一种含有阿那曲唑的外用贴剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物外用制剂，尤其涉及一种 含有阿那曲唑的外用制剂及其应用。
【背景技术】
[0002] 阿那曲唑为一种强效、选择性非留体类芳香化酶抑制剂。可抑制绝经期后患者肾 上腺中生成的雄烯二酮转化为雌酮，从而明显地降低血浆雌激素水平，产生抑制乳腺肿瘤 生长的作用。另外，阿那曲唑对肾上腺皮质类固醇或醛固酮的生成没有明显影响。
[0003]阿那曲唑口服吸收较快，在体内约40 %阿那曲唑与血浆蛋白结合，大部分代谢成 无活性产物经尿排除，约百分之十阿那曲唑以原形从尿排除。据资料报道，健康男性受试者 口服本品lmg后，血药浓度达峰时间为1. 22±0. 46小时，血药峰浓度为9. 99±3. 24ng/ml， 消除半衰期为35. 96±14. 17小时。
[0004]阿那曲唑适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若 其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。适用于绝经后妇女雌激素受体阳性 的早期乳腺癌的辅助治疗。
[0005]现有国内外上市的阿那曲唑制剂为口服制剂。一般口服用药，存在着血药浓度不 稳，服药的个体不同，同样剂量而效果不同。口服本品后约1小时血药浓度达高峰。而且口 服制剂的依从性（顺从性）差，特别对于特殊患者很难做到按时服药，更限制了阿那曲唑的 治疗应用。因而迫切希望开发新剂型的替代性药物。
[0006]本发明的含阿那曲唑的外用贴剂释药均匀、作用温和而持久、副作用较口服片剂 明显减小、给药方便，从而显著地提高了患者治疗的依从性。
【发明内容】
[0007]本发明为改变阿那曲唑原有的口服给药途径，发明一种全新的、以阿那曲唑透皮 贴片新剂型为药物载体、通过皮肤给药的新的给药途径和方法。
[0008]本发明的目的在于，克服现有技术中阿那曲唑治疗乳腺癌时不能在长时间内使药 物以接近恒定的速率进入人体内的缺点，而提供一种长效、经过皮肤吸收的，患者顺应性 好，携带、使用方便的含有阿那曲唑药物的外用贴剂。
[0009]本发明的另一个目的，是提供一种该外用贴剂的制备方法。
[0010] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0011] 本发明含有阿那曲唑的外用贴剂，有效成分为阿那曲唑，本发明不限于任何阿那 曲唑和/或其盐的具体形式，并且药物即可作为游离碱也可作为药学上可接受的盐而被使 用。
[0012] 发明人惊奇地发现，本发明制备的阿那曲唑透皮贴剂经过豚鼠体外透皮试验测 定，其透皮速率最大可以达到每天0. 40mg/10cm2,按照阿那曲唑日吸收最大剂量1.Omg计 算，仅需每天1贴25cm2的贴片即可达到持续最大日给药剂量治疗的目的，不同的用药剂量 可以通过调节贴片面积很容易实现。
[0013] 发明人更惊奇地发现，本发明制备的阿那曲唑透皮贴剂经过豚鼠体外透皮试验测 定，居然可以一贴持续七天以0. 020~0. 035mg/cm2/天的释放速率透过皮肤。这是一个创 纪录的重大发现，因为至今为止，全球公开上市的透皮贴片一贴药物最长使用时间为5天 (国外上市的丁丙诺啡透皮贴片、格拉司琼透皮贴片），本发明的贴片比迄今一贴使用时间 最长的贴片又延长了二天。
[0014] 本发明含有阿那曲唑的外用贴剂，每平方厘米含阿那曲唑的量为0. 2~2.Omg，其 中优选〇? 3~1.Omg，更优选0? 3~0? 5mg。
[0015] 本发明含有阿那曲唑的外用贴剂，应用于人体皮肤的透皮量为每日0. 3~2.Omg， 优选〇? 3~1. 5mg。
[0016] 本发明的含有阿那曲唑的外用贴剂，可以为骨架型贴剂，也可以为储库型贴剂。
[0017] 本发明的含有阿那曲唑的外用贴剂，还包括适量的医学上可接受的赋形剂。
[0018] 本发明的阿那曲唑骨架型贴剂，其制备方法为：将阿那曲唑与适宜的高分子黏性 材料或压敏胶混合，涂于背衬材料上，加热烘干，再覆盖上保护层，按需要尺寸切割，包装， 即制成含阿那曲唑的骨架型透皮贴剂。其特征在于：阿那曲唑占外用贴剂的4. 0% -25. 0% (W/W)，更优选 5. 0 % ~20. 0 % (W/W)。
[0019] 本发明的的阿那曲唑骨架型贴剂，其中所述高分子黏性材料或压敏胶，可以为丙 烯酸压敏胶，也可以为有机硅类压敏胶、聚丙烯酸酯压敏胶。
[0020] 本发明的阿那曲唑储库型贴剂，其制备方法为：将阿那曲唑与适宜的高分子材料 或聚合物混合，形成药物贮库；另将胶黏剂涂布于保护层上，加热干燥，覆以控释膜，制成复 合膜材；调整复合膜材的控释膜面向上，将上述药物贮库置于控释膜上，覆以背衬层，将药 物贮库通过热合封闭于控释膜层与保护层之间，按需要尺寸切割，包装，即制成含阿那曲唑 的储库型透皮贴剂。其特征在于阿那曲唑占所述药物贮库的0.5%-30.0% (W/W)，更优选 0. 5%~20. 0% (W/W)。
[0021 ] 本发明提供了一种阿那曲唑通过皮肤给药的新的给药方法。
[0022] 本发明还提供了一种阿那曲唑通过皮肤给药的新的给药方法用于治疗乳腺癌的 用途。
[0023] 本发明所述的外用贴剂，其背衬层为PET膜或无纺布，保护层为防粘处理后的PET 膜，控释膜为EVA高分子膜，药物储库层和粘胶层由阿那曲唑、压敏胶和促透剂等构成。
[0024] 所述压敏胶为聚丙烯酸酯类、聚异丁烯类、硅橡胶类等；促透剂为氮酮类、丙二醇、 油酸等物或其两种以上的混合物。
[0025] 本贴剂可以做成长方形、正方形、圆形、椭圆形、三角形或两种以上图形的组合的 各种形状；贴剂的制备工艺为涂布成型工艺或挤压成型工艺；贴剂贴于身体皮肤表面使 用。
[0026] 本发明的积极效果：
[0027] 本发明的含阿那曲唑的外用贴剂与常规口服给药方法相比，有其独特的优点。（1) 一次给药可以在长时间内使药物以接近恒定的速率进入人体内，类似于长时间的静脉滴 注；（2)避免了肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰与降解作用，即减低了药物对人体的 毒副作用，又减少了用药的个体差异；（3)可维持接近恒定有效的血药浓度，避免了其它给 药方法产生的血药浓度峰谷现象；(4)使用方便，容易被患者接受，即患者的依从性好。
[0028] 本发明的含阿那曲唑的外用贴剂，其体外释放过程为零级速率过程，体外透皮速 率接近恒速。工艺稳定，重现性好，粘贴性良好。
【附图说明】：
[0029]图1本发明的含有阿那曲唑的外用贴剂在豚鼠和人离体皮肤上的累积透皮量对 比
[0030] 图2荷瘤小鼠种植瘤生长曲线
[0031] 通过图1看出，两条线性回归的相关系数均在0. 99以上，说明本品在豚鼠皮肤体 外透皮过程和人离体皮肤的透皮过程均符合零级速率过程，控释效果良好。达到了制剂控 释的设计目的。
【具体实施方式】
[0032] 下面用实施例进一步说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅仅是用于说明本 发明，而不是用于限制本发明。由于以下实施例的具体制备方法并无特殊要求，故不做单独 说明。
[0033] 在实施例中，所用阿那曲唑、用作赋形剂、促透剂的原料，均为市售药用级；所用的 比例为重量百分比。制备方法为本行业普通工艺条件。
[0034] 实施例1:制备含有阿那曲唑的骨架型外用贴剂：
[0035]
[0036] 按下述制备工艺进行制备：
[0037] ①将阿那曲唑溶解于乙酸乙酯溶液中，加入硅橡胶压敏胶混合均匀。②将混匀的 胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2,加热烘干，再覆盖上保护层。③按需要尺寸切割，包装， 即制成含药物组合物的骨架型透皮贴剂。
[0038] 实施例2 :制备含有阿那曲唑的骨架型外用贴剂：
[0039]
[0040] 按下述制备工艺进行制备：
[0041] ①将阿那曲唑溶解于丙酮溶液液中，加入丙烯酸酯压敏胶混合均匀。②将混匀的 胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2,加热烘干，再覆盖上保护层。③按需要尺寸切割，包装， 即制成含药物组合物的骨架型透皮贴剂。
[0042] 实施例3:制备含有阿那曲唑的骨架型外用贴剂：
[0043]
[0044] 按下述制备工艺进行制备：
[0045]①将阿那曲唑、三乙酸甘油酯溶解于二氯甲烷溶液中，加入丙烯酸酯压敏胶混合 均匀。②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2,加热烘干，再覆盖上保护层。③按需 要尺寸切割，包装，即制成含药物组合物的骨架型透皮贴剂。
[0046] 实施例4:制备含有阿那曲唑的骨架型外用贴剂：
[0047]
[0048] 按下述制备工艺进行制备：
[0049] ①将阿那曲唑、肉豆蔻酸异丙酯溶解于乙酸乙酯溶液中，加入硅橡胶压敏胶混合 均匀。②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2,加热烘