用于治疗多发性骨髓瘤的试剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药领域，并且一般地设及大麻素试剂在制备用于治疗单克隆丙种球 蛋白病，特别是用于治疗多发性骨髓瘤，的药品中的用途。
【背景技术】
[0002] 多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性血液病，特征为浆细胞克隆性增殖。
[0003] ^1的年发病率为4-5/100,000。发病年龄约65岁，且尽管近年来已扩大治疗武器， 并且除了造血祖细胞移植之外，还研发了新分子，例如，已加入常规治疗如美法仑 (melfalan)和强的松(prednisone)的蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物（IMIDs )，但MM仍然 被认为是不治之症。
[0004] 因此，现在为止，凭借可用疗法，^1的五年存活率仍然较低，特别是与其它类型的 癌症比较时。出于运个原因，有必要提供相对于目前疗法的替代疗法。
【发明内容】
[0005] 本发明的第一方面设及大麻素试剂在制备用于预防和/或治疗单克隆丙种球蛋白 病的药品中的用途。在优选的实施例中，单克隆丙种球蛋白病选自多发性骨髓瘤、浆细胞白 血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和淀粉样变性病。在更优选的实施例中，单克隆丙种球蛋 白病为多发性骨髓瘤。
[0006] 在本发明的第一方面的另外的优选实施例中，大麻素试剂选自天然的大麻素试剂 或合成的大麻素试剂。在另外的优选实施例中，合成的大麻素试剂选自CB 1受体激动剂、CB 2受体激动剂或混合的激动剂。
[0007] 在另外更优选的实施例中，合成的大麻素试剂选自：册-308; JWH-133;心759，633; PRS 211，375; AM-1241; JWH-015;心759，656;GW-842，166X;GP-Ia; THC(四氨大麻酪）；册-210;L-759,656;WIN 55,212-2;CP 55940;CRA-13;SAB-378;JWH-018(AM-678);CP 50,556-1 (左南曲朵Ievonantradol);大麻二酪巧肥;或其任意组合。
[000引更优选地，该大麻素试剂为WIN 55,212-2。
[0009] 在本发明的第一方面的另外的优选实施例中，该大麻素试剂是天然的并且选自： 大麻祗酪（CBG)类试剂、大麻色締（CBC)类试剂、大麻二酪（CBD)类试剂、脱氨大麻二酪 (cannab inodio 1，CBND)类试剂、四氨大麻酪(THC)类试剂、大麻酪(CBN)类试剂、大麻S醇 (cannabi tr io 1，CBT)类试剂、大麻艾尔松(C肥)类试剂、异大麻素试剂、大麻环酪(CBL)类试 剂、大麻二化喃环烧(CBT)类试剂、大麻色满酬kannabicromanona，CBCN)类试剂，或其任意 组合。
[0010] 因此，在本发明的第一方面的另外的优选实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻 祗酪(CBG)类试剂，该大麻祗酪(CBG)类试剂选自：大麻祗酪化)-CBG-Cs、大麻祗酪单甲酸 化）-CBGM-C日A、大麻祗酪酸A (Z) -CBGA-C日 A、次大麻环祗酪化）-CBGV-C3 (cannab i gero var in 化）-CBGV-C3)、大麻祗酪酸A化）-CBGA-C日A(cannabigeroI iC ac id A巧）-CBGA-C日A)、大麻祗 酪酸A单甲酸化）-CBGAM-C日A、次大麻祗酪酸A化）-CBGVA-CsA(Cannabigerc)Varinic acid A 化)-CBGVA-C3A)，或其任意组合。
[0011] 在本发明的第一发明的另一优先实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻色締 (CBC) 类试剂，该大麻色締（CBC)类试剂选自：（±)-大麻色締CBC-Cs、（±)-大麻色締酸A CBCA-CsA、（ ± )-次大麻色締CBCV-C3、（ ± )-次大麻色締酸A CBCVA-C3A，或其任意组合。
[0012] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻二酪(CBD)类试剂，该大麻二酪 (CBD) 类试剂选自：（-)-大麻二酪CBD-Cs、大麻二酪单甲酸CBDM-Cs、大麻二酪-C4C抓-C4、 (-)-次大麻二酪CBDV-C3、cannabidiorcol C抓-Cl、大麻二酪酸CBDA-C日、次大麻二酪酸 C抓VA-C3,或其任意组合。
[0013] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为脱氨大麻二酪(CBND)类试剂，该脱 氨大麻二酪（CBND)类试剂选自：脱氨大麻二酪CBND-Cs、脱氨次大麻二酪CBND-C3 (cannabinodivarin CBND-C3)，或其任意组合。
[0014] 在另一优先实施例中，该天然的大麻素试剂为四氨大麻酪(THC)类试剂，该四氨大 麻酪(T肥)类试剂选自：A9-四氨大麻酪A 9-T肥-C5、A 9四氨大麻酪-CaA9-T肥-C4、A9-四氨 次大麻酪A9-THCV-C3、A9-Te化ahy化ocannabiorcolA9-THC0-Cl、A9-四氨大麻酪酸A A 9-THCA-C日A、A 9-四氨大麻酪酸B A 9-THCA-C日B、A 9-四氨大麻酪酸-C4A和/或B A 9-THCA-C4A和/或B、A9-四氨次大麻酪酸AA9-THCVA-C3A、A-tet;r址y化ocannabio;rcolicacidA 和/或B A 9-THCOA-CiA和/或B、（-)- A 8-反式(6aR, IOaR)- A 8-四氨大麻酪 A S-THC-C日、（-)-A8-反式-(6aR，10aR)-四氨大麻酪酸AA8-THCA-C日A、（-)-(6aS，10aR)-A9-四氨大麻酪 (-)-顺式-A S-THC-Cs,或其任意组合。
[0015] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻酪（CBN)类试剂，该大麻酪 (CBN)类试剂选自：大麻酪CBN-Cs、大麻酪-C4CBN-C4、次大麻酪CBN-C3、大麻酪-C2CBN-C2、 cannabiorcol CBN-Ci、大麻酪酸A CBNA-C日A、大麻酪甲酸CBNM-C日，或其任意组合。
[0016] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻S醇(CBT)类试剂，该大麻S醇 (CBT)类试剂选自：（-)-(9R，10R)-反式-大麻S醇(-)-反式-CBT-C5、（ + )(9S，10S)-大麻S 醇(+ )-反式-〔81'-。、（±)-(91?，105/95，101〇-大麻^醇（±)-顺式-〔81'-(：日、（-)-(91?，101〇-反式-10-0-乙基-大麻S醇（-)-反式-CBT-O化-C日、（± )-(9R，10R/9S，IOS)-大麻S醇-C3 (± )-反式-CBT-C3、8，9-二径-A Sa(IDa)-四氨大麻酪8，9-Di-OH-CBT-Cs、大麻二酪酸A大麻S 醇醋〔804-〔59-(^-〔81'-〔5醋、（-)-(6曰1?，95，105，10曰1〇-9，10-二径-六氨大麻酪， Cannabiripsol Cannabiripsol-C 日、（-)-6a,7,1〇3^ 径-a9-四氨大麻酪（-)- Cannabitetrol; 10-氧代-A SaUM四氨大麻酪OTHC,或其任意组合。
[0017] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻艾尔松(CBE)类试剂，该大麻艾 尔松(CBE)类试剂选自：（5aS，6S，9R，9aR)-大麻艾尔松CBE-Cs、（5aS，6S，9R，9aR)-C3-大麻艾 尔松CBE-C3、（5aS，6S，9R，9aR)-大麻艾尔松酸A C肥A-CsA、（ 5aS，6S，9R，9aR)-大麻艾尔松酸 B C肥A-C5B、（5aS，6S，9R，9aR)-C3-大麻艾尔松酸B CBEA-C3B、大麻环酸祗酪-Cs OH-异-HHCV-C3、脱氨大麻巧喃DCBF-Cs、大麻巧喃CBF-Cs，或其任意组合。
[0018] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为异大麻素类试剂，该异大麻素类试 剂选自：（-)-A7-反式-(1R，3R，6R)-异四氨大麻酪、（±)-A7-l，2-顺式-aR，3R，6S/lS，3S， 6R)-异四氨次大麻酪、（-)-A 7-反式(1R，3R，6R)-异四氨次大麻酪，或其任意组合。
[0019] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻环酪(邸L)类试剂，该大麻环酪 (CBL)类试剂选自：（± )-(IaS，3aR，SbR，8cR)-大麻环酪CBkCs、（ ± )-(IaS，3aR，SbR，8cR)-大麻环酪酸A CBLA-CsA、（ ± )-(IaS，3aR，8bR，8cR)-次大麻环酪CBLV-C3，或其任意组合。
[0020] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻二化喃环烧(邸L)类试剂，该大 麻二化喃环烧(CBL)类试剂选自：大麻二化喃环烧CBT-Cs，或其任意组合。
[0021] 在另一优选实施例中，该天然的大麻素试剂为大麻色满酬（cannabicromanona (CBCN))类试剂，该大麻色满酬(CBCN)类试剂选自：大麻色满酬CBCN-Cs、大麻色满酬-C3、 CBCN-C3、大麻色满酬CBC0N-C5，或其任意组合。
[0022] 本发明的第二方面设及一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗单克隆丙种球 蛋白病的药品中的用途，该药物组合物包括本发明中所述的大麻素试剂中的一种。更优选 地，该单克隆丙种球蛋白病选自：多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血 症和淀粉样变性病。在更优选的实施例中，该单克隆丙种球蛋白病为多发性骨髓瘤。
[0023] 更优选地，本发明的第二方面的组合物还包括另外的活性成分。甚至更优选地，该 活性成分选自：万河、美法仑(Melfalan)、强的松、来那度胺(Revlimd)、地塞米松、沙利度 胺、阿霉素化oxyrubicin)、棚替佐米、普乐沙福注射液(Mozobil)、粒细胞集落刺激因子、泊 马度胺(pomailidomide)、卡非佐米レarfizomid)，或其任意组合。甚至更优选地，该药物组 合物包括药学上可接受的载体。
[0024] 本发明的另一方面设及一种联合制剂在制备同时或序贯联合给药的用于治疗单 克隆丙种球蛋白病的药品中的用途，该联合制剂包括本发明的大麻素试剂和另外的活性成 分。更优选地，单克隆丙种球蛋白病选自多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球 蛋白血症、淀粉样变性病，或其任意组合。在更优选的实施例中，该单克隆丙种球蛋白病为 多发性骨髓瘤。甚至更优选地，所述活性成分选自万河、美法仑、强的松、来那度胺、地塞米 松、沙利度胺、阿霉素、棚替佐米、普乐沙福注