟丙艰"秦(laevodropropizine);抗病毒药如阿昔洛韦、更昔洛韦、洛韦胺、替韦拉平、齐多夫定、拉 米夫定、齐多夫定/拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、 洛匹那韦、安泼那韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉夫定、茚地那韦、奈非
那韦、利托那韦、沙查那韦、阿德福韦和羟基脲；
p-肾上腺素受体阻滞剂如阿替洛尔、卡维洛尔、美托洛尔、奈必洛尔 和普萘洛尔；
心脏正性肌力药如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛和米力农； 皮质类固醇如丙酸倍氯米松、倍他米松、布地缩松、地塞米松、氢化 可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和去炎松； 消毒剂如氯己定；
利尿药如乙酰唑胺、呋塞米、氢氯噻"秦和异山梨醇； 酵类；
精油类如茴香脑、茴香油、蒉蒿、豆蔻、山扁豆油、桉树脑、肉桂油、 丁子香油、芫荽油、去薄荷醇的(dementholised)薄荷油、蒔萝油、桉树油、 丁子香酚、姜、柠檬油、芥子油、苦橙花油、肉豆蔻油、橙油、薄荷、一 串红、留兰香(spearmint)、松油醇和百里香；
胃肠药如西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法 莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、氧化洛派丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、 莫沙必利、尼扎替丁、诺西沙必利(norcisapride)、奥沙拉秦、奥美拉喳、 泮托拉唑、吡帕拉唑、普卢卡必利、雷贝拉唑、雷尼替丁、利多格雷和柳 氮磺吡啶；
止血剂如氨基己酸；
调血脂药如阿托伐他汀、非诺贝特、非诺贝酸、洛伐他汀、普伐他汀、 普罗布考和辛伐他汀；
局部麻醉剂如苯佐卡因和利多卡因；
阿片样镇痛剂如丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、二氢可待因、氢可酮、
羟考酮和吗啡；
拟副交感神经药和抗痴呆药如AIT-082、依斯的明、加兰他敏、美曲磷脂、米拉美林、新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、
沙可美林、他沙利定、咕诺美林、美金刚和拉扎贝胺；
肽类和蛋白质类如抗体类、贝卡普勒明、环孢菌素A、他克莫司、红 细胞生成素、免疫球蛋白类和胰岛素；
性激素类如雌激素类轭合雌激素类、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌 三醇、雌酮；孕激素类；醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、17-脱乙酰基诺孕 酯、去氧孕烯、地诺孕素、去氢孕酮、双醋炔诺醇、孕二烯酮、3-酮基去 氧孕烯、左炔诺孕酮、炔雌烯醇、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、醋 炔诺酮、去甲脱氢羟孕酮、醋酸去甲脱氢羟孕酮(norethisteroneacetate)、 异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、孕酮和醋酸氩炔雌醚；
兴奋剂(stimulating agents)如西地那非；
血管扩张药如氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸异戊酯、地尔硫革、双嘧 达莫、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、利多氟,、吗多明、尼卡地平、硝 苯地平、己酮可可碱和硝酸戊四醇酯；
它们的N-氧化物、它们的可药用的酸或碱加成盐以及它们的立体化学 异构形式。
可药用的酸加成盐包括可通过用适宜的有机酸或无机酸处理碱形式的 活性成分而方便地获得的酸加成盐形式。
可以通过用适宜的有机和无机碱进行处理而将含有酸性质子的活性成 分转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。
术语加成盐还包括活性成分能形成的7jC合物和溶剂加成形式。该类形 式的实例有例如水合物、醇合物等。
活性成分的N-氧化物形式包括其中一个或若干个氮原子被氧化成所 谓的N-氧化物的那些活性成分。
术语"立体化学异构形式"定义了活性成分可具有的所有可能的立体 异构形式。特别是，立体中心(stereogenic center)可以具有R-或S-构型， 含有一个或多个双键的活性成分可具有E-或Z-构型。
本发明特別适用于制备掺入具有较高熔点的活性成分、例如熔点为170。C或更高的活性成分的剂型。其典型的实例包括美洛昔康和替米沙坦。 剂型的基质可包含一种或多种选自可药用的表面活性剂、流动调节剂、
崩解剂、增量剂(bulking agent)和润滑剂的添加剂。
本文所用的术语"可药用的表面活性剂"指的是可药用的非离子表面
活性剂。对于含有水溶液差的活性成分的基质而言，尤其优选掺入表面活
性剂。表面活性剂可以使从剂型中释放出来的活性成分瞬时乳化并防止活
性成分在胃肠道的水性液体中发生沉淀。 优选的表面活性剂选自
聚氧乙烯烷基醚类，例如聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)鲸蜡基 醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚类， 例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯 基醚或聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；
聚乙二醇脂肪酸酯类，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸 酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300 二硬脂酸酯或 PEG-300 二油酸酯；
烷撑二醇脂肪酸单酯类，例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol⑧)；
蔗糖脂肪酸酯类，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月 桂酸酯或蔗糖二月桂酸酯；
失水山梨醇脂肪酸单酯类如失水山梨醇单月桂酸酯(Span⑧20)、失水 山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯(Span⑧40)或失水山梨醇硬脂酸 酯，
聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯 35蓖麻油(Cremophor⑧EL; BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧代硬脂酸酯 (polyoxyethyleneglycerol oxystearate)长口聚乙二醇 40 氢4匕荛麻油 (Cremophor RH 40)或聚乙二醇60氩化蓖麻油(Cremophor⑧RH 60);或
环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也被称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段 共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇如Poloxamer 124、 Poloxamer 188、 Poloxamer 237、 Poloxamer 388或Poloxamer 407 (BASF WyandotteCorp.);或
聚氧乙烯(20)失水山梨醇的单脂肪酸酯类，例如聚氧乙烯(20)失水山梨 醇单油酸酯(Tween⑧80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween⑧ 60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯(Tween⑧40)、聚氧乙烯(20)失水 山梨醇单月桂酸酯(Tween⑧20)或者其一种或多种的混合物。
本发明的剂型可含有至少一种常规添加剂如流动调节剂、润滑剂、增 量剂(填充剂)和崩解剂。
可以用各种方法来制备本发明的固体剂型。这些方法通常涉及形成活 性成分在足量式(I)化合物中的溶液以得到活性成分溶液。在优选的实施方 案中，将预先形成的活性成分溶液(其可以含有一部分或全部任选的成分) 与基质形成剂合并，将该混合物加热以得到熔化物。或者，可以通过将固 态如结晶状态的活性成分、足量的式(I)化合物、基质形成剂和任何任选的 成分合并并对由此获得的混合物进行加热以得到均匀的熔化物来原位形成 活性成分溶液。认为在混合和加热操作过程中，活性成分溶解在式(I)化合 物中；因此，存在式(I)化合物有助于活性成分在基质形成剂所提供的基质 中均匀分布。
式(I)化合物在环境温度下是液体或者在温和加热时液化。为了制备预 先形成的活性成分溶液，使活性成分与液态式(I)化合物接触，通常在搅拌 的情况下进行接触。如果需要，可以对溶液进行加热以加速活性成分的溶 解或提高活性成分的溶解度。所述温度适宜地为约20'C至约150。C,优选 地为约20'C至约IO(TC;更高的温度通常是不可取的。通常，溶液的活性 成分含量低于该溶液饱和时活性成分的含量值。但是，活性成分溶液也可 以是饱和的或者甚至可以是过饱和的，即，活性成分溶液可含有混悬的或 未溶解的活性成分。
优选用包括下列步骤的方法获得本发明的剂型
(a) 将活性成分溶解在足量的式(I)化合物中，得到活性成分溶液；
(b) 提供包含基质形成剂的粉状组合物；
(c) 将活性成分溶液混入到粉状组合物中，得到均匀的颗粒；(d) 将均匀的颗粒加热至升高的温度，得到熔化物；和(e) 使熔化物固化，得到固体分散体产品。或者，可以通过包括下列步骤的方法获得本发明的剂型(a) 将基质形成剂加热至升高的温度，得到基质形成剂熔化物；(b) 将活性成分溶解在足量的式(I)化合物中，得到活性成分溶液；(c) 将活性成分溶液加入到基质形成剂熔化物中；和(d) 使熔化物固化，得到固体分散体产品。显然，可以通过将第一种活性成分(或第一种活性成分组合)混合到粉 状基质形成剂组合物中、加热和向熔化物中加入第二种活性成分(或第二种 活性成分组合)的溶液来掺入两种或更多种活性成分。"熔化"意指向液态或橡胶样状态的转变(其中可将一种组分均匀地包 埋在另 一种组分中)。熔化通常涉及加热至高于基质形成剂如可药用的聚合 物的软化点的温度。熔化物的制备可以用许多方法来进行。熔化温度通常为70至250X:,优选地为80至180'C,最优选地为100 至140 。C。活性成分可以以在适宜量式(I)化合物中的溶液的形式进行应用。在所 述基质形成剂熔化之前或之后，将该溶液与基质形成剂混合或者将该溶液 混入到基质形成剂中。通常对熔化物进行匀化处理以有效地分散活性成分 溶液。在熔化物中可以包含各种添加剂，例如流动调节剂如胶态二氧化硅； 润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、自由 基清除剂或对抗微生物攻击的稳定剂。熔化和/或混合在常用于此目的的装置中进行。特别适宜的是挤出机或 捏合机。适宜的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合式螺杆挤出机或多螺杆挤 出机，优选双螺杆挤出机，其可以是同向旋转的或反向旋转的，任选地配 有捏合盘。应当理解的是，挤出机的类型或所用挤出机内的构造类型也将 决定工作温度。可以通过加热元件来提供对挤出机中的组分进行熔化、混 合和溶解所需的部分能量。但是，挤出机中材料的摩擦和剪切也可以为该混合物提供大量能量并帮助形成组分的均匀熔化物。
熔化物可以是糊状的至粘稠的。在使熔化物固化之前，可以将熔化物 成形为任何实际所需的形状。挤出物的成形可方便地用具有两个在其表面 上具有相互匹配的凹窝的反向旋转的滚轴的压延机来进行。通过使用具有 不同凹窝形式的滚轴可以获得各种片剂形式。或者，在固化之前(热-切割) 或固化之后(冷-切割)将挤出物切成块。
在一个优选的实施方案中，将熔化物通过槽式模具(slot die)挤出以得 到薄膜。任选地将由此获得的薄膜轴式或双轴式伸展。可以将薄膜切割成 所需的大小。
任选地将所得的固体分散体产品碾磨或粉碎成颗粒。然后，可以对颗 粒进行压紧。压紧意指使包含所述颗粒的粉状物料在高压下压缩以便得到 具有低孔隙率的压紧物例如片剂的过程。粉状物料的压制通常在压片机中 进行，更特定地是在两个移动的冲之间在钢模具中进行。
在对颗粒进行压紧时优选地使用至少一种选自流动调节剂、崩解剂、 增量剂(填充剂)和润滑剂的添加剂。崩解剂促进压紧物在胃中迅速崩解并 且保持被释放的颗粒彼此分开。适宜的崩解剂有交联聚合物如交联聚乙烯 基吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。适宜的增量剂(也被称为"填充剂") 选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素(Avice1⑧)、硅酸盐(特别是二氧化硅)、 滑石粉、马铃薯或玉米淀粉和异麦芽酮糖醇。
适宜的流动调节剂选自高分散的二氧化硅(Aerosil⑥)和动物或植物脂 肪或蜡类。
在对颗粒进行压紧时优选地使用润滑剂。适宜的润滑剂选自聚乙二醇 (例如，具有1000至6000的Mw的聚乙二醇)、硬脂酸镁和硬脂酸钓、硬 脂酰醇富马酸钠等。
可以使用各种其它添加剂，例如染料如偶氮染料、有机或无机色素如 氧化铁类或二氧化钛或天然来源的染料；稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、 自由基清除剂和对抗微生物攻击的稳定剂。
本发明的剂型可以以由若干层组成的剂型例如层压(laminated)或多层片的形式被提供。它们可以是开放或闭合形式。"闭合的剂型"是其中一 层被至少一个另外的层所完全包围的剂型。多层形式具有的优点是可以对 彼此不相容的两种活性成分进行加工和可以控制活性成分的释放特性。例 如，可以通过在外层之一中包含活性成分来提供初始剂量，通过在内层中 包含活性成分来提供维持剂量。可以通过对两层或更多层颗粒进行压制来 制备多层片类型。或者，可以用被称为"共挤压"的方法来制备多层剂型。 该方法实质上包括制备至少两种不同的如上面所解释的熔化物组合物和使 这些熔化的组合物进入到连接的共挤压模具中。共挤压模具的形状取决于 所需的药物形式。例如，具有平模具缺口的模具(所谓的槽式模具)和具有 环形裂口的模具是适宜的。
为了帮助哺乳动物摄取该类剂型，有利的是使剂型具有适宜的形状。 因此，可^皮舒服吞咽的大片剂优选地是细长的而不是圆形的。
片剂上的薄膜衣也有助于片剂被容易地吞咽。薄膜衣还可改善味道和 提供优美的外观。如果需要，薄膜衣可以是肠溶衣。薄膜衣通常包括聚合 物成膜材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或曱基丙烯酸 酯共聚物。除了成膜聚合物外，薄膜衣还可以包含增塑剂例如聚乙二醇、
表面活性剂例如Tween⑧型表面活性剂，还可任选地包含色素例如二氧化 钛或氧化铁类。薄膜衣还可包含作为抗粘剂的滑石粉。薄膜衣通常占剂型 的小于约5%重量。
下面的实施例用于对本发明进一步进行非限制性说明。在实施例1至 8中，用染料(苏丹红111)作为模型化合物以便使化合物在固体*体产品 中的分布可见。应当理解的是可以以基本相似的方式对生物学活性成分进 行加工。 实施例1
将苏丹红III以0.5%重量的浓度溶解在1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷 中。将5份重量的所得深红色溶液与95份重量的Kollidon VA 64 (N-乙烯 基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60:40)混合。将该混合物在实验室规模的高 剪切混合器中进行制粒。将由此获得的颗粒输送入同向旋转双螺杆挤出机中并在130。C的温度下进行挤出。挤出物固化成均匀透明的红色的脆性的 无粘性的团块。用DSC测得该挤出物的玻璃转化温度为86°C。 实施例2
重复实施例1，不同的是使用10份重量的苏丹红溶液和90份重量的 Kollidon VA 64。再次获得了均匀透明的红色的脆性的无粘性的团块。用 DSC测得该挤出物的玻璃转化温度为76匸 实施例3
重复实施例1，不同的是使用15份重量的苏丹红溶液和85份重量的 Kollidon VA 64。再次获得了均匀透明的红色的脆性的无粘性的团块。用 DSC测得该挤出物的玻璃转化温度为58'C 实施例4
重复实施例1，不同的是使用20份重量的苏丹红溶液和80份重量的 Kollidon VA 64。再次获得了均匀透明的红色的脆性的无粘性的团块。用 DSC测得该挤出物的玻璃转化温度为49'C。 实施例5
重复实施例1，不同的是使用30份重量的苏丹红溶液和70份重量的 Kollidon VA 64。在110X:的温度下进行熔体挤出。获得了均匀透明的红色 的脆性的略粘的团块。用DSC测得该挤出物的玻璃转化温度为24'C。 实施例6
将苏丹红III以0.5%重量的浓度溶解在1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷 中。将20份重量的所得深红色溶液与80份重量的Kollidon 25 (N-乙烯基 吡咯烷酮均聚物)混合。将该混合物在实验室,的高剪切混合器中进行制 粒。将由此获得的颗粒输送入同向旋转双螺杆挤出机中并在110"C的温度 下进行挤出。挤出物固化成均匀透明的红色的脆性的无粘性的团块。用 DSC测得该挤出物的玻璃转化温度为74°C。 实施例7
将苏丹红III以0.5%重量的浓度溶解在1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷 中。将10份重量的所得深红色溶液与90份重量的Klucel EF (幾丙基纤维素)混合。将该混合物在实验室规模的高剪切混合器中进行制粒。将由此获
得的颗粒输送入同向旋转双螺杆挤出机中并在110'C的温度下进行挤出。 挤出物固化成均匀透明的红色的有弹性的无粘性的团块。用DSC测得该挤
出物的玻璃转化温度为rc。
实施例8
重复实施例7,不同的是使用20份重量的苏丹红溶液和80份重量的 KlucelEF。在100'C的温度下进行熔体挤出。得到均匀透明的红色的有弹 性的略粘的团块。用DSC测得该挤出物的玻璃转化温度为-10'C。 实施例9
在温和加热的情况下将盐酸曲马多(2，5g)溶解在1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷(7,5g)中。在实验室碾磨机(IKA叶片碾磨机)中将5g所得溶液与 25g Kollidon VA 64混合，得到均勻的颗粒。该颗粒的组成为4，2%重量 的盐酸曲马多、12，5%重量的1,3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷和83，3%重量的 Kollidon VA 64。
将该颗粒输送入实验室双螺杆挤出机中并在120 'C的温度下进行挤 出。用DSC在固化的透明挤出物中检测不到结晶性的盐酸曲马多，表明盐 酸曲马多仅以非晶态形式存在。 实施例10
重复实施例9，但是将盐酸曲马多、1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷和 Kollidon VA 64混合并就这样对其进行制粒，即，不预先将活性成分溶解 在1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷中。用DSC在固化的透明挤出物中检测不到 盐酸曲马多结晶，表明盐酸曲马多仅以非晶态形式存在。 实施例ll(对比)
将4，2%重量的盐酸曲马多和95，8%重量的Kollidon VA 64的均匀的 粉状混合物输送入实施例9和10中所用的双螺杆挤出机中。在120。C下， 由于非常高的转力矩，挤出失败。不能制备熔化物。 实施例12(对比)
将4，2%重量的盐酸曲马多和95，8%重量的Kollidon VA 64的均匀的粉状混合物输送入实施例9和10中所用的双螺杆挤出机中。在125'C下进 行挤出。得到混浊的熔化物(与实施例9和10中得到的透明的熔化物不同)。 该熔化物的浊度表明该熔化物仍然含有未溶解的微粒或聚集物。 实施例13(对比)将4，2%重量的盐酸曲马多和95,8%重量的Kollidon VA 64的均匀的 粉状混合物输送入实施例9和10中所用的双螺杆挤出机中。在140'C下进 行挤出。得到混浊的熔化物。该熔化物的浊度表明该熔化物仍然含有未溶 解的微粒或聚集物。
权利要求
1.组合物，其包含其中均匀分散有至少一种活性成分的固体或半固体基质，所述基质包含至少一种可药用的基质形成剂和式(I)化合物其中n是3至5的整数。
2. 权利要求l的组合物，其中相对于基质的重量而言，所述基质包含 约1至30%重量的式(1)化合物和约50至98%重量的一种或多种基质形成 剂以及约1至49%重量的活性成分或活性成分的组合。
3. 权利要求1或2的组合物，其中活性成分以固体溶液状态^t在基 质中。
4. 权利要求1、 2或3的组合物，其中式(I)化合物是1，3-双(吡咯烷酮 -l-基)-丁烷。
5. 前面任意一项权利要求的组合物，其中基质形成剂是可药用的聚 合物或可药用的聚合物的混合物。
6. 权利要求4的组合物，其中可药用的聚合物具有至少约+40'C的Tg。
7. 权利要求4的组合物，其中可药用的聚合物选自 N-乙烯基内酰胺的均聚物，N-乙烯基内酰胺与 一种或多种选自含氮单体和含氧单体的共聚单体的共聚物，纤维素酯和纤维素醚，高分子聚环氧烷，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，寡糖和多糖，聚(羟基酸)，或其混合物。
8. 权利要求7的组合物，其中可药用的聚合物选自 聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基吡咯烷酮与羧酸乙烯酯的共聚物， 羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素，聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基戊酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)，或其混合物。
9. 权利要求8的组合物，其中可药用的聚合物选自N-乙烯基吡咯烷酮 与醋酸乙烯酯的共聚物和羟丙基纤维素。
10. 前面任意一项权利要求的组合物，其中活性成分选自美洛昔康和 替米沙坦。
11. 前面任意一项权利要求的组合物，其中基质还包含至少一种选自 表面活性剂、流动调节剂、崩解剂、增量剂、润滑剂、泡腾剂、着色剂、 矫p未剂的添加剂。
12. 剂型，其包含前面任意一项权利要求的组合物或者由前面任意一 项权利要求的组合物组成。
13. 制备权利要求l的组合物的方法，其包括a) 将活性成分溶解在足量的式(I)化合物中，得到活性成分溶液；b) 提供包含基质形成剂的粉状组合物；c) 将活性成分溶液混入到粉状组合物中，得到均匀的颗粒；d) 将均匀的颗粒加热至升高的温度，得到熔化物；和e) 使熔化物固化，得到固体分散体产品。
14. 制备权利要求l的组合物的方法，其包括a) 将基质形成剂加热至升高的温度，得到基质形成剂熔化物；b) 将活性成分溶解在足量的式(I)化合物中，得到活性成分溶液；c) 将活性成分溶液加入到基质形成剂熔化物中；和d) 使熔化物固化，得到固体分散体产品。
15. 权利要求13或14的方法，其还包括对所述固体分散体产品进行 粉碎。
16. 权利要求15的方法，其还包括将所述固体分散体产品压制成片剂。
17. 权利要求16的方法，其还包括给片剂涂敷薄膜衣。
全文摘要
本发明涉及一种组合物，其包含其中均匀分散有至少一种活性成分的固体或半固体基质，所述基质包含至少一种可药用的基质形成剂和1，3-双(内酰胺基)-丁烷化合物，特别是1，3-双(吡咯烷酮-1-基)-丁烷。活性成分优选地以固体溶液状态分散在基质中。基质形成剂优选地是可药用的聚合物。所述组合物可用于制备药物剂型。
文档编号A61K47/22GK101217981SQ200680024594
公开日2008年7月9日 申请日期2006年6月22日 优先权日2005年7月5日
发明者J·布艾恩芭克, J·罗森波格, M·梅格莱因 申请人:阿伯特有限及两合公司