一种光活性环氧啉对映体的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于光学活性药物不对称催化合成技术领域，具体涉及1-( 1，2-环氧丙 基)-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺(即环氧啉)对映体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 环氧啉是在普通杀虫剂吡虫啉基础上发展起来的一种高效，低毒杀虫剂，目前已 在黄瓜、棉花等农作物中逐步推广，是代替有机磷、有机氯杀虫剂的最佳品种。但是目前主 要的合成与生产工艺所得到的是环氧啉的消旋体产品（见中国专利CN101503406A)，如果能 将这对消旋体拆分为左旋(_)和右旋(+ )产品，那么这对具有光学活性对映体产品的药用效 果一定会更好，但是工业上拆分消旋体的成本很高，且难以实现产业化的推广;为此，本发 明设计采用氯丙稀与N-硝基亚氨基咪唑烷合成1-烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基氨，再通过 Sharpless不对称环氧化将其氧化成1-(1，2-环氧丙基)-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺（即环氧 啉)的具有光学活性对映体产物。
[0003] Sharpless不对称环氧化的最大优点在于：反应试剂均为商业化，且廉价易得，而 其环氧化产物的收率通常具有超过90 %的e. e.值(对映体含量），另外还可以根据反应模型 预测产物的手性。具有光学活性的手性化合物在医药、农药、材料、香料和食品等领域有着 重要的应用，而且光学活性的手性化合物其价值要远远高于其外消旋体产物，环氧啉产品 作为可以分离和转化的手性化合物，有必要研究其左旋(_)和右旋(+ )对映体的合成与分离 及药理性质及杀虫活性，以及可能存在毒性或环境污染等问题。
【发明内容】
[0004] 本发明针对上述现有技术存在的问题，提供1-(1，2_环氧丙基)-N-硝基亚咪唑烷-2_基胺(即环氧啉)对映体的制备方法。
[0005] 本发明所述光活性环氧啉对映体，即1-(1，2_环氧丙基)-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺 对映体的结构式为：
[0007] 本发明所提供的光活性环氧啉对映体：1-(2，3-环氧丙基)-N-硝基亚咪唑烷-2-基 胺的制备方法具体步骤如下：
[0008] (丨）合成卜烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺：
[0009]在氮气保护下，将N-硝基亚氨基咪唑烷与有机溶剂加入到反应器中，待N-硝基亚 氨基咪唑烷基本溶解后，在搅拌下向反应器中分批加入氢化钠，加完氢化钠后继续搅拌30 分钟，再向反应器中缓慢滴加氯丙烯，滴加完毕后，于温度35_40°C条件下搅拌反应，并用 TLC或HPLC监测反应进程，直至反应结束;冷却后减压蒸馏出有机溶剂，得橙黄色油状液体， 加所述橙黄色油状液体等体积的乙醚于温度-10°c下析出淡黄色晶状固体，趁冷过滤，得粗 产品，用氯仿重结晶，得到1-烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺的纯品。
[0010] 所述有机溶剂为DMF(N，N'-二甲基甲酰胺)或DMF与甲苯的混合溶剂，所述氯丙烯： N-硝基亚氨基咪唑烷：氢化钠的摩尔比为：1:1.1-1.5 :1. 1-1.5 ;所述氢化钠的纯度为 60wt % ;所述减压蒸馏温度为40°C，压力为0.3KPa;整个反应溶液体系中可加入少量的3A 分子筛。
[0011] (2)合成1-(1,2-环氧丙基)-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺对映体：
[0012] 在氮气保护下，向反应器中加入一定量的有机溶剂氯仿，于-10-0°C温度下，先后 向其中加入四异丙基氧钛Ti(0i-Pr)4、L( + )_酒石酸二乙酯（（ + )DET)或L(-)_酒石酸二乙酯 ((-)DET)，搅拌15分钟后加入步骤（1)制备的1-烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺，最后加入 氧化剂间氯过氧苯甲酸(M-CPBA)，将反应所得的均相溶液搅拌12h，期间用TLC或HPLC监测 反应的产物转化进程，除去溶剂后，用石油醚洗涤，可得粗产品，经氯仿-石油醚混合溶剂重 结晶得到1 _( 1，2_环氧丙基)-N-硝基亚味唑烧_2_基胺对映体的纯品。
[0013] 所述四异丙基氧钛:L( + )_酒石酸二乙酯：1_烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺：间 氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1:1: 2;所述氯仿-石油醚的体积比为2:1;整个反应溶液体系中 可加入少量的:3表分子筛。
[0014] 其中：步骤（1)中合成1-烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺的反应温度为35-40°C， 温度高会导致未反应的氯丙烯挥发掉，影响1-烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺的产量;所 用氢化钠纯度为60wt%，氢化钠分批缓慢加入，以避免在加入的过程中会产生大量氢气的 逸出；步骤(2)中的Sharpless不对称环氧化反应为-10°C_0°C(可用冰盐浴调制）。
[0015] 上述制备过程的反应式如下：
[0018] 本发明与现有技术相比具有以下技术特点：
[0019] (1)采用氢化钠可以有效地将N-硝基亚氨基咪唑烷共振式中酸性较弱的氢可完全 除去，并可以转化为钠盐，且不会产生有机副产物.
[0020] (2)第一步烯丙基产物的制备反应温度为35-40°C，热条件较为温和，能耗少，同时 还可以避免1-烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺产物的自聚现象.
[0021] (3)通过Sharp 1 e s s不对称环氧化，能够以较高的产率分别得到左旋或右旋的对映 体产品，且所需要的环氧化催化剂价格便宜并易于得到.
[0022] (4)能够得到高纯度的对映体产品，大大提高产品的杀虫活性，也会相应地降低农 药在实际应用中的使用量，减少对环境的污染。
【具体实施方式】
[0023]实施例1:本发明提供的1_(1，2_环氧丙基)-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺对映体具体 制备方法如下：
[0024] (1) :1_烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺的制备：
[0025] 在氮气保护下，将6.5g(0.05mol)的N-硝基亚胺基咪唑烷加入到50mL的N，N ' -二甲 基甲酰胺中，搅拌30分钟使之完全溶解后，将2.4g氢化钠分3-5次加入其中，继续搅拌约lh， 得到均相的浅黄色溶液。将4.9mL(0.06mol)氯丙烯用恒压滴加漏斗缓慢滴加到上述溶液 中，滴加完毕后再缓慢升温到40°C，TLC或HPLC方法用以监测反应过程，直至反应进行完全。 通过硅藻土抽滤，除去反应过程中产生的无机盐，得黄色透明溶液，40°C下减压蒸馏(压力： 0.3KPa)N，N'_二甲基甲酰胺溶剂，再加等体积的无水乙醚在-10°C下可析出淡黄色晶状固 体，趁冷过滤，得到粗产品，用氯仿重结晶，即可得到1-烯丙基-N-硝基亚咪唑烷-2-基胺的 纯品，收率：82%，m· p · : 67-89°C。4 NMR(CDC13，400MHz，ppm): δ2 · 69(s，2H，NCH2CH2N)，2 · 85 (s，2H，NCH2CH2N)，3.16(s，2H