专利名称：包含硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的活性成分组合的药物剂型的制作方法
包含硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合的药物剂型本发明涉及包含硝苯地平和/或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮 抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性成分组合在体内 经受控制(改性)释放，和涉及其生产方法，涉及其作为药物的用途，涉 及其用于预防、二级预防和/或治疗疾病的用途，和涉及其用于制造预防、 二级-预防和/或治疗疾病的药物的用途。4丐拮抗剂，比如，例如为硝苯地平和尼索地平纟皮成功用作高血压的治 疗中经证实的药物。相关实施例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描 述在相关文献中。通过它们对动脉血管的直接作用，它们可靠地降低大部 分患者的血压。然而，通过输入小动脉的优先扩张，它们使肾的滤过压升 高。在肾先前已经受到损伤时，这会对过滤器官产生升高的压力和在患者 中表现为蛋白尿。这种作用可以通过添加治疗有效量的血管紧张素II拮抗 剂得到预防。适宜的血管紧张素II拮抗剂全部是已知的血管紧张素II拮抗 剂，优选并且例如为坎地沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和奥美沙坦。 相关实例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。因为 血管紧张素II拮抗剂在输出小动脉区域同样具有扩张作用，因此这些物质 的附加给药可以预防不必要的滤过压升高。如Hayashi K; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium antagonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996: 19: 31-36中所公开，由此，硝苯地平和/或尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的 组合产生非常好的血压降低作用，连同降低对肾的压力。这表现为显著的 治疗学进步。另外，通过所述组合可以降低其它副作用，比如，使用4丐拮 抗剂时存在的末梢水肿和由去曱肾上腺素的反射释放导致的对交感神经 系统的刺激作用。在疾病需要长期治疗的情形中，或者为了长期预防疾病，应当合意地 保持摄取药物的频率尽可能低。这不仅对患者更为方便，而且它还通过降 低不规律摄取的缺点提高治疗的可靠性。摄取频率的合意降低，例如，从 每天给药两次降低到每天一次，可以通过从剂型中改性释放活性成分，从 而延长治疗有效的血浆水平得到实现。6在摄取具有改性活性成分释放的剂型之后，通过使血浆水平曲线平滑 (最小化所谓的峰-谷比例)，即通过避免在给药快速释放剂型之后通常将 观察到的高血浆活性成分浓度，另外可以P争低与浓度峰相关的不必要的副 作用的发生。对于心血管疾病的长期治疗或者预防和二级预防，特别有利地是使活 性成分以通过活性成分的改性释放，导致峰-谷比例降低和使得每天给药一 次成为可能的形式获得。在制剂的开发中，还必须考虑活性成分的物理化学和生物学性能，例如，硝苯地平的相对低的水溶性(大约9 mg/1)和约2小时的血浆半衰期。据此，考虑它的物理化学和生物学性能，硝苯地平和/或尼索地平经受改性释放的特定药物制剂是实现期望的每天一次给药所需要的。为市售产品形式的血管紧张素II拮抗剂全部作为快速释放(即时释放)制剂进行销售，这是因为，尽管它们的主导血浆半衰期短，但是它们的作 用持续超过24小时。尽管如此，放慢活性成分递送，即控制释放血管紧 张素II拮抗剂更多个小时，对于比较大的波-谷波动是有利的。由此，可 以避免实现作用所不需要的极端血浆水平峰值，和同时，同相同甚至低于 市售产品的剂量相比，可以增加和确保24小时血浆水平。由此，释放的 放慢使得向患者的活性成分供应得到了最佳的预期效果(均匀的血浆水平 /时间分布)。鉴于硝苯地平和/或尼索地平和血管紧张素II拮抗剂的生物学性能，不的。在所有活性成分中仅仅约30-50%^到^收的情况下便是如此，因此， 组合活性成分的适当选择对于开发緩释组合产品是至关重要的。多种用于生产改性释放的药物剂型的方法是已知的；参见，例如， B丄ippold ， " Oral Controlled Release Products : Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment ，，纟扁车辱U. Gundert-Remy和H. M6ller， Stuttgart, Wiss.Verl,Ges., 1989, 39-57。这些系统通常不适于放慢活性成分组合的释放，特别是在具有非常不 同的物理化学性能的活性成分的情形中，特别是当组合4荅档的活性成分递 送速率并非彼此显著不同时。因此，除了不同的剂量之外，特别是需要考虑活性成分的溶解性。由此，血管紧张素n拮抗剂洛沙坦-K的水溶性被归 类为"易溶"，然而坎地沙坦西酯^:归类为几乎不溶于水。组合搭档硝苯地平的水溶性为9 mg/1,和尼索地平的水溶性为大约2 mg/l。现已惊人地发现，以具体、限定的改性速率释放活性成分的本发明剂 型使得每天给药一次成为可能，同时具有相对稳定的血浆浓度。本发明的 緩释药物形式现在以可比较的递送速率释放两种活性成分。特别适宜的改性/延緩释放的活性成分的剂型基于渗透释放系统。在这 些剂型中，核，例如胶嚢或者片剂，优选片剂，由具有至少一个孔口的半 透膜环绕。水-渗透膜对于核的组分是不渗透的，但是允许水通过渗透从外 面进入系统。已经渗透入内的水然后通过所产生的渗透压以溶解或者悬浮 形式从膜的一个或多个孔口中释放活性成分。总体活性成分释放和释放速 度可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核的组成和孔口的数目与尺寸得到基 本控制。优点、制剂方面、应用形式和关于制造方法的信息尤其描述在以 下公开文本中Santus, G" Baker, R.W., " Osmotic drug delivery: a review of the patent literature " , Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., " Osmotically controlled oral drug delivery " , Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000)Verma, R.K., Krishna, D.M,, Garg, S., " Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems ，， ， Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27Verma, R.K., Arora, S., Garg, S., " Osmotic pumps in drug delivery ", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (6) (2004), 477-520US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, EP 1 024 793.本发明的主题在于包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素n拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性成分组合 在体内经受控制(改性)释放。本发明的另一优选主题在于包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种 血管紧张素n拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性 成分组合在体内基于渗透性活性成分释放系统经受控制(改性)释放。优选使用的血管紧张素n拮抗剂为坎地沙坦、洛沙坦、替米沙坦、伊 贝沙坦和奥美沙坦或者其前药。术语"前药，，包括可以自身是生物学活性或 者惰性，但是在它们的体内停留时间期间内转化(例如，通过代谢或者水 解)成根据本发明使用的化合物的化合物。坎地沙坦的前药例如为坎地沙坦西酯。该实施例和适宜前药的其它实例公开于J. Med Chem. 1993 Aug.; 36 ( 16): 2343-9中。奥美沙坦的前药例如为奥美沙坦酯。优选本发明的剂型包含5 ~ 60mg剂量的硝苯地平或者尼索地平，优选 10-40mg剂量，和至少一种2 500mg剂量的血管紧张素II拮抗剂，优 选2 ~ 32 mg剂量的坎地沙坦，优选4 ~ 16 mg;同样优选5 ~ 40 mg剂量的 奥美沙坦，优选10 ~ 40 mg;同样优选10 ~ 80 mg剂量的替米沙坦，优选 10-40mg;同样优选25 ~ 100 mg剂量的洛沙坦，优选40 60mg;同样 优选50 ~ 500 mg剂量的伊贝沙坦，优选75 ~ 300 mg。适当时可能需要背离所述量，特别是考虑体重或者给药途径的类型、 对于药物的个体行为、其制剂类型和给药时间点或者间隔时。由此，在一 些情形中，用低于上述最低量的量足以达到目的，而在其它情形中，必须 要超过上述上限。本发明的另一主题在于用于每天给药一次的可口服固体药物剂型，其 包括硝苯地平或者尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合并且基 于渗透性递送系统，其特征在于，在使用装置2(桨)的USP释放方法中， 80%的活性成分(基于相应活性成分的宣称总量)在最低4小时和最多30 小时的时间内释放。就此而论，联合硝苯地平或者尼索地平的血管紧张素 II拮抗剂的递送速度不显著不同于硝苯地平或者尼索地平的线性释放阶段 的递送速度，优选相对于硝苯地平和/或尼索地平不多于25%，特别优选小 于15%。在本发明的优选实施方案中，在使用装置2 (桨)的USP释放方法中， 80%的活性成分在8 ~ 24小时的时间内释放。活性成分可以以结晶形式或者以非结晶无定形形式或者以晶体和无 定形活性成分部分的混合物存在于本发明的药物剂型中。如果本发明的剂型包含晶体形式的活性成分，那么在本发明的优选实 施方案中，它们以微粉化形式使用。就此而论，优选硝苯地平或者尼索地 平的平均粒度X5o为2-6(im和X9o值(90%部分)小于12pm。渗透性单室系统(初级渗透泵)和二室系统(推拉系统)都适用于活 性成分组合。在单室系统和二室系统中，渗透性药物释放系统的壳都由不渗透核的 组分的透水性材料组成。所述壳材料在原则上是已知的，并且描述在例如 EP-B1-1 024 793, 3-4页中，其公开内容在此引入作为参考。优选根据本 发明用作壳的材料为乙酸纤维素或者乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物。9如果需要，可以将包衣，例如光保护性和/或着色包衣施加在壳上。适 用于该目的的材料例如为聚合物，比如聚乙烯醇、羟丙基纤维素和/或羟丙 基甲基纤维素，视需要联用适宜的增塑剂(比如，例如为聚乙二醇或者聚 丙二醇)和颜料(比如，例如为二氧化钛或者铁氧化物)。渗透性单室系统的核优选包含5 ~ 50%的硝苯地平或者尼索地平+血管紧张素II拮抗剂的活性成分 组合，10~50%的黄原月交，5 ~ 40 %的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其中视需要与100%的差值由一种或者多种另外的成分组成，所述成 分选自其它亲水性可溶胀的聚合物、渗透性活性添加物和药学上常用的助 剂(Hilfsstoff)。核成分的总量为100%,和在所有情形中％数据都基于核 的总质量。渗透性单室系统包含作为核的 一种基本成分的亲水性可水溶胀的聚 合物黄原胶。该物质是可以市场购买到的阴离子型杂多糖，例如，名称为 Rhodigel⑧(Rhodia生产)。基于核成分的总质量，它以10~50%的量存在， 优选20 ~ 40%。核的其它基本成分为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。该聚合物自 身是已知的，可以由任意单体混合比生产。优选使用的市售Kollidon VA64 (BASF生产)为，例如60:40共聚物。它通常具有通过光散射测量测定 的约45 000-约70 000的重均分子量Mw。基于核成分的总质量，核中的 乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的量为5-40%,优选15-25%。适当时另外可以存在于核中的亲水性可溶胀聚合物为，例如羟丙基纤 维素、羟丙基曱基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧曱基淀粉钠、聚丙烯酸及 其盐。视需要另外存在于核中的渗透性活性添加剂为，例如，所有适用于制 药学的水溶性物质，比如，例如在药典或者"Hager"和"Remington Pharmaceutical Science"中提及的水溶性助剂。特别是可以使用具有高水溶 性的无机或者有机酸的水溶性盐或者非离子有机物质，例如碳水化合物， 特别是糖、糖醇或者氛基酸。例如，渗透性活性添加剂可以选自无机盐， 比如碱金属或者碱土金属(比如锂、钠、钾、镁、钾)的氯化物、硫酸盐、 碳酸盐和碳酸氲盐，和其磷酸盐、磷酸氪盐或者磷酸二氬盐、乙酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐、柠檬酸盐或者抗坏血酸盐。此外，还可以使用戊糖(比 如阿糖、核糖或者木糖)、己糖(比如葡糖、果糖、半乳糖或者甘露糖)、 二糖(比如蔗糖、麦芽糖或者乳糖)或者三糖(比如棉子糖)。水溶性氨 基酸包括甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或者蛋氨酸。根据本发明，特别优选使 用氯化钠。基于核成分的总质量，优选所述渗透性活性添加剂以高达30% 的量存在。视需要，另外可以存在于核中的药学上常用助剂(Hilfsstoff)为，例如，緩冲剂(比如碳酸氢钠)、粘合剂(比如羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮)、润滑剂(比如^更脂酸4美)、润湿剂(比如 十二烷基;危酸钠)和/或流动调节剂(比如高分散二氧化硅)和稳定剂(比 如抗氧化剂)。本发明的另 一 主题在于生产本发明的渗透性单室系统的方法，其中将 核的组分相互混合，视需要进行湿式或者干法成粒，和随后进行压片，和 使按照这种方式生产的核用壳进行涂覆，然后视需要用光保护包衣和/或着 色包衣对其进行覆盖，和其具有一个或者多个孔口。在本发明的优选实施方案中，在渗透性单室系统的生产期间使核组分 经受湿式造粒，因为该工艺步骤改良片剂核的成分的润湿性，导致在进入 胃肠液之后核具有更好的渗透性，这通常导致活性成分的更快和更完全释 放。在渗透性二室系统中，核由两层组成， 一层活性成分层和一层渗透层。该类型的渗透性二室系统详细描述在例如DE34 17 113 C2中，其公开内 容在此引入作为参考。 优选活性成分层包含5 ~ 50%的硝苯地平或者尼索地平+血管紧张素II拮抗剂的活性成分 组合，40 ~ 95%的一种或者多种渗透性活性聚合物，优选中等粘度的聚氧化 乙烯(40~ 100mPa.s; 5%浓度水溶液，25°C )。 优选渗透层包含40 ~ 90%的一种或者多种渗透性活性聚合物，优选高粘度的聚氧化乙 烯(5000- 8000 mPa.s; 1%浓度水溶液，25°C )。 5 ~ 40°/。的渗透活性添加剂，其中在各个层中，与100%的差值在所有情况下彼此独立地由一种或者多种另外的药学上常用的助剂形式的成分构成。在所有情况下，％数据 都基于具体核层的总质量。此外，在渗透性二室系统的核中使用的渗透性活性添加剂可以与以上 所述的单室系统的情形相同。就此而论，优选为氯化钠。在渗透性二室系统的核中使用的药学上常用的助剂可以与以上所述 的单室系统的情形相同。其中，优选粘合剂(比如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮)、润滑剂(比如硬脂s臾镁)、润湿剂(比 如十二烷基硫酸钠)和/或流动调节剂(比如高分散二氧化硅)和在两层中 一层中使用以区别活性成分层和渗透层的着色颜料(比如氧化铁)和在活 性成分层中的稳定剂/抗氧化剂。本发明的另一主题在于生产根据本发明的渗透性二室系统的方法，其 中将活性成分层的组分混合和进行粒化，将渗透层的组分混合和进行粒 化，然后在双层压片机中将两种颗粒压缩成双层片剂。然后，对按照这种 方式生产的核用壳进行涂覆，所述壳在活性成分侧具有一个或者多个孔口 并且视需要随后用包衣进行覆盖。在本发明的一个优选实施方案中，在渗透性二室系统的生产中，对活 性成分层的组分和渗透层的组分各自进行粒化，特别是通过滚轴粒化(Walzengranulation )。由于活性成分组合的物理化学性能，根据本发明优选其中活性成分层 和渗透层分开放置的渗透性二室系统(推拉系统)，例如并且有利地配制 成2-层片剂。其相对于渗透性单室系统的优点是，在这种情形中，释放速 率在更长的时间内释放更为均勻，并且可以降低过量活性成分的系统相关 需要。本发明的主题还在于口服药物，其可以每天给药一次并且包括本发明 的固体药物剂型，根据本发明的固体药物剂型包含硝苯地平或者尼索地平 和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合并且具有改性释放。本发明的另一和优选的主题是口服药物，其可以每天给药一次并且包 括本发明的固体药物剂型，根据本发明的固体药物剂型包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素n拮抗剂的活性成分组合并且具有通过渗 透性活性成分释放系统实现的改性释放。本发明的另 一 主题在于本发明的可以口服给药的固体药物剂型用于 预防、二级预防和/或治疗心血管疾病，例如高血压的用途，本发明的固体药物剂型包括硝苯地平或者尼索地平与至少一种血管紧张素II拮抗剂的活 性成分组合，并且基于渗透性递送系统。本发明的另一主题在于本发明的可以口服给药的固体药物剂型用于 制造预防、二级预防和/或治疗心血管疾病，例如高血压，的药物的用途， 所述固体药物剂型包括硝苯地平或者尼索地平与至少 一种血管紧张素II拮 抗剂的活性成分组合，并且基于渗透性递送系统。本发明的另一主题在于硝苯地平或者尼索地平与至少一种血管紧张素n拮抗剂的活性成分组合用于制造本发明的可以口服给药并且基于渗透 性递送系统的固体药物的用途。本发明的另一主题在于通过给药本发明的固体药物剂型预防、二级预 防和/或治疗心血管疾病的方法，本发明的固体药物剂型可以口服给药并且 包含硝苯地平或者尼索地平和至少 一种血管紧张素n拮抗剂的活性成分组 合并且具有渗透性释放系统。本发明的另 一主题在于抗高血压药物的三联组合，包括硝苯地平或者 尼索地平、至少一种血管紧张素n拮抗剂和至少一种其它降血压药。优选 利尿剂和特别优选氢氯噻。秦。该组合特别适用于治疗其中单一疗法或者双重组合疗法没有产生期 望的血压降低的患者。抵抗治疗的患者通常是对其进行适当的血压控制特 别重要的患者。虽然钙拮抗剂和利尿剂都是独立于血管紧张肽原酶-血管紧 张素系统降低血压的药物，但是它们的区别在于作用机制。钙拮抗剂是具 有弱促尿钠排泄作用的主血管扩张剂，然而利尿剂(噻。秦)相反。如果血 管紧张肽原酶-血管紧张素系统被抑制，那么利尿剂和钓拮抗剂会起作用。 现已惊人地表明，如上所述的三联组合即使在抵抗治疗的患者中都产生足 够的血压控制作用。本发明在以下将通过优选的例证性实施方案进行更详细地说明，但是 并不限于此。除非另有说明，以下所有定量数据都基于重量百分比。试验部分如下所述的体外释放研究通过使用装置2 (桨)的usp释放方法进行。在900 ml pH 6.8的磷酸盐緩冲液中搅拌器的转速为100 UpM (转/分)，所 述緩冲液由1.25ml正磷酸、4.75 g柠檬酸一水合物和27.46 g磷酸氬二钠 二水合物在10 1水中制备。为了设置漏槽状态(sink-Bedingung),还向緩沖溶液中加入1%十二烷基硫酸钠。片剂制剂优选如日本药典中所述，从沉降篮(sinker)中释放。1.包含硝苯地平/血管紧张素II拮抗剂组合的渗透性单室系统 实施例制剂1.1片剂组成(mg/片剂) (宣称含量=20 mg硝苯地平加上8 mg坎地沙坦/片剂)核微粉化的硝苯地平24.0 mg坎地沙坦西酯9.6 mg黄原胶(RhodigelTSC, Rhodia)100.0 mg共聚维酮(KollidonVA64, BASF)56.0 mg氯化钠56.0 mg碳酸氬钠17.9 mg羧甲基淀粉钠23.0 mg羟丙基甲基纤维素(5cp)10.0 mg十二烷基-危酸钠0.5 mg高分散二氧化硅(Aerosil200, Degussa)1.5 mg硬脂酸镁1.5 mg300.0 mg壳(渗透膜) 乙酸纤维素聚乙二醇3.35022.8 mg 24.0 mg生产将黄原胶、共聚维酮、氯化钠、碳酸氢钠和羧曱基纤维素钠混合，然 后用活性成分硝苯地平和坎地沙坦西酯和羟丙基曱基纤维素的含水悬浮 液进行湿式粒化。干燥和过筛，随后与Aerosil和硬脂酸镁混合，并且将 这样获得的备压缩的混合物压缩成直径8 mm的片剂。片剂核涂覆以乙酸 纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液并且进行干燥。然后，使用手钻在各个片剂 上制备直径分别为1mm的两个孔口 。2.包含硝苯地平/血管紧张素II拮抗剂组合的渗透性二室系统实施例制剂2.1片剂组合物(mg/片剂) (宣称含量=30 mg硝苯地平加上50 mg洛沙坦钾/片剂) 核活性成分层微粉化的硝苯地平33.0 mg洛沙坦K粒剂承155.0 mg羟丙基曱基纤维素(5cp)8.2 mg聚氧化乙烯**122.2 mg硬脂酸镁0.4 mg 318.8 mg渗透层羟丙基曱基纤维素(5cp)8.0 mg氯化钠46.5 mg聚氧化乙烯***102.9 mg红色氧化铁1.6 mg硬脂酸镁0.4 mg 159.4 mg壳(渗透膜)乙酸纤维素32.3 mg聚乙二醇3.3501.7 mg 34.0 mg*洛沙坦钾粒剂=捣碎的Lorzaar⑧保护片剂(MSD Sharp & Dohme, Haar)，包含50 mg洛沙坦钟**PolyoxWSRN-80NF (Dow);粘度为5%的水溶液(25°C ): 40-100 mPa.s***PolyoxWSRCoagulantNF (Dow);粘度为1%的水溶液(25°C):5000-8000 mPa-s 生产将活性成分层的組分混合并且进行干燥粒化。同样地，将渗透层的组 分混合并且进行干燥粒化。在双层片压片机中将两种颗粒压制成双层片剂 (直径10 mm)。片剂用乙酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液涂覆并且进行 干燥。然后，使用手钻在各个片剂的活性成分侧上制备直径为0.9 mm的孑L口实施例制剂2.1的体外释放时间[h]2481224释放[%]硝苯地平2235384101洛沙坦钾219487796(USP-桨，100转/分，900 ml磷酸盐緩冲液pH 6.8 + 1.0%十二烷基 硫酸钠，JP-沉降篮(sinker))实施例制剂2.2片剂组合物(mg/片剂) (宣称含量=30 mg硝苯地平加上20 mg替米沙坦/片剂) 核活性成分层 微粉化的硝苯地平 替米沙坦颗粒*羟丙基甲基纤维素(5cp) 聚氧化乙烯** 硬脂酸镁渗透层羟丙基曱基纤维素(5cp) 氯化钠聚氧化乙烯***红色氧化铁硬脂酸镁壳(渗透膜) 乙酸纤维素聚乙二醇3.35033.0 mg 120.0 mg 8.2 mg 122.2 mg 0.4 mg283.8 mg71 mg 41.4 mg 91.65 mg 1.4 mg 0,35叫141.9 mg32.3 mg 1-7 mg 34.0 mg*替米沙坦颗粒=捣碎的Kinzalmono⑧片剂(Bayer AG， Leverkusen), 包含20 mg替米沙坦**PolyoxWSRN-80NF (Dow);粘度为5%的水溶液(25°C ): 40-10016mPa's***PolyoxWSRCoagulantNF (Dow);粘度为1%的水溶液(25°C): 5000-8000 mPa.s 生产将活性成分层的组分混合并且进行干燥粒化。同样地，将渗透层的组 分混合并且进行干燥粒化。在双层片压片机中将两种颗粒压缩成双层片剂 (直径10 mm)。片剂用乙酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液涂覆并且进行 干燥。然后，使用手钻在各个片剂的活性成分侧上制备直径为0.9 mm的 孔口 。实施例制剂2.1的体外释放时间[h]25101524释放[%]硝苯地平014528798替米沙坦522518090(USP-桨，100 rpm, 900 ml磷酸盐緩沖液pH 6.8 + 1.0%十二烷基硫 酸钠，JP-沉降篮)
权利要求
1. 一种包含硝苯地平或者尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性成分组合在体内经受控制(改性)释放。
2、 如权利要求1所要求的药物剂型，其中血管紧张素II拮抗剂选自 坎地沙坦、洛沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦和奥美沙坦或者这些血管紧张素 II拮抗剂的前药之一。
3、 如权利要求1和2所要求的药物剂型，其特征在于，在使用装置2 (桨)的USP释放方法中，80%的活性成分在4-30小时时间内释放。
4、 如权利要求1~3所要求的药物剂型，其特征在于，在使用装置2 (桨)的USP释放方法中，80%的活性成分在4~30小时的时间内释放，于25%绝对值。
5、 如权利要求1 4任一项所要求的药物剂型，其特征在于，在使用 装置2 (桨)的USP释放方法中，80°/。的活性成分组合在8~24小时时间 内释放。
6、 如权利要求1 5任一项所要求的药物剂型，其特征在于，在使用 装置2 (桨)的USP释放方法中，80%的活性成分组合在8 ~ 24小时的时相差不多于15%绝对值。
7、 如权利要求1 6所要求的药物剂型，其特征在于，所述药物剂型 经构造为固体并且能够口服给药，并基于渗透性活性成分释放系统。
8、 如权利要求1~7任一项所要求的药物剂型，其特征在于，活性成 分以晶体或者主要以晶体形式存在。
9、 如权利要求1 8任一项所要求的药物剂型，其特征在于，活性成 分以微粉化形式存在。
10、 如权利要求1 ~7和9任一项所要求的药物剂型，其特征在于， 活性成分全部或者部分以无定形形式存在。
11、 如权利要求1-10任一项所要求的药物剂型，其特征在于，硝苯 地平或者尼索地平以最小剂量5 mg和最大剂量60 mg使用。
12、 如权利要求1-11任一项所要求的药物剂型，其特征在于，硝苯地平或者尼索地平以最小剂量10 mg和最大剂量40 mg使用。
13、 如权利要求1~12任一项所要求的药物剂型，其特征在于，血管 紧张素II拮抗剂为坎地沙坦、奥美沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦或者替米沙坦。
14、 如权利要求1~13任一项所要求的药物剂型，其特征在于，坎地 沙坦或者它的一种前药以2-32 mg的剂量作为血管紧张素II拮抗剂使用。
15、 如权利要求1 ~ 13任一项所要求的药物剂型，其特征在于，坎地 沙坦或者它的一种前药以4-16mg的剂量作为血管紧张素II拮抗剂使用。
16、 如权利要求1 ~ 13任一项所要求的药物剂型，其特征在于，血管 紧张素II拮抗剂奥美沙坦或者它的一种前药以5-40 mg的剂量^f吏用。
17、 如权利要求1 13任一项所要求的药物剂型，其特征在于，奥美 沙坦或者其前药之一以10-40 mg的剂量使用。
18、 如权利要求1-13任一项所要求的药物剂型，其特征在于，血管 紧张素II拮抗剂为替米沙坦并且以10-80 mg的剂量使用。
19、 如权利要求1~13任一项所要求的药物剂型，其特征在于，替米 沙坦以10-40 mg的剂量^f吏用。
20、 如权利要求1 12任一项所要求的药物剂型，其特征在于，洛沙 坦以25-100 mg的剂量^f吏用。
21、 如权利要求1 12任一项所要求的药物剂型，其特征在于，洛沙 坦以40-60 mg的剂量^f吏用。
22、 如权利要求1~13任一项所要求的药物剂型，其特征在于，伊贝 沙坦以50-500 mg的剂量使用。
23、 如权利要求1-13任一项所要求的药物剂型，其特征在于，伊贝 沙坦以75-300 mg的剂量4吏用。
24、 如权利要求1 23任一项所要求的药物剂型，由渗透性单室系统 组成。
25、 如权利要求1 ~ 24任一项所要求的药物剂型，由渗透性单室系统 组成，所述单室系统包含核，包含5 ~ 50%的硝苯地平或者尼索地平+血管紧张素II拮抗剂的活性成分 组合，10~50%的黄原月交，5 ~ 40%的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，和由不渗透核的组分的可渗透水材料组成并且具有至少一个孔口的壳。
26、 如权利要求1~25任一项所要求的药物剂型，其在核中另外包括 氯化钠作为渗透性活性添加剂。
27、 如权利要求l-26任一项所要求的药物剂型，其特征在于，壳由 乙酸纤维素或者乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物组成。
28、 如权利要求1 ~23任一项所要求的药物剂型，由渗透性二室系统 组成。
29、 如权利要求1 ~23和28任一项所要求的药物剂型，由渗透性二 室系统组成，所述渗透性二室系统包含具有活性成分层的核，所述活性成分层包含5 ~ 50%的硝苯地平或者尼索地平+血管紧张素II拮抗剂的活性成分 组合，40 ~ 95%的一种或者多种渗透性活性聚合物， 和渗透层，包含40 ~ 90%的一种或者多种渗透性活性聚合物， 5 ~ 40%的渗透活性添加剂，和由不渗透核的组分的可渗透水材料组成并且具有至少一个孔口的壳。
30、 如权利要求28和29任一项所要求的药物剂型，其在核的活性成 分层中包含作为渗透活性聚合物的粘度为40 ~ 100 mPa's( 5%浓度水溶液， 25°C)的聚氧化乙烯，和在核的渗透层中包含作为渗透活性聚合物的粘度 为5000 ~ 8000 mPa.s ( 1%浓度水溶液，25°C )的聚氧化乙烯。
31、 如权利要求28-30任一项所要求的药物剂型，其特征在于，壳 由乙酸纤维素或者乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物组成。
32、 一种生产如权利要求24~27任一项所定义的渗透性单室系统的 方法，其特征在于，将核的组分混合在一起、进行粒化和压片，对按照这 种方式生产的核涂以壳，和所述壳最后装配有一个或者多个孔口 。
33、 一种生产如权利要求28~31任一项所定义的渗透性二室系统的 方法，其特征在于将活性成分层的组分混合并且进行粒化，和 将渗透层的组分混合并且进行粒化，然后，在双层片压片机中将两种颗粒压缩成双层片剂， 然后，对按照这种方式生产的核涂以壳，和 在活性成分侧，对该壳装配一个或者多个孔口。
34、 一种含有如权利要求1 ~31任一项所要求的药物剂型的药物。
35、 如权利要求1~31任一项所要求的药物剂型用于预防、二级预防 和/或治疗疾病的用途。
36、 如权利要求1 31任一项所要求的药物剂型用于制造预防、二级 预防和/或治疗疾病的药物的用途。
37、 如权利要求35和36任一项所要求的用途，用于预防、二级预防 和/或治疗心脏/循环系统疾病。
38、 如权利要求35~37任一项所要求的用途，用于预防、二级预防 和/或治疗高血压。
39、 硝苯地平或者尼索地平/血管紧张素II拮抗剂组合用于制造如权利 要求1 ~ 31任一项所定义的药物剂型的用途。
40、 如权利要求1 ~31任一项所要求的药物剂型，其中除了硝苯地平 或者尼索地平和血管紧张素II拮抗剂之外，包含其它抗高血压活性成分。
41、 如权利要求1-31和40任一项所要求的药物剂型，其中除了硝 苯地平或者尼索地平和血管紧张素II拮抗剂之外，还包含利尿剂。
42、 如权利要求40和41中所要求的药物剂型，其中使用氢氯噻。秦。
43、 一种通过给药固体药物剂型预防、二级预防和/或治疗心血管疾 病的方法，所述固体药物剂型可以口服给药，包含硝苯地平或者尼索地 平/血管紧张素II拮抗剂，并且基于如权利要求1~31所定义的活性成分 释放系统。
全文摘要
本发明涉及包含硝苯地平和/或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂的活性成分组合的药物剂型，其特征在于，所述活性成分组合在体内以控制(改性)的方式释放，和涉及其生产方法，它们作为药物的用途，它们用于预防、二级预防和/或治疗疾病的用途，以及它们用于生产预防、二级预防和/或治疗疾病的药物的用途。
文档编号A61K31/4184GK101257946SQ200680024419
公开日2008年9月3日 申请日期2006年6月29日 优先权日2005年7月6日
发明者A·奥姆, H·蒂内尔, J·赫特, K·本克 申请人:拜耳医药保健股份公司