伏立诺他用于制备免疫调节药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，进一步涉及物质的新的医药用途，具体涉及伏立诺他 用于制备免疫调节药物的应用。
【背景技术】
[0002] 免疫调节药物泛指能够对免疫系统微观运行状态起到调节作用的一系列药物。由 于以免疫系统微观运行状态失衡为效应的疾病类别很多，因此，通过药物干预实现对免疫 系统的调节可能作为不同疾病的治疗途径。
[0003] 葡萄膜（Uvea)是眼球壁的中层，包扩虹膜、睫状体和脉络膜三个富于血管和色素 的结构。自身免疫性葡萄膜炎（Autoimmuneuveitis)是一组复杂的威胁视力的疾病，是全 球范围内导致视力丧失的主要原因之一。自身免疫性葡萄膜炎可以分为HLA-B27等位基 因相关性与非相关性两类。前者男性居多，单眼发病，反复发作，病理所见为非肉芽肿性炎 症。后者男女发病率相当，呈现累及双眼的慢性肉芽肿性炎症，且常常伴随血清阴性脊柱关 节病（Seronegativespondyloarthritis)、白塞氏病（Behcet'sdisease)、反应性关节炎 (Reactivearthritis,RA)以及其他一些自身免疫相关疾病。
[0004] 现有技术中有研究表明，自身免疫性葡萄膜炎的主要效应T细胞为CD4+Thl和 Thl7细胞，两种T细胞亚群相互独立，前者主要分泌干扰素y(Interferon-y，IFN-y)而 致病，并以此抑制Thl7细胞亚群的分化，而后者则通过IL-17诱导小鼠EAU的产生并阻碍 Thl细胞亚群的分化。由Thl或者Thl7介导的EAU的临床表现不尽相同，在IRBP诱导的 小鼠EAU模型中，Thl7细胞占据了更为主导的地位。上述这些自身活化的T细胞将克隆增 殖，迀移至视网膜，破坏血-视网膜屏障（Blood-retinalbarrier,BRB)，并募集循环血液 中的单核细胞、巨噬细胞以及嗜酸性粒细胞等到达免疫炎症反应部位，这些炎性细胞通过 分泌肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor-a，TNF-a)、一氧化氮合酶 2(Nitricoxide synthase-2,N0S-2)等炎性因子进一步扩大炎症反应，加强对光感受器层细胞的破坏。
[0005] 现有技术中，对于自身免疫性葡萄膜炎的主要药物治疗方法是运用糖皮质激素或 免疫抑制剂。但是局部或全身长期应用这类药物会导致许多眼部或者全身并发症。此外， 由于人类葡萄膜炎本身的异质性，单一的阻断某一种细胞因子并不适用于所有的病例。因 此，应当开发一种更有效、副作用更小的药物，防止不可逆的视力损伤并促进视力的恢复。
[0006] 伏立诺他属于异羟肟酸类HDAC抑制剂，它主要抑制I类和II类HDAC，参与调节 前炎症反应和细胞增殖与分化，以及IV类HDAC。现有技术中，伏立诺他主要用于非小细 胞肺癌（Non-smallcelllungcancer)、多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM)、白血 病（Leukemia)、淋巴瘤（Lymphoma)以及大脑和中枢神经系统肿瘤的抗肿瘤治疗。它也是 首个被美国食品和药品监督管理局批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CutaneousTcell lymphoma)的HDAC抑制剂。
【发明内容】
[0007] 本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供了伏立诺他用于制备免疫调节药物的 应用，从而为实现免疫系统运行状态的调节提供了一种新途径。
[0008] 本发明解决的另一技术问题是确定了伏立诺他新的药理性质。
[0009] 本发明解决的再一技术问题是确定了伏立诺他新的医药用途
[0010] 本发明解决的又一技术问题是实现了对自身免疫性葡萄膜炎的治疗。
[0011] 为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
[0012] 伏立诺他用于制备免疫调节药物的应用。
[0013] 优选的，所述免疫调节药物是抑制STAT-1信号通路的药物；在此基础上进一步优 选的，是通过抑制STAT-1信号通路而抑制初始T细胞向Thl淋巴细胞分化的药物；更优的， 是通过抑制初始T细胞向Thl淋巴细胞分化而降低Thl细胞数量的药物；最优的，是通过降 低Thl细胞数量而降低IFN-y表达量的药物。
[0014] 优选的，所述免疫调节药物是抑制STAT-3信号通路的药物；在此基础上进一步优 选的，是通过抑制STAT-3信号通路而抑制初始T细胞向Thl7淋巴细胞分化的药物；更优 的，是通过抑制初始T细胞向Thl7淋巴细胞分化而降低Thl7细胞数量的药物；最优的，是 通过降低Thl7细胞数量而降低IL-17表达量的药物。
[0015] 优选的，所述免疫调节药物是上调⑶4+⑶25+Foxp3+的nTreg细胞数量的药物；在 此基础上进一步优选的，是通过上调⑶4+⑶25+Foxp3+的nTreg细胞数量从而恢复T淋巴细 胞各亚群比例平衡。
[0016] 优选的，所述免疫调节药物是提升⑶4+⑶3+⑶62L+的T细胞数量的药物。
[0017] 优选的，所述免疫调节药物是抑制NF-kBP65表达的药物；在此基础上优选的， 是通过抑制NF-kBP65的表达，从而抑制其对TNF-a转录的促进作用，进而抑制TNF-a 表达量的药物；更优的，是通过抑制TNF-a表达量从而缓解巨噬细胞浸润的药物。
[0018] 优选的，所述免疫调节药物是上调紧密连接蛋白claudin-5表达量的药物；在此 基础上进一步优选的，是通过上调紧密连接蛋白claudin-5表达量从而修复血视网膜屏障 损伤的药物。
[0019] 在以上任一项技术方案基础上优选的，所述免疫调节药物是自身免疫疾病治疗药 物；更优的，所述自身免疫疾病是自身免疫性葡萄膜炎。
[0020] 本发明所述的免疫调节药物是指对免疫系统微观运行状态具有调节作用的药物， 进一步可以是具有上述药理作用的药物。因此所述药物的适应症可以通过某病症的病理效 应是否落入到上述药理作用范围来进行界定。也就是说，当某一疾病的发病过程中其免疫 系统的某一病理现象属于上述药物可调节的内容，那么应当认为上述药物适用于该疾病的 治疗。
[0021] 本发明通过大量实验确定了伏立诺他的新性质，这些新性质包括：伏立诺他可 抑制STAT-1信号通络，从而抑制初始T细胞向Thl淋巴细胞分化，进而降低Thl细胞数 量，进而降低IFN-y表达量；伏立诺他可抑制STAT-3信号通路，从而抑制初始T细胞向 Thl7淋巴细胞分化，进而降低Thl7细胞数量，进而降低IL-17表达量；伏立诺他可上调 ⑶4+⑶25+Foxp3+的nTreg细胞数量；伏立诺他可提升⑶4 +⑶3+⑶62L+的T细胞数量的药 物；伏立诺他可抑制NF-kBP65的表达，从而抑制其对TNF-a转录的促进作用，进而抑制 TNF-a表达量，进而缓解巨噬细胞的浸润；伏立诺他还可以上调紧密连接蛋白claudin-5 的表达量，从而修复血视网膜屏障损伤。
[0022] 基于以上性质，确定了伏立诺他新的医药用途，具体来说可以用于，以上述任一免 疫系统现象为病理效应的疾病的治疗，其治疗机理是通过对上述免疫系统现象的调节来实 现的。并进一步确定了其用于自身免疫性葡萄膜炎治疗药物的用途，实验表明伏立诺他对 自身免疫性葡萄膜炎疗效确切，具有全新的治疗通路且无副作用，具有良好的应用前景。
【附图说明】
[0023] 图1是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠眼底图像。
[0024] 图2是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠临床评分结果。
[0025] 图3是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠视网膜HE染色图像。
[0026] 图4是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠组织学评分结果。
[0027] 图5是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠EB血管灌注造影视网 膜铺片。
[0028] 图6是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠免疫组织化学染色图 像。
[0029] 图7是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠紧密连接蛋白转录水 平比较图。
[0030] 图8是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠辅助T淋巴细胞亚群分 布情况图。
[0031] 图9是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠炎性细胞因子和信号 转导蛋白表达水平比较图。
[0032] 图10是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠视网膜内巨噬细胞分 布图。
[0033] 图11是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠视网膜内表达p65蛋 白的巨细胞分布图。
[0034] 图12是本发明实施例中对照组小鼠和伏立诺他治疗组小鼠视网膜内p65蛋白表 达水平比较图。
[0035] 在以上附图中，带有"control"字样的是对照组图像，带有"vorinostat"字样的 是伏立诺他治疗组图像。
【具体实施方式】
[0036] 以下将对本发明的【具体实施方式】进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在 以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
[0037] 以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情 况下可允许数量有一定的变动。因此，用"大约"、"左右"等语言所修正的数值不限于该准 确数值本身。在一些实施例中，"大约"表示允许其修正的数值在正负百分之十（10%)的 范围内变化，比如，"大约