用于治疗、改善和控制疼痛的含有免疫调节化合物的组合物及其使用方法

专利名称：用于治疗、改善和控制疼痛的含有免疫调节化合物的组合物及其使用方法
1.发明领域本发明涉及治疗、预防、改善和控制疼痛的方法，该方法包括单独给予或与已知疗法联合给予一种免疫调节化合物。本发明还涉及药物组合物和剂量方案。具体地说，本发明包括将免疫调节化合物与神经封闭和/或疼痛症状的其它标准疗法联合使用。
2.发明背景疼痛是多种不同疾病的首要症状，并定义为一种与实际或潜在的组织损伤有关的或根据这种损伤来描述的令人不愉快的感觉和情绪体验。Merskey H，Bogduk N编，Classification of Chronic Pain，国际疼痛研究协会(IASP)分类特别部分，IASP PressSeattle，209-214，1994。由于疼痛的感觉是高度主观的，因此它是最难有效诊断和治疗的病状之一。疼痛对功能性能力造成严重损伤，其中包括受害者的工作、社会和家庭生活。估计成年人中约有5％受到严重到足以造成显著失能的疼痛的影响。ChojnowskaE，Stannard C.Epidemiology of Chronic Pain，第2章，pp 15-26T.S.Jensen，P.R.Wilson，A.S.C.Rice编，Clinical Pain Management Chronic Pain，Arnold，London，2003。
在多数疼痛症状中，来自神经末稍周围的神经输入增加。感觉神经冲动经由主传入神经元的轴突传到脊髓的背角，在这里它们通过在突触上释放刺激性氨基酸和神经肽将神经冲动传递到背角神经元。背角投射神经元处理有关神经末稍周围刺激的信息，并通过上行脊髓途径(ascending spinalpathway)将此信息传递到大脑。Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain16S144-S156(2000)。
测定得知，不仅可以通过刺激背角投射神经元接受的输入，还可以通过抑制来自脊髓和更高神经中枢的输入来使背角投射神经元冲动。一些大脑区域参与下行抑制途径。这些途径的神经纤维在与背角的其它神经元或主传入神经元接触的突触上释放内源阿片样物质、γ-氨基丁酸(“GABA”)和五羟色胺等抑制物质并抑制伤害性传播。通过采用各种机制下调背角神经元上抑制性控制的量，外周神经损伤能够使背角的兴奋性发生改变。
由于C-伤害性感受器激活或神经受损，反复或长时间刺激背角神经元会使背角神经元的兴奋性和响应性长时间增加，其持续时间比该刺激长数小时。背角神经元的致敏增加了它们的兴奋性，使它们以一种放大并延长的方式响应正常输入。已知主传入C-纤维的这种持续活性可导致背角的形态和生化特征发生变化，且这些变化可能是难以逆转的。已经记录了一些背角中与中枢致敏有关的变化，其中包括(i)背角接受区域大小扩张，从而使脊柱神经元将对该神经元正常区域之外的有害刺激产生反应；(ii)对某种有害刺激的反应的大小和持续时间增加(痛觉过敏)；(iii)对来自例如机械感受性主传入Aβ-纤维的正常无害刺激产生疼痛反应(异常性疼痛)；和(iv)疼痛传播到未受损组织(牵涉性痛)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain16S131-S138(2000)；和Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain16S144-S156(2000)。
中枢致敏可以部分解释损伤后发生的连续性疼痛和痛觉过敏，并且可通过在愈合阶促进励损伤保护而发挥适当作用。然而，中枢致敏可在损伤愈合之后持续较长时间，因此造成慢性疼痛。致敏在慢性疼痛中也发挥关键作用，它帮助解释为什么它经常超过刺激，无论是在空间上还是在时间上，并且可帮助解释为什么已经出现的疼痛相比急性疼痛更加难以抑制。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。
2.1疼痛的类型2.1.1伤害性疼痛伤害性疼痛是当炎性化学介质等有害刺激在组织损伤、疾病或炎症之后释放并且被损伤部位的正常功能感觉感受器(伤害性感受器)检测到时产生的。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。伤害性疼痛的临床例子包括但不限于与化学或热灼伤、皮肤切伤和挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎和肌盘膜痛有关的疼痛。
伤害性感受器(感觉感受器)分布在组织周围。它们对如果持续长时间将伤害组织的有害刺激(例如，热的、机械的或化学的)敏感。通过这种刺激活化外周伤害性感受器会刺激两种不同类型的主传入神经元放电慢导电无髓鞘c-纤维和导电更加迅速的稀疏有髓鞘Aδ纤维。C-纤维与灼烧疼痛有关，而Aδ纤维与刺伤疼痛有关。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)；Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)；和Johnson，B.W.PainMechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，第11章，摘自P.Prithvi Raj.编的Practical Management of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。多数伤害性疼痛涉及主传入神经纤维的Aδ和c-型信号发生。
外周伤害性感受器由前列腺素、P物质、缓激肽、组胺和五羟色胺等炎性介质激活，或由强烈的、反复的或长期的有害刺激激活。此外，细胞因子和生长因子(例如，神经生长因子)可影响神经元的表型和功能。Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)。当致敏化时，伤害性感受器显示出较低的激活域和提高的冲动率，这意味着它们会以更高的频率更快地产生神经冲动。伤害性感受器的外周致敏在脊髓背角中枢致敏和痛觉过敏和异常性疼痛等临床疼痛状态中扮演重要角色。
炎症还对外周伤害性感受器具有其它重要影响。一些C-伤害性感受器通常不对机械刺激或热刺激产生任何反应，并且仅在炎症存在时或响应组织损伤时活化。这种伤害性感受器被称为″沉默″伤害性感受器，且已经在内脏和皮肤组织中得到鉴定。Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)；Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。
不同组织中对有害刺激处理方法的不同造成了伤害性疼痛的各种不同特征。例如，皮肤疼痛通常描述为良好定位的强烈刺痛或灼烧感，而身体深处的疼痛可以描述成弥散的迟钝或酸痛感。总之，由于中枢神经系统和一般经验会影响疼痛感觉，所以疼痛感觉和刺激强度之间的关联是可变的。
2.1.2神经性疼痛神经性疼痛反应了神经系统的伤害或损伤，并曾经被IASP定义为“由神经系统的原发损害或功能障碍引起或造成的疼痛”。Merskey H，Bogduk N编，Classification of Chronic Pain，国际疼痛研究协会(IASP)分类特别部分，IASP PressSeattle，209-214，1994。一些神经性疼痛是由于外周神经系统的损害或功能障碍造成的。损害的结果是，关键传感器分子、递质和离子通道的表达发生改变，导致外周神经元的兴奋性发生改变。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，摘自P.Prithvi Raj.编的Practical Management of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。神经性疼痛的临床例子包括但不限于与糖尿病性神经病有关的疼痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛和中风后疼痛。
神经性疼痛通常与一些明确的特征有关，例如，疼痛可以是连续的或间歇性的，并且可用多种方式描述，如灼烧感、麻刺感、刺痛感、发射感、电击感、猛刺感、挤压感、深处疼痛或痉挛性的。神经性疼痛患者经常会出现异常的部分或完全感觉短缺，这些患者对热和机械刺激的感觉减少。也可能出现异常或不熟悉的不愉快的感觉(感觉不良)，这也给患者带来了痛苦。其它特征是非有害刺激能导致疼痛(异常性疼痛)的能力或在响应域上刺激时疼痛感觉不成比例(痛觉过敏)。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，摘自P.Prithvi Raj.编的PracticalManagement of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Attal，N.Clin.J.of Pain 16S118-S130(2000)。
复合性区域疼痛综合征(CRPS)是神经性疼痛的一种类型，它通常在神经损伤不存在(CRPS I型)或存在(CRPS II型)时影响骨端。CRPS I型包括已知叫做反射性交感神经营养不良(RSD)的症状，CRPS II型包括已知叫做灼性神经痛的症状，这两种类型都具有与交感维持性疼痛综合征一致的子集。在1993年，IASP的一次专门会议讨论了该病的诊断和命名，并将这两种亚型都叫做CRPS。随后的研究和会议进一步明确了定义，目前的指导方针给出了高敏感性(0.70)和超高专一性(0.95)。Bruehl等，Pain 81147-154(1999)。然而，在疾病原因或如何更好地治疗该病上还未达成共识。Paice，E.，British Medical Journal 3101645-1648(1995)。
CRPS是一种多征兆、多系统的综合征，它影响多种神经、骨骼和软组织，包括一个或多个骨端，以剧烈疼痛为特征。尽管早在130年前就首先描述过该病，但对CRPS的了解仍旧很少。例如，曾提议将外周和中枢躯体感应的、自主的运动性处理的变化，以及交感系统和传入系统的病理学相互作用作为根本机理。Wasner等证明了在CRPS恢复的早期阶段，皮肤交感神经血管收缩活性完全功能地丧失。Wasner G.，Heckmann K.，Maier C.，Arch Neurol 56(5)613-20(1999)。Kurvers等提出了CRPS I期造成微循环异常的脊柱组分，这似乎表明了该组分在神经性炎症机理中的作用。Kurvers H.A.，Jacobs M.J.，Beuk R.J.，Pain 60(3)333-40(1995)。血管异常的原因还不清楚，争论仍围绕着交感神经系统(SNS)是否与这些变化的产生有关。
在美国，CRPS的实际发病率还是未知的，且关于该病流行病学的信息也有限。男性和女性都会受到影响，但女性的发病率较高。该病可发生在任何年龄组中，包括儿科群体。Schwartzman R.J.，Curr Opin NeurolNeurosurg 6(4)531-6(1993)。造成CRPS的各种原因包括但不限于颅脑损伤、中风、脊髓灰质炎、肿瘤、创伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、心肌梗塞、风湿性多肌痛、手术操作、臂丛病、铸型/夹板固定、小肢端损伤和恶性肿瘤。
CRPS的症状包括但不限于疼痛、自主功能障碍、水肿、运动失调、营养不良和萎缩。Schwartzman R.J.，N Engl J Med 343(9)654-6(2000)。疼痛被描述为是极其剧烈且持久的，通常有灼烧感。90％的CRPS患者声称有自发的灼痛和异常性疼痛，后者是指轻触疼痛。临床医生碰到的该病的困难大多数是这种疼痛可能比基于身体表现所预计的疼痛要严重得多(出处同上)。疼痛也可能伴有肿胀和关节压痛、出汗增加、对温度和光敏感、以及皮肤颜色发生变化。实际上，不能仅根据疼痛报告来诊断CRPS。患者一定会出现感觉异常以及伴有出汗过多、水肿或皮肤的营养变化的血管功能障碍的病症和症状。
如上所述，IASP已经将CRPS分成两种类型，称为CRPS I型(也叫做RSD)和CRPS II型(也叫做灼性神经痛)。这两种类型的主要区别在于刺激事件是否包括可定义的神经损伤。CRPS I型发生在除神经损伤之外的初始有害事件之后。CRPS II型发生在神经损伤之后。根据CRPS的发展和表现，它被进一步分成三个明确的阶段。然而，该病的病程在不同患者中似乎是不可预知的，分期不总是清楚的或有助于治疗的。Schwartzman R.J.，N EnglJ Med 343(9)654(2000)。
在I期或“RSD早期”，疼痛比根据损伤所预计的要更加严重，并有灼烧或酸痛感。肢体相依、身体接触或情绪失常都可能增加疼痛。受影响的区域通常出现水肿，温度可能升高或降低，并且可能出现指甲和头发生长加快。X光照片可能显示早期骨骼变化(出处同上)。
在II期或“RSD中期”，水肿组织硬化。皮肤通常变冷且多汗，并有网状青斑或发绀。可能会落发，同时指甲变为脊形、开裂且易碎。手干的情况变得十分突出，并且出现显著的皮肤和皮下组织萎缩。疼痛仍旧是主要特征。疼痛通常是恒定的并会随着对受影响区域的任何刺激而加剧。僵硬在该阶段发展。X光照片可能显示弥漫性骨质疏松(出处同上)。
在III期或“RSD晚期”，疼痛向附近扩散。尽管疼痛的强度可能减轻，但它仍是主要特征。可自发出现疾病加剧。发生不可逆的组织损伤，且皮肤通常变薄且发光。水肿消失，但可能会出现挛缩。X光照片通常显示有显著的骨脱矿脂(出处同上)。
在CRPS的所有阶段，患者都忍受着严重的慢性疼痛，且多数患者会失眠。CRPS有显著的病态，因此增加对该病的了解非常重要。早期且有效的治疗可减小CRPS对一些个体的影响。William D.Dzwierzynski等，HandClinics第10(1)卷29-44(1994)。
2.1.3疼痛的其它类型按照惯例，内脏痛被认为是躯体痛的一种变化形式，但其神经机理可能不同。内脏痛也被认为与沉默的伤害性感受器有关，内脏传入纤维仅在炎症存在时被激活。Cervero，F.和Laird J.M.A.，Lancet 3532145-48(1999)。
某些临床特征是内脏痛所特有的(i)它不由所有内脏诱发且通常与内脏损伤无关；(ii)由于中枢神经系统(CNS)中内脏伤害途径的构造，尤其是缺乏独立的内脏感觉途径和内脏传入神经纤维的比例低，所以它通常是弥散性的，定位性差；(iii)它有时会涉及其它非内脏结构；以及(iv)它与运动神经反射和自主放射有关，如恶心。Johnson，B.W.，Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，摘自P.Prithvi Raj.编的Practical Managementof Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Cervero，F.和Laird J.M.A.，Lancet 3532145-48(1999)。
头痛可分为原发性和继发性头痛。两种最常见的原发性疾病，即偏头痛和紧张性头痛的病理生理学复杂且未完全弄明白。最近的研究证实，对CNS的伤害可能会由于外周伤害性感受器的活化和致敏而加剧，对伤害性冲动的阻断可导致CNS中二级和三级神经元的活化和致敏。因此，中枢致敏可能在偏头痛和紧张性头痛的发作和持续中发挥作用。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，摘自P.PrithviRaj.编的Practical Management of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
术后痛，例如由于外科手术中造成的组织创伤导致的头痛，造成伤害性输入阻断。在手术之后，在损伤部位发生的炎性应答与细胞因子、神经肽和其它炎性介质有关。这些化学物质导致致敏和对外部刺激的响应性增加，导致例如域值降低以及对超域刺激的反应增加。总的来说，这些过程导致外周和中枢致敏。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiologyand Neurochemistry，摘自P.Prithvi Raj.编的Practical Management of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
混合性疼痛是一种具有伤害性和神经性组成的慢性疼痛。例如，通过一种疼痛途径可引发一种具体的疼痛，通过不同的疼痛途径可持续引发疼痛。混合性疼痛的例子包括但不限于癌症疼痛和腰背痛。
2.2疼痛的治疗目前对CRPS相关疼痛的治疗包括疼痛控制和许多其它物理疗法，这些方法可帮助预防水肿和关节挛缩并且可以帮助使疼痛最小化。药物治疗和神经封闭通常被用来帮助治疗严重的疼痛。局部神经封闭用Bier封闭(Bier block)和各种药物进行，包括局部麻醉剂、溴苄胺、类固醇、降钙素、利血平和胍乙腚。Perez R.S.等，J Pain Symptom Manage 2001年6月；21(6)511-26。具体地说，出于诊断和治疗的目的进行交感神经节选择性神经封闭。选择性神经封闭的基本原理是中断交感神经系统并降低感觉神经的活性。用良好控制的神经封闭处理治疗失败的患者可能患有交感神经非依赖性CRPS。如果通过神经封闭也难以治愈，则疼痛通常将伴随终身并且可能严重到使人虚弱(出处同上)。
目前用于治疗慢性疼痛的药物通常包括非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂和合成的皮质类固醇。然而，很少患者的疼痛得到完全治愈。此外，由于对疼痛和自主功能障碍的机理了解很少，因此治疗完全是凭经验进行。有5-10％出现慢性疼痛的CRPS患者会出现严重的失能并需要提高疼痛药物用量。因此，仍需要有安全有效的治疗和控制疼痛的方法。
2.3免疫调节化合物已经研究了一组能够通过LPS刺激的PBMC而有效抑制TNF-α产生的化合物。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。这些化合物被称为ImiDsTM(Celgene公司)或免疫调制药，其显示不仅对TNF-α有强抑制作用而且可显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12产生。LPS诱导的IL6还受免疫调节化合物抑制，虽然只是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效模拟物(出处同上)。
3.发明概述本发明包括治疗、预防、改善或控制(例如延长症状缓解的时间)疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一方面包括将一种或多种免疫调节化合物与目前用于治疗或预防疼痛的其它治疗药联用，所述治疗药例如，但不限于抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、高压氧、JNK抑制剂和皮质类固醇。
本发明的再一方面包括将一种或多种免疫调节化合物与用来治疗、预防或控制疼痛的常规疗法联用，所述常规疗法包括但不限于外科手术、介入性处理(例如神经封闭)、物理疗法和心理疗法。
本发明还包括适用于治疗、预防、改善和/或控制疼痛的药物组合物、单一单位剂型和药盒，其包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.发明详述本发明部分基于以下观点本发明所揭示的化合物能够单独作用或与其它药物联合作用而有效地治疗、预防、改善和/或控制各种类型和严重程度的疼痛。不受理论限制，本发明的化合物可作为镇痛药来发挥作用，但这不是必需的。具体地说，由于某些化合物可惊人地影响细胞因子(例如，TNF-α、IL-1β、IL12和IL-4)的产生，因此认为它们可通过使施用它们的受损动物或人的基线或正常疼痛域恢复而具有“抗痛觉过敏”和/或“神经调质”的功能。因此，本发明的化合物可发挥与镇痛药不同的作用，镇痛药通常只是减少刺激诱导的应答，而本发明的化合物可通过抑制与疼痛有关的痛苦或直接降低伤害性感受器的反应性而改变患者忍受这种应答的能力。因此，相信本发明所揭示的化合物不仅可用来治疗、预防、改善和控制伤害性疼痛(norciceptive pain)，还可用来治疗、预防、改善和控制病因基本不同的其它类型的疼痛(例如神经性疼痛)。此外，由于相信本发明的某些化合物以独特的机理发挥作用，因此认为它们可解除或减轻疼痛，而且即便全身使用也不会发生某些镇痛药(例如阿片样物质)的典型不良反应(例如麻醉效应)。
本发明的第一实施方案包括治疗、预防、改善或控制疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还涉及治疗、预防、改善或控制特定疼痛类型的方法，包括但不限于伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛和神经性疼痛的混合疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛和术后痛。
除非另有说明，术语″伤害性疼痛″包括但不限于与化学或热灼伤、皮肤切伤、皮肤挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎或肌盘膜痛有关的疼痛。
除非另有说明，术语″神经性疼痛″包括但不限于CRPS I型、CRPS II型、反射性交感神经营养不良(RSD)、反射性神经血管营养不良、反射性营养不良、交感维持性疼痛综合征、灼性神经痛、骨苏德克氏萎缩症、痛觉神经营养不良、肩手综合征、外伤后营养不良、三叉神经痛、疱疹后神经痛、癌相关性疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、脊髓损伤性疼痛、中枢中风后疼痛、神经根病、糖尿病性神经病、中风后疼痛、梅毒性神经病以及其它疼痛性神经性疾病，如由于长春新碱、万珂(Velcade)和沙利度胺等药物诱导的疼痛。
在本说明书中，使用的术语″复合性区域疼痛综合征″、″CRPS″和″CRPS及相关综合征″表示以下述的一个或多个为特征的慢性疼痛疾病疼痛，无论是自发的还是诱发的，包括异常性疼痛(对通常不痛的刺激产生疼痛应答)和痛觉过敏(对通常仅造成轻微疼痛的刺激产生夸大的应答)；与刺激事件不成比例的疼痛(例如，足踝扭伤后剧痛数年)；不局限于单一外周神经分布的区域性疼痛；以及与营养性皮肤变化(头发和指甲生长异常和皮肤溃疡)有关的自主失调(例如，水肿、血流改变和多汗)。
本发明的另一实施方案包括修饰或调节疼痛的域值、发展和/或持续时间的方法，该方法包括给予需要这种修饰或调节的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及任选的运载体。
本发明还包括单一单位剂型，该剂型中含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及任选的运载体。
本发明的另一方面包括含有药物组合物的药盒，所述药物组合物含有免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括含有单一单位剂型的药盒。本发明的药盒还可含有其它活性试剂或其组合。
不受理论限制，我们认为某些免疫调节化合物和其它可用于治疗疼痛症状的药物在治疗、改善或控制疼痛时可以互补或协同方式发挥作用。因此，本发明的一个实施方案包括治疗、预防、改善和/或控制疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以及治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的例子包括但不限于用来治疗或预防疼痛的常规治疗药，如抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、氯胺酮、其它麻醉剂、NMDA拮抗剂，以及在例如Physician′s DeskReference 2003中发现的其它治疗药。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型和药盒，其中含有一种或多种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及第二活性试剂。例如，药盒中可含有一种或多种本发明的化合物以及抗抑郁药、钙通道阻断剂、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗惊厥药或其它能够解除或缓解疼痛症状的药物。
我们还认为，特定的免疫调节化合物可减轻或消除与施用用来治疗疼痛的治疗剂有关的不良作用，因此可给予患者较大量的药剂和/或提高患者的依从性。因此，本发明的另一实施方案包括在受疼痛折磨的患者中逆转、减轻或避免与给予第二活性试剂有关的不良作用的方法，该方法包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。不良作用的例子包括但不限于恶心、上腹疼痛、呕吐、出血事件延长、呼吸抑制、代谢性酸中毒、高热、荨麻疹、支气管收缩、血管神经性水肿和雷氏综合征。
如本说明书其它地方所述，疼痛症状可用物理疗法、心理疗法和某些类型的外科手术(例如但不限于，躯体或交感神经节选择性神经封闭)治疗。不受理论限制，我们认为将这些常规疗法和免疫调节化合物联用可提供独特的、出乎意料的协同作用，从而减少与常规疗法有关的并发症。因此，本发明包括治疗、预防、改善和/或控制疼痛的方法，该方法包括在外科手术(例如神经封闭)、物理疗法、心理疗法或其它非药物常规疗法之前、之中或之后给予患者(例如人)免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.1免疫调节化合物本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开的专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。用于本发明的化合物可包括免疫调节化合物，这种化合物可以是外消旋的、富含某种立体异构体的或立体异构体纯的，或其药学上可接受的盐，溶剂化物、立体异构体、包含物和前药。
除非另有说明，本发明所使用的术语″溶剂化物″包括本发明化合物的水合物。
用于本发明的优选化合物是有机小分子，其分子量小于1,000g/mol且不是蛋白质、寡肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
除非另有说明，本发明所使用的术语″免疫调节化合物″和″ImiDsTM″(Celgene公司)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12并部分抑制IL6产生的有机小分子。具体的免疫调节化合物如下文所述。
TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α导致细胞内不同范围的信号发生事件。TNF-α可在癌症中发挥病理学作用。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论限制，本发明所使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞的其刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选具有抗炎症特性，并有效共刺激T细胞。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利号5,929,117中公开的衍生物；1-氧基-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利号5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美国专利号5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；在吲哚啉环4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美国专利号6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)，其描述于美国专利号6,458,810中；在美国专利号5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环状酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利号6,281,230和6,316,471中描述的那些；和异吲哚-酰亚胺化合物，例如美国专利申请号09/972,487(于2001年10月5日提交)、美国专利申请号10/032,286(于2001年11月21日提交)和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每个专利和专利申请在此整体引入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利5,635,517中所述，该专利被纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I 其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，尤其是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧基哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚，例如美国专利号6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和国际专利申请号PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中描述的那些，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，且X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基或卤素；条件是，如果X和Y是C＝O且(i)R1、R2、R3和R4都是氟或(ii)R1、R2、R3或R4之一是氨基，则R6不是氢。
代表性的这类化合物具有下式
其中，R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请公开号2003/0096841和2003/0045552以及国际专利申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包含物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C8)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。
在其它具体的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或 在式II的化合物的其它实施方案中，R1是 其中，Q是O或S，R7每次出现独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或邻近的R7可一起形成烷基或芳基二环。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具体的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
该类化合物的其它例子包括但不限于[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请号2002/0045643，国际公开号WO 98/54170，和美国专利号6,395,754中，它们都被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III 及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包含物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物以及立体异构体的混合物，其中X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、最多8个碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、最多8个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式
其中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保护的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；和R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如上文所定义；和R6是含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；所述化合物的具体例子具有下式
其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氢、最多8个碳原子的烷基或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利申请号5,635,517，纳入本文作为参考)。该化合物可获自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有以下化学结构 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构
在另一个实施方案中，本发明具体的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型形式，例如公开在2003年9月4日提交的美国临时申请号60/499,723中的形式A，B，C，D，E，F，G和H，在此引入该专利申请作用参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A是非溶剂化的结晶物，其可以从非水性溶剂体系中得到。形式A的X-射线粉末衍射图在约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式B是半水合结晶物，其可以从各种溶剂体系中得到，包括但不限于己烷、甲苯和水。形式B的X-射线粉末衍射图在约16、18、22和27度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约268℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式C是半溶剂化结晶物，其可以从溶剂例如但不限于丙酮中得到。形式C的其X-射线粉末衍射图在约15.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式D是结晶的溶剂化多晶型物，其从乙腈和水的混合物中制备。形式D的X-射线粉末衍射图在约27和28度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式E是二水合的结晶物，其可通过使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成浆料，并在约9∶1的丙酮∶水的溶剂体系中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。形式E其X-射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式F是非溶剂化的结晶物，其可通过使形式E脱水得到。形式F的X-射线粉末衍射图在约19、19.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式G是非溶剂化的结晶物，其可以从形式B和E在溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)中的浆料中得到。形式G的X-射线粉末衍射图在约21、23和24.5度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式H是部分水合的结晶物，其可通过使形式E暴露在0％相对湿度中得到。形式H的X-射线粉末衍射图在约15、26和31度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于，1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些，这两个专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基，或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚啉，其描述于美国专利号5,798,368中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，其公开于美国专利号6,403,613中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中
Y是氧或H2，R1和R2中的一个为卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、烷基或苄基。
该化合物的具体例子具有下式 其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。其它代表性的化合物具有下式 其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在吲哚啉环4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉，其描述于美国专利号6,380,329中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是氢、含有1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、含有1-6个碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6个碳原子的酰基；且n的值为0、1或2；条件是，如果X1是氨基且n是1或2，则R1和R2都不是羟基；以及其盐。
其它代表性的化合物具有下式 其中，当n不是0且R1不是R2时，表示为C*的碳原子构成手性中心；
X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2。
其它代表性的化合物具有下式 其中，当n不是0且R1不是R2时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2；以及其盐。该化合物的具体例子具有下式 其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；
条件是，如果X1和X2之一是硝基，且n是1或2，则R1和R2不是羟基；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有下式 其中，X1和X2之一是含有1-6个碳原子的烷基；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在2-位用2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美国专利号6,458,810中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中用*表示的碳原子构成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3；R2是氢、含有1-8个碳原子的烷基或卤素；和R3是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中R4是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；或苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代。
本发明的化合物可通过商业购得，或按照本说明书公开专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，山梨酸，乌头酸，水杨酸，邻苯二甲酸，栓塞酸(embolic acid)，庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映体混合物形式存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定免疫调节化合物的对映异构体的混合物。可以不对称合成或使用标准技术例如手性柱或手性拆分剂拆分这些异构体。例如参见Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
除非另外指明，本发明所使用的术语“立体异构体纯的”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。除非另有指明，本发明所使用的术语“立体异构体富集的”是指包括大于约60％重量的化合物的一种立体异构体的组合物，优选包括大于约70％重量，更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体。除非另有指明，本发明所使用的术语“对映体纯的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。相似地，术语“对映体富集的”是指具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性试剂第二活性成分或活性试剂可与免疫调节化合物一起用于本发明的方法和组合物。在优选的实施方案中，所述第二活性试剂能够缓解疼痛、抑制炎性反应、提供镇静作用或止神经痛的作用或确保患者感觉舒适。
第二活性试剂的例子包括但不限于阿片样镇痛药、非麻醉性镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、NMDA拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、皮质类固醇、高压氧、JNK抑制剂、已知可缓解疼痛的其它疗法，以及它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药和药理学活性代谢物。
阿片样物质可用来治疗严重疼痛。阿片样镇痛药的例子包括但不限于羟考酮(OxyContin)、硫酸吗啡(MS Contin、Duramorph、Astramorph)、哌替啶(Demerol)、芬太尼透皮贴(Duragesic)以及其它已知的常规药物；参见，例如，Physicians’Desk Reference，594-595，2851和2991(第57版，2003)。羟考酮(OxyContin)是阿片样物质的一种长效形式，经常用于CRPS的早期和晚期。硫酸吗啡由于其作用可靠且可预测、安全以及易于用纳洛酮取消其作用而被用于治疗痛觉缺失。硫酸吗啡在美国以商品名MS Contin、Duramorph或Astramorph出售。参见，例如，Physicians’Desk Reference，594-595(第57版，2003)。芬太尼透皮贴(Duragesic)是一种半衰期远短于硫酸吗啡的有效麻醉性镇痛药。哌替啶(Demerol)和氢吗啡酮(Dilaudid)可用于疼痛控制。参见，例如，Physicians’Desk Reference，2991(第57版，2003)。
在怀孕和哺乳期间优选用非麻醉性镇痛药和抗炎性试剂来治疗疼痛。抗炎性试剂如非甾体抗炎性试剂(NSAID)和cox-2抑制剂通常通过降低负责前列腺素合成的环加氧酶的活性而抑制炎性反应和疼痛。NSAID可在疼痛症状早期缓解疼痛。这种抗炎性试剂的例子包括但不限于乙酰水杨酸(Aspirin)、布洛芬(Motrin、Advil)、酮洛芬(Oruvail)、罗非昔布(Vioxx)、甲氧萘丙酸钠(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)、酮咯酸(Acular)和其它已知的常规药物。一种具体的cox-2抑制剂是塞来昔布(Celebrex)。参见，例如，Physicians′Desk Reference，1990，1910-1914 2891(第57版，2003)；Physicians′Desk Reference for Nonprescription Drugs and DietarySupplements，511，667和773(第23版，2002)。
抗抑郁药通过抑制突触前神经元膜对五羟色胺和/或去甲肾上腺素的摄入而提高它们在CNS中的突触浓度。一些抗抑郁药也具有钠通道阻断能力从而降低受损的外周传入纤维的冲动率。抗抑郁药的例子包括但不限于去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(ToEranil)、多虑平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)和其它已知的常规药物。参见，例如，Physicians′DeskReference，329，1417，1831和3270(第57版，2003)。
抗惊厥药也可用于本发明的实施方案。抗惊厥药的例子包括但不限于卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英、丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺和噻加宾。参见，例如，Physicians’DeskReference，2563(第57版，2003)。
皮质类固醇(例如强的松、地塞米松或氢化可的松)、口服活性Ib类抗心律失常试剂(例如美西律)、钙通道阻断剂(例如硝苯地平)、β-阻断剂(例如心得安)、α-阻断剂(例如苯氧苄胺)和α2-肾上腺素能激动剂(例如，氯压定)也可与免疫调节化合物联用。参见，例如，Physicians’Desk Reference，1979，2006和2190(第57版，2003)。
用于本发明的具体的第二活性试剂包括但不限于乙酰水杨酸(Aspirin)、塞来昔布(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、penthonium、阿伦膦酸盐、dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸(Acular)、甲状腺降钙素、二甲亚砜(DMSO)、氯压定(Catapress)、溴苄胺、凯耳讷、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、醋氨酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多虑平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、心得安、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、美沙芬、苯二氮卓类、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺。
4.3控制和治疗方法本发明的方法包括预防、治疗、改善和/或控制各种类型疼痛的方法。除非另有说明，本发明所使用的术语“预防疼痛”包括，但不限于，抑制或减轻与疼痛有关的一种或多种症状的严重性。与疼痛有关的症状包括但不限于自主功能障碍，无法起始运动，虚弱，震颤，肌肉痉挛，dytonia，营养不良，萎缩，水肿，僵硬，关节压痛，多汗，对温度敏感，轻触(异常性疼痛)，皮肤颜色变化，体温升高或降低，指甲和头发生长加快，早期骨骼变化，多汗并伴有网状青斑或发绀，落发，指甲变为脊形、开裂或易碎，手干，弥漫性骨质疏松，不可逆的组织损伤，皮肤变薄并发光，关节挛缩，和显著的骨脱矿脂。
除非另有说明，本发明所使用的术语“治疗疼痛”是指在疼痛症状发作之后给予本发明的化合物或其它额外的活性试剂，而“预防”是指在症状发作之前尤其是对具有疼痛风险的患者进行给药。具有疼痛风险的患者的例子包括但不限于经历过创伤、神经紊乱、心肌梗塞、骨骼肌疾病和恶性肿瘤事件的患者。具有疼痛综合征家族史的患者也是预防性治疗的优选候选人。
除非另有说明，本发明所使用的术语“改善疼痛”包括调节疼痛的所述域、发展和持续时间，或者是改变患者响应疼痛的途径。不受理论的限制，我们认为所述免疫调节化合物可作为抗痛觉过敏药和/或神经调质发挥作用。在一个实施方案中，“改善疼痛”包括消除患者夸大的疼痛应答(即患者经受的疼痛水平大于响应特定刺激的正常疼痛)并使人或动物的系统回到正常的疼痛域。在其它实施方案中，“改善疼痛”包括降低患者对特定强度刺激的疼痛应答。在其它实施方案中，“改善疼痛”包括相对于患者在给予有效量的免疫调节化合物之前的疼痛域，提高患者的疼痛域。
除非另有说明，本发明所使用的术语″控制疼痛″包括在患过疼痛的患者中预防疼痛复发，和/或在患过疼痛的患者中延长症状减缓的时间。
本发明包括在疾病的各种阶段和特定类型的患者中治疗、预防、改善和控制疼痛综合征的方法，所述疾病包括但不限于伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛和神经性疼痛的混合疼痛、内脏痛、偏头痛和术后痛。疼痛的特定类型包括但不限于与化学或热灼伤、皮肤切伤、皮肤挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎或肌盘膜痛有关的疼痛；CRPS I型，CRPSII型，反射性交感神经营养不良(RSD)，反射性神经血管营养不良，反射性营养不良，交感维持性疼痛综合征，灼性神经痛，骨苏德克氏萎缩症，痛觉神经营养不良，肩手综合征，外伤后营养不良，三叉神经痛，疱疹后神经痛，癌相关性疼痛，幻肢痛，纤维肌痛，慢性疲乏综合征，脊髓损伤性疼痛，中枢中风后疼痛，神经根病，糖尿病性神经病，中风后疼痛，梅毒性神经病以及其它疼痛性神经性疾病，例如，由长春新碱、万珂(Velcade)或沙利度胺医源性诱导的疼痛性神经性疾病。
本发明还包括在已经对疼痛进行过治疗，但对标准疗法无充分反应或无反应的患者以及那些未对疼痛进行治疗的患者中治疗、改善或控制疼痛的方法。由于疼痛患者具有不一样的临床表现和各种临床后果，所以给予患者的治疗、改善或控制可以是不一样的，这取决于他/她的预后。熟练的临床医师无需过多实验即可容易确定具体的第二试剂、手术类型以及可有效用于治疗个体患者的基于非药物的标准疗法的类型。
本发明所包含的方法包括给予患有或可能患有疼痛的患者(例如人)一种或多种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明的一个实施方案中，所述免疫调节化合物可以单剂量或分份日剂量口服给予，其量约为0.10-150mg/天。在一具体的实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮可以以每天约0.1-10mg或隔天约0.1-10mg的量或其它切分方案给予。在一优选的实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2，6-二酮可以以每天约5-25mg或隔天约5-50mg的量或其它间隔方案给予。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或改善伤害性疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在某些实施方案中，所述伤害性疼痛是由于身体创伤((例如，皮肤切伤或挫伤；或化学或热灼伤)、骨关节炎、类风湿性关节炎或腱炎导致的。在其它实施方案中，所述伤害性疼痛是肌盘膜痛。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或改善神经性疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在某些实施方案中，所述神经性疼痛与中风、糖尿病性神经病、梅毒性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛或由长春新碱、万珂(Velcade)或沙利度胺等药物医源性诱导的疼痛性神经性疾病有关。
在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或改善混合性疼痛(即具有伤害性和神经性组成的疼痛)的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一实施方案包括给予患者一种或多种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药以治疗、预防、控制和/或改善内脏痛、头痛(例如偏头痛)、CRPS I型、CRPS II型、RSD、反射性神经血管营养不良、反射性营养不良、交感维持性疼痛综合征、灼性神经痛、骨苏德克氏萎缩症、痛觉神经营养不良、肩手综合征、外伤后营养不良、自主功能障碍、癌症相关疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、术后痛、脊髓损伤性疼痛、中枢中风后疼痛或神经根病。
在其它实施方案中，本发明还涉及治疗、预防、控制和/或改善与细胞因子有关的疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个实施方案中，抑制细胞因子活性或细胞因子产生可治疗、预防、控制和/或改善疼痛。在其它实施方案中，所述细胞因子是TNF-α。在其它实施方案中，所述与细胞因子有关的疼痛是伤害性疼痛。在其它实施方案中，所述与细胞因子有关的疼痛是神经性疼痛。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或改善与炎症有关的疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或改善与促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)有关的疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物。在一个实施方案中，所述MAPK是JNK(例如，JNK1、JNK2或JNK3)。在其它实施方案中，所述MAPK是细胞外信号调节激酶(ERK)(例如，ERK1或ERK2)。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗、预防、控制和/或改善与外科手术(在一个实施方案中是计划的外科手术(即计划的创伤))有关的疼痛的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的免疫调节化合物。该实施方案中，所述免疫调节化合物可在计划的外科手术之前、之间和/或之后给予。在一具体的实施方案中，在计划的外科手术之前约1-21天给予患者约5-25mg/天的免疫调节化合物，和/或在计划的外科手术之后约1-21天给予患者约5-25mg/天的免疫调节化合物。在其它实施方案中，在计划的外科手术之前约1-21天给予患者约10mg/天的免疫调节化合物，和/或在计划的外科手术之后约1-21天给予患者约10mg/天的免疫调节化合物。
4.3.1与第二活性试剂联合治疗本发明的具体方法包括与第二活性试剂或活性成分联合给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。所述免疫调节化合物的例子在本发明中有公开(参见例如4.1节)。第二活性试剂的例子在本发明中也有公开(参见例如4.2节)。
给患者施用免疫调节化合物和第二活性试剂可以以相同或不同的给药途径同时或相继进行。特定活性试剂的具体给药途径的适用性将取决于活性试剂本身(例如，是否可口服给药而在进入血管之前不会分解)和被治疗的疾病。本发明的免疫调节化合物的优选给药途径是口服。给予第二活性试剂或本发明成分的优选途径是本领域的一般技术人员已知的。参见例如，Playsicians′Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
在一个实施方案中，所述第二活性试剂是以约1-3,500mg、约5-2,500mg、约10-500mg或约25-250mg的量每天一次或每天两次口服、静脉内、肌内内、皮下、粘膜或透皮给予的。
第二活性试剂的具体剂量将取决于所用具体试剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段以及本发明的免疫调节化合物和任何同时给予患者的可选其它活性试剂的量。在一具体实施方案中，所述第二活性试剂是乙酰水杨酸(Aspirin)、塞来昔布(Celebrex)、Enbrel、Remicade、Humira、Kineret、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、penthonium、阿伦膦酸盐、dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸(Acular)、甲状腺降钙素、二甲亚砜(DMSO)、氯压定(Catapress)、溴苄胺、凯耳讷、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、醋氨酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多虑平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、心得安、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、美沙芬、苯二氮卓类、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺或其组合，或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药或药理学活性代谢物。
氢吗啡酮(Dilaudid)优选以约2mg的初始剂量口服给药或以约1mg的初始剂量皮下给药以控制中等至严重的疼痛。参见例如，Physicians’DeskReference，2991(第57版，2003)。硫酸吗啡(Duramorph、Astramorph、MS Contin)优选以约2mg的初次剂量IV/SC/IM给药，这取决于患者是否已经服用了麻醉性镇痛药。参见例如，Physicians’Desk Reference，594-595(第57版，2003)。对给药量没有绝对限制，只要患者未出现不良反应尤其是呼吸抑制即可。可给予各种IV剂量，通常可逐步提高剂量直到获得所需效果。对于未长期用药的患者只要2mg IV/SC就足够了。长期服用麻醉性镇痛药的患者通常需要较高剂量。硫酸吗啡也可以是立即释放或定时释放的口服制剂。长效口服形式可以一天服用两次。在疼痛爆发时可能需要立即释放的形式，且其剂量取决于之前的用量。羟考酮(OxyContin)是阿片样物质的一种长效形式，可用于疼痛综合征的早期和晚期。羟考酮(OxyContin)优选以约10-160mg的量每天给药两次。参见例如，Physicians’Desk Reference，2851(第57版，2003)。哌替啶(Demerol)优选以约50-150mg的量每3-4小时PO/IV/IM/SC给药一次。哌替啶(Demerol)用于小儿的典型剂量是每3-4小时PO/IV/IM/SC给药1-1.8mg/kg(0.5-0.8mg/lb)。参见例如，Physicians’Desk Reference，2991(第57版，2003)。芬太尼透皮贴(Duragesic)可作为透皮剂型获得。多数患者的给药间隔时间为72小时；然而，一些患者可能要求48小时的给药间隔时间。成人的典型剂量约为25mcg/h(10cm2)、50mcg/h(20cm2)、75mcg/h(75cm2)或100mcg/h(100cm2)。参见例如，Physicians’Desk Reference，1775(第57版，2003)。
非麻醉性镇痛药和诸如NSAID和cox-2抑制剂的抗炎性试剂可用来治疗轻度至中度疼痛患者。布洛芬(Motrin、Advil)以400-800mg的量每天口服给药3次。参见，例如，Physicians′Desk Reference，1900-1904(第57版，2003)；Physicians’Desk Reference for Nonprescription Drugs and DietarySupplements，511，667和773(第23版，2002)。甲氧萘丙酸钠(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)也优选用于缓解轻度至中等疼痛，其用量约为275mg每天3次，或约550mg每天两次。参见，例如，Physicians′Desk Reference，1417，2193和2891(第57版，2003)。
抗抑郁药，例如，去甲替林(Pamelor)也可用于本发明的实施方案以治疗慢性和/或神经性疼痛患者。成人的口服剂量通常约为25-100mg，且剂量宜不超过200mg/天。小儿的典型初始剂量约为0.1mg/kg PO，如果耐受则可增加至约0.5-2mg/天。阿米替林(Etrafon)宜用于治疗神经性疼痛，成人的剂量约为25-100mg PO。参见，例如，Physicians’Desk Reference，1417和2193(第57版，2003)。
抗惊厥药如加巴喷丁(Neurontin)也可用于治疗慢性和神经性疼痛患者。加巴喷丁优选以约100-1,200mg的量每天口服给药3次。参见，例如，Physicians’Desk Reference，2563(第57版，2003)。卡马西平(Tegretol)被用于治疗与真三叉神经痛有关的疼痛。成人的初始口服剂量通常约为100mg，每天两次，如果耐受则可增加至约2,400mg/天。参见，例如，Physicians′DeskReference，2323-25(第57版，2003)。
在一个实施方案中，免疫调节化合物和第二活性试剂是按照顺序并在一定的时间间隔内给予患者(优选哺乳动物，更优选人)的，从而使该免疫调节化合物可与其它药剂一起发挥作用以提供优于其它给药方式的益处。例如，所述第二活性试剂可同时施用或按照任何顺序在不同的时间点相继施用；然而，如果未同时施用，它们的间隔时间应足够短以提供所需的治疗或预防效果。在一个实施方案中，所述免疫调节化合物和第二活性试剂发挥效果的时间是重叠的。每种第二活性试剂可以任何合适形式并通过任何合适途径单独给予。在其它实施方案中，所述免疫调节化合物是在施用所述第二活性试剂之前、同时或之后给予。外科手术也可作为预防手段或用来缓解疼痛。
在不同的实施方案中，所述免疫调节化合物和第二活性试剂的给药间隔小于1小时、约1小时、约1-2小时、约2-3小时、约3-4小时、约4-5小时、约5-6小时、约6-7小时、约7-8小时、约8-9小时、约9-10小时、约10-11小时、约11-12小时、不超过24小时或不超过48小时。在其它实施方案中，所述免疫调节化合物和第二活性试剂是同时给予的。
在其它实施方案中，所述免疫调节化合物和第二活性试剂的给药间隔约2-4天、约4-6天、约1周、约1-2周或不超过2周。
在某些实施方案中，所述免疫调节化合物和任选的第二活性试剂是循环给予患者的。循环疗法包括给予一段时间第一药剂，然后给予一段时间第二药剂和/或第三药剂，并重复这种顺序给药。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。
在某些实施方案中，所述免疫调节化合物和任选的第二活性试剂在小于约3周、约每两周1次、约每10天1次或约每周1次的循环中给予。一轮循环可包括灌输给予免疫调节化合物和任选的第二活性试剂，每轮的灌输时间约为90分钟、1小时、45分钟。每轮可包括至少1周休息、至少2周休息、至少3周休息。采用的循环数约1-12轮，更通常约为2-10轮，最通常约为2-8轮。
在其它实施方案中，所述免疫调节化合物是以规律给药方案，通过连续灌输或无较长休息期的频繁给药给予的。这种规律给药包括以无休息期的恒定间隔给药。通常，免疫调节化合物的用量剂量较低。这种给药方案包括以相对低的剂量长期每天给药较长时间。在优选的实施方案中，使用较低剂量可使毒性副作用最小并可消除休息期。在某些实施方案中，所述免疫调节化合物是通过长期低剂量灌输或连续灌输给予的，灌输时间约为24小时至2天、至约1周、至约2周、至约3周、至约1个月、至约2个月、至约3个月、至约4个月、至约5个月、至约6个月。这种剂量方案的安排可由熟练的技术人员优化。
在其它实施方案中，治疗过程是同时向患者给药，即所述第二活性试剂的单独剂量是在一定时间间隔内分别地给予，从而使所述免疫调节化合物可与所述第二活性试剂一起发挥作用。例如，一种组分可每周给予1次，而与之组合的其它组分可每两周给予1次或每三周给予1次。换句话说，即便治疗不是同时或在同一天内给予，给药方案也可同时进行。
所述第二活性试剂可发挥附加作用，或者更优选的是与所述免疫调节化合物协同作用。在一个实施方案中，免疫调节化合物是与一种或多种第二活性试剂在同一药物组合物中同时给予的。在其它实施方案中，免疫调节化合物是与一种或多种第二活性试剂以分开的药物组合物同时给予的。在其它实施方案中，免疫调节化合物是在使用第二活性试剂之前或之后给予的。本发明考虑通过相同或不同的给药途径，例如口服或肠胃外给药，给予免疫调节化合物和第二活性试剂。在某些实施方案中，当免疫调节化合物与可能造成包括但不限于中毒等不良副作用的第二活性试剂同时给予时，第二活性试剂的用量宜落入造成不良副作用的域值之下。
4.3.2与疼痛控制介入性技术联用在其它实施方案中，本发明包括治疗、预防、改善和/或控制疼痛的方法，该方法包括与疼痛控制介入性技术联合(例如之前、之间或之后)给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。疼痛控制介入性技术的例子包括但不限于使用交感神经封闭、静脉内局部封闭、放置背柱刺激器或放置鞘内灌输装置以无痛投药。优选的疼痛控制介入性技术提供了一种选择性的神经封闭，它可中断受疼痛影响的区域内交感神经的活性。
联合使用免疫调节化合物和疼痛控制介入性技术可提供一种对于某些患者有意想不到的效果的独特的治疗方案。不受理论的限制，相信免疫调节化合物当与疼痛控制介入性技术同时给予时可提供附加或协同效应。疼痛控制介入性技术的一个例子是用BIER封闭和各种药剂静脉内局部封闭，所述药剂例如但不限于局部麻醉剂如布比卡因和利多卡因、胍乙腚、氯胺酮、溴苄胺、类固醇、酮咯酸和利血平。Perez R.S.等，J Pain SymptomManage 2001年6月；21(6)511-26。至于涉及上肢的CRPS病例，则可使用星形(颈胸)神经节封闭。本发明还包括使用躯体封闭，这包括与不同形式的臂丛封闭一起进行连续硬膜外灌输。在腋下、锁骨上或锁骨下进行躯体封闭也是有效的。
4.3.3与物理疗法或心理疗法联用在其它实施方案中，本发明包括治疗、预防、改善和/或控制疼痛的方法，该方法包括与物理疗法或心理疗法联合给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
如上所述，疼痛的综合征包括血管舒缩功能障碍和运动失调。从轻度承重稳定改善为进行性主动承重对于患疼痛综合征的患者非常重要。对增加的感觉刺激逐渐脱敏也是有帮助的。逐步提高标准感觉可以使CNS中被改变的处理复位。因此物理疗法在机能恢复中发挥重要作用。物理疗法的目标是逐步提高力量和柔性。
相信联用免疫调节化合物和物理疗法可以提供一种在某些患者中有意想不到效果的独特治疗方案。不受理论的限制，相信免疫调节化合物当与物理疗法同时给予时可提供附加或协同效应。
许多疼痛文献都记录了抑郁和焦虑等伴随行为和神经病学病态。相信联用免疫调节化合物和心理治疗可提供一种在某些患者中有意想不到效果的独特治疗方案。不受理论的限制，我们认为免疫调节化合物当与心理疗法同时给予时可提供附加或协同效应，所述心理疗法包括但不限于生物反馈、放松训练、认知行为治疗以及个别心理治疗或家庭心理治疗。
所述免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药可在物理疗法或心理治疗之前、之间或之后给予。在具体方法中，也可给予患者第二活性试剂。
4.4药物组合物和单一单位剂型药物组合物可以以独立的单一单位剂型制剂使用。本发明的药物组合物和剂型包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型还可包含一种或多种额外的活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含在此所述的活性成分(例如，免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药，和第二活性试剂)。任选的额外的活性成分的例子在本说明书中有公开(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内)、透皮或经皮给予患者。剂型的例子包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液和酏剂；适合肠胃外给予患者的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的组合物、形状和剂型类型将根据其用途而改变。例如，用于疾病快速治疗的剂型所含一种或多种活性成分的量可大于用于相同疾病慢速治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含一种或多种本发明活性成分的量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。这些和其它包含在本发明之内的特定剂型可以彼此相同，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的途径。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中列出。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，《药物稳定性原则和实践》(DrugStabilityPrinciples & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性试剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于给药途径。然而，本发明的典型剂型含有含量约为0.10-150mg的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药。典型的剂型含有含量约为0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包含物或前药。在一具体实施方案中，优选的剂型含有含量约为1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。在一具体实施方案中，优选的剂型含有含量约为5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。典型的剂型含有含量为1-3,500mg、约5-2,500mg、约10-500mg或约25-250mg的第二活性成分。当然，第二活性试剂的具体量将取决于所用具体药剂、被治疗或控制的疼痛类型以及免疫调节化合物和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性试剂与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适合用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、风味剂、防腐剂和染色剂。适合用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性试剂与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，可通过压缩或模压来制造片剂。压缩片可通过在合适的机器中压缩任选与赋形剂混合物的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制造。模压片可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制造。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素，以及它们的混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(获自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它们的混合物。一特定粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明所公开的所述药物组合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或在所需条件下崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性试剂的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯，琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)，以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
本发明的固体口服剂型优选含有本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
4.4.2延迟释放剂型本发明的活性成分可通过控制释放装置或通过本领域的一般技术人员所熟知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它们分别纳入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓慢释放或控制释放一种或多种活性试剂。合适的控制释放制剂是本领域技术人员公知的，包括本发明所公开的那些，易于选择以与本发明的活性试剂一起使用。因此，本发明包括适于控制释放并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
所有控制释放药物产品都具有以下共同目标提高药物疗效以超过其非受控释放产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控制释放制剂可用于影响起效时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大多数受控释放制剂设计成最初释放能迅速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐步并连续释放其它药物量以在较长时间内保持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性试剂的受控释放可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3肠胃外剂型肠胃外剂型可通过各种途径给予患者，其中包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌肉内和动脉内。由于其施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的，或者能够在用于患者之前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射用悬液以及乳剂。
可用于本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域的普通技术人员所熟知的。其例子包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本发明所所公开的一种或多种活性试剂的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。例如，可用环糊精及其衍生物来提高本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利号5,134,127，该专利被纳入本文作为参考。
4.4.4局部和粘膜剂型本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮剂、或其它本领域的普通技术人员已知的形式。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；以及《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical Dose Forms)，第4版，Lea& Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于本发明的局部和粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药学领域的普通技术人员所熟知的，并取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及用来形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶的它们的混合物。如果需要的话也可在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。这种添加成分的例子是本领域熟知的。参见例如《雷明顿药物科学》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来促进一种或多种活性试剂的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来促进输送。还可在药物组合物或剂型中添加硬脂酸盐之类的化合物，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来促进递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性试剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性试剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5药盒本发明的活性试剂一般优选不在同一时间或不通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括药盒，在由医务人员使用时，该药盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
典型的本发明的药盒包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或包含物组成的剂型。本发明的药盒中还可含有其它活性成分或它们的组合。其它活性成分的例子包括但不限于抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧或本发明所述的其它疗法(参见例如4.2节)。
本发明的药盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的例子包括但不限于针筒、滴袋、贴片和吸入器。
本发明的药盒还可包含药学上可接受的用来施用一种或多种活性成分的运载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该药盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性试剂可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的例子包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例以下实施例例举了本发明的某些方面但不限制其范围。
5.1药理学研究疼痛是由炎性反应引发的，并随着炎性细胞因子如TNF-α的存在而持续。TNF-α在伤害性疼痛和神经性疼痛中都具有病理作用。免疫调节化合物的一种生物作用是减少TNF-α的合成。免疫调节化合物提高TNF-αmRNA的降解。已经表明在人疼痛性神经性疾病中，它在施旺细胞(Schwanncells)中的表达增加。相比未出现异常性疼痛的神经病患者，异常性疼痛患者的血清中可溶性TNF-α受体增加。细胞因子可诱导主传入伤害性感受器的异常活性，因此是神经性疼痛中痛觉过敏的潜在原因。一种可能的机制是，TNF-α可在细胞中形成主动性钠离子通道。流入伤害性感受器的钠离子增加使它们异常放电。如果细胞因子在神经损伤或功能障碍位点活化则可能发挥病理作用。
不受理论的限制，当优先使用时，免疫调节化合物可减轻作为神经性疼痛的慢性缩窄性损伤模型的大鼠的机械性异常疼痛和热痛觉过敏。除了减少神经内膜的TNF-α，所述化合物还可长期增加脊髓背角甲硫脑啡肽，一种重要的抗伤害性神经递质。免疫调节化合物也可抑制大鼠的炎性痛觉过敏和小鼠的扭体伤害性应答。
在具体实施方案中，体外测定了3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧基-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮或沙利度胺对人PBMC和人全血在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用。4-(氨基)-2-(2，6-二氧基-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮对PBMC和人全血在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC50分别为～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)。3-(4-氨基-1-氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对PBMC和人全血在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC50分别为～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。而沙利度胺对PBMC在LPS-刺激后产生TNF-α的抑制作用的IC50为～194μM(50.1μg/ml)。
体外研究显示，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮的药理活性曲线与沙利度胺类似，但要强50-2,000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮的药理学作用来自它作为受体启动的营养信号(例如，IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)的细胞应答抑制剂的作用及其它活性。因此，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮抑制炎性细胞因子的产生、下调粘附分子和凋亡抑制蛋白(例如，cFLIP、cIAP)、提高对死亡受体启动的程序性细胞死亡的敏感性以及抑制新生血管应答。
此外，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮在通过T细胞受体(TCR)激活作用初步诱导之后刺激T细胞增殖方面比沙利度胺强约50-100倍。该化合物在TCR活化PBMC(IL-2)或T细胞(IFN-γ)之后增加IL-2和IFN-γ的产生方面也比沙利度胺强约50-100倍。此外，该化合物对PBMC LPS刺激性产生促炎细胞因子TNF-α、IL1β和IL6表现出剂量依赖性抑制，同时它们提高抗炎细胞因子IL10的产生。
5.2毒理学研究在麻醉的狗中研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮对心血管和呼吸功能的影响。使用两组比格尔犬(2/性别/组)。一组仅接受三种剂量的运载体，而另一组接受三种上升剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮(2、10和20mg/kg)。在所有案例中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮或运载体的剂量是通过颈静脉灌输连续给予的，间隔至少为30分钟。
与运载体组相比，所有剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮导致的心血管和呼吸的变化都最小。统计学上有意义的载体组和治疗组之间的差异唯有施用低剂量3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮后动脉血压的微小上升。这种效应持续约15分钟且在较高剂量时未观察到。大腿血流、呼吸参数和QTc间期的偏差在对照组和治疗组中都能观察到，认为与治疗无关。
5.3用动物疼痛模型进行的研究可用本领域熟知的任何疼痛模型来测试免疫调节化合物治疗、预防、控制和/或改善疼痛的能力。各种动物疼痛模型揭示在Hogan，Q.，RegionalAnesthesia and Panin Medicine 27(4)385-401(2002)中，该文献全文纳入本文作为参考。
伤害性疼痛模型的例子包括福尔马林试验、热板试验和摆尾试验(tail-flick test)。福尔马林试验、热板试验和摆尾试验的例子如下文。
最常用的神经性疼痛模型是Bennett、Selzer和Chung模型。Siddall，P.J.和Munglani，R.，Animal Models of Pain，pp 377-384，引自Bountra，C.，Munglani，R.，Schmidt，W.K.编写的PainCurrent Understanding，EmergingTherapies and Novel Approaches to Drug Discovery，MarcelDekker，Inc.，NewYork，2003。Bennett和Selzer模型是熟知的迅速执行模型。Chung模型用于大多数动物的机械性异常疼痛，并且尽管复杂但已得到良好表征。这些模型代表了导致和模拟一些临床状况的损伤和功能障碍的方法。也有与疼痛有关的疾病的动物模型，如糖尿病性神经病或新的骨癌及内脏痛模型。
5.3.1检测大鼠持久性疼痛的福尔马林试验用免疫调节化合物或运载体(对照)注射动物，然后在其瓜子的背侧面注入福尔马林。观察动物以确定它在60分钟内缩回被注射的爪子的次数。该模型能够评价抗伤害性药物在治疗疼痛中的作用。Abbott，F.等，Pain 6091-102(1995)。
在试验过程中将动物关在鞋盒中。将针(28.5G)置于脚趾之上和脚踝之下并插入表皮之下以便将福尔马林(50μl；0.5％)注射到右后爪的背侧面。注射后立即开始开始计时以记录第1阶段的起始。注射后观察动物10分钟并记录其被注射的爪子缩回的次数。第一次福尔马林注射后30分钟开始第二阶段。像第1阶段一样在随后的20分钟内记录缩回的次数。免疫调节化合物的给药量约为是0.10-150mg/天，最早在福尔马林试验前24小时口服给药。按照处理顺序重复一次。试验结束之后立即按照IACUC的指导方针用CO2窒息对动物实施安乐死。
由兽医来处理在该研究中的任何时刻出现预料外事件的任何动物。通过标准兽医治疗无法痊愈的任何动物立即按照IACUC的指导方针用CO2窒息实施安乐死。
5.3.2测量大鼠急性疼痛的热板试验用免疫调节化合物或运载体(对照)注射动物，然后将它们同时放到热板上。通过动物卷起其一只瓜子所需的时间来测量动物对热刺激产生反应的潜伏时间。Malmberg，A.和Yaksh，T.，Pain 6083-90(1995)。该模型能够评价抗伤害性药物在治疗疼痛中的作用。Langerman等，Pharmacol.Toxicol.Methods 3423-27(1995)。
用吗啡试验来确定最佳热板温度。8-10mg/kg的吗啡剂量(i.p.)在急性疼痛试验中提供了几乎最大的抗伤害性反应。将装置的温度设定为采用这些吗啡剂量能观察到最大抗伤害性反应的温度(约55℃)。免疫调节化合物的给药量约为是0.10-150mg/天，最早在热板试验前24小时口服给药。在后处理之后开始对动物进行单个测验。将1只动物放在热板上并立即启动秒表或计时器。观察动物直到出现伤害性反应(例如，卷起其瓜子)或直到达到30秒的截止时间(以使长时间暴露于加热表面可能造成的组织损伤最小)。将动物移离热板并记录它产生反应的潜伏时间。对于在截止时间之前未产生反应的动物则以截止时间作为其反应时间。按照处理顺序重复一次。试验结束之后立即按照IACUC的指导方针用CO2窒息对动物实施安乐死。
由兽医来处理在该研究中的任何时刻出现预料外事件的任何动物。通过标准兽医治疗无法痊愈的任何动物立即按照IACUC的指导方针用CO2窒息实施安乐死。
5.3.3测量大鼠急性疼痛的摆尾试验用免疫调节化合物或运载体(对照)注射动物，然后将光束聚焦在其尾巴上。通过动物摆动尾巴所需的时间来测量动物对刺激产生反应的潜伏时间。该模型能够评价抗伤害性药物在治疗疼痛中的作用。参见，Langerman等，Pharmacol.Toxicol.Methods 3423-27(1995)。
免疫调节化合物的给药量约为是0.10-150mg/天，根据IACUC的指导方针最早在摆尾试验前24小时口服给药。当后处理之后开始对动物进行单个测验。将1只动物放在摆尾装置上使腹侧尾巴表面暴露于聚焦的光束。反应潜伏时间是从开始光照直到尾巴摆动的时间。观察动物直到出现伤害性反应(例如，尾巴摆动)或直到达到10秒的截止时间(以使长时间暴露于加热表面可能造成的组织损伤最小)。将动物移离光源并记录它产生反应的潜伏时间，然后立即按照IACUC的指导方针用CO2窒息对动物实施安乐死。将光束强度调节为使基线潜伏时间为2.5-4秒。对于在截止时间之前未产生反应的动物则以截止时间作为其反应时间。按照处理顺序重复一次。
由兽医来处理在该研究中的任何时刻出现预料外事件的任何动物。通过标准兽医治疗无法痊愈的任何动物立即按照IACUC的指导方针用CO2窒息实施安乐死。
5.3.4用于局部辣椒素诱导的热异常性疼痛的模型特别适用于热异常性疼痛的模型是局部辣椒素诱导的热异常性疼痛模型。Butelman，E.R.等，J.of Pliarmacol.Exp.Therap.3061106-1114(2003)。该模型是热水缩尾模型的改进形式。Ko，M.C.等，J.of Pharmacol.Exp.Therap.289378-385(1999)。简言之，使猴子坐在放在控温室(20-22℃)中的定制的椅子中。用标准钳子除去它们尾巴上的毛，在38℃和42℃的水刺激中以0.1秒的增量记录缩尾潜伏时间，最长为20秒钟，以提供基线水平。确定基线水平之后将尾巴温和干燥并用异丙醇垫脱脂。在使用前约15分钟将辣椒素溶解于由70％乙醇和30％无菌水组成的运载体中，辣椒素的最终浓度为0.0013或0.004M。将溶液(0.3mL)缓慢注射到纱布垫中，使垫子饱和但不滴水。在将辣椒素溶液加到垫子中的30秒钟之内用胶带将辣椒素垫固定在尾巴上。15分钟后除去垫子，并按照上述方法测试在38℃和42℃的水刺激中尾巴的缩回情况。根据相比基线测量缩尾潜伏时间的缩短来检测异常性疼痛。为确定免疫调节化合物减轻异常性疼痛的能力，在施加辣椒素垫之前(例如，15分钟前、30分钟前、60分钟前或90分钟前)给予单次剂量的所述化合物。或者可在施加辣椒素垫之后(例如，之后立即、30分钟后、60分钟后或90分钟后)给予单次剂量的所述化合物以确定免疫调节化合物逆转异常性疼痛的特性。
辣椒素模型适用于用来治疗痛觉过敏和异常性疼痛的药物(例如，vanilloid受体1(VR1)拮抗剂和AMPA拮抗剂)，而UV皮肤灼伤适用于缓激肽B1受体拮抗剂、大麻激动剂和VR1拮抗剂。辣椒素模型的临床应用为一些临床使用的药物如阿片样物质、局部麻醉剂、氯胺酮和加巴喷丁的抗痛觉过敏作用提供了支持。到目前为止，内脏模型作为痛觉过敏模型的潜能还是未知的并且需要证实。
5.4对疼痛患者的临床研究给予疼痛综合征患者免疫调节化合物如4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮3-6个月，其剂量为每天0.1-25mg。进行基线评价来评价药物处理对疼痛强度的效果、疼痛对日常生活活动的影响以及其它疼痛药物的消耗。
在具体实施方案中，临床研究是在对常规物理疗法没有反应且患病至少1年的上肢CRPS疼痛患者中进行的。在其患病早期，使用正式的自主测试(定量催汗轴突反射试验(QSART)、静止排汗和温度记录法)，获得明确的证据证明患者患有自主性功能障碍。如无法获得，则临床病征的记录表明自主性功能障碍(水合作用、温度、皮肤、指甲或头发生长的变化)以及异常性疼痛和肿胀症状。患者用每天10-25mg口服剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮进行连续治疗。用标准的疼痛测量值例如疼痛的数字性疼痛等级评估值(Numeric Pain Scale Assessment，VAS)，生活质量的McGill指数以及临床检查的体征，如肿胀、发汗、皮肤颜色改变、温度变化、皮肤变化、头发和指甲生长和小运动神经运动的可见减少，来评价反应情况。用10mg的连续口服日剂量治疗是良好耐受的。在用所述免疫调节化合物处理的CRPS患者中进行的研究表明，该药对这种疾病有止痛作用。
本发明所述的本发明的实施方案仅是本发明范围的一个例子。参考附加的权利要求能更好地理解本发明的完整范围。
权利要求
1.治疗、预防、改善或控制疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗、预防、改善或控制的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括给予所述患者治疗或预防有效量的至少一种第二活性试剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂能够解除或减轻疼痛。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、α-肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、抗炎性试剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、抗惊厥药、cox-2抑制剂、高压氧或它们的组合。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性试剂是乙酰水杨酸、塞来昔布、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、强的松、硝苯地平、氯压定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、醋氨酚、布洛芬、甲氧萘丙酸钠、灰黄霉素、阿米替林、丙米嗪或多虑平。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是伤害性疼痛或神经性疼痛。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述疼痛与化学或热灼伤、皮肤切伤、皮肤挫伤、骨关节炎、类风温性关节炎、腱炎或肌盘膜痛有关。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述疼痛是糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、复合性区域疼痛综合征、交感维持性疼痛综合征、反射性交感神经营养不良、反射性神经血管营养不良、反射性营养不良、脊髓损伤性疼痛、骨苏德克氏萎缩症、痛觉神经营养不良、肩手综合征、外伤后营养不良、癌相关性疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、神经根病、梅毒性神经病或药物诱导的疼痛性神经性疾病。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述复合性区域疼痛综合征是I型或II型。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述疼痛性神经性疾病是由长春新碱、万珂(Velcade)或沙利度胺医源性诱导的。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是内脏痛、偏头痛、紧张性头痛、术后痛、或伤害性疼痛和神经性疼痛的混合疼痛。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物的立体异构体是对映体纯的。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(I) 式中，X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2，和R2是氢或低级烷基。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(II) 式中，X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是取代的苯乙烯的氰基衍生物或羧基衍生物、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
23.治疗、预防、改善或控制疼痛的方法，所述方法包括在用来减轻或避免患者疼痛症状的手术之前、之中或之后给予需要这种治疗、预防、改善或控制的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
24.含有治疗、预防、改善或控制疼痛有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和能够解除或减轻疼痛的第二活性试剂的药物组合物。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是抗抑郁药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、抗惊厥药或它们的组合。
26.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是乙酰水杨酸、塞来昔布、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、强的松、硝苯地平、氯压定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、醋氨酚、布洛芬、甲氧萘丙酸钠、灰黄霉素、阿米替林、丙米嗪或多虑平。
全文摘要
公开了治疗、预防、改善和控制各种类型疼痛的方法。具体的方法包括单独给予或与第二活性试剂和/或外科手术、心理或物理疗法联合给予一种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和药盒。
文档编号A61K31/454GK1897945SQ200480038171
公开日2007年1月17日 申请日期2004年4月23日 优先权日2003年10月23日
发明者杰罗米·B·杰奥迪斯, 赫伯特·费莱克, 唐纳德·C·曼宁 申请人:细胞基因公司