专利名称：醛杂质精制的新方法
技术领域：
本发明涉及一种用于精制含有醛杂质的泊咯沙姆(poloxamer)，和特别涉及用于精制名称为泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的泊洛沙姆的新方法。
在不同的组合物中泊咯沙姆可用作表面活性剂，乳化剂，加溶剂或润湿剂。WO97/38675公开了包括一种或多种局部麻醉剂，水和一种或多种表面活性剂，优选泊咯沙姆的组合物。由于泊咯沙姆都具有疏水性区域结构和亲水性区域结构，它们能和例如局部麻醉剂结合，提供具有热致可逆凝胶化性能的组合物。
市售的泊咯沙姆通常含有相对高含量的醛。这些醛可和活性化合物，例如局部麻醉剂反应，形成必须从最终产品中分离的不希望的化合物。由于一些活性化合物和醛反应，因此在精制过程中损失掉，这样也意味着要求更高含量的活性化合物。
这样，需要改进精制过程以降低泊咯沙姆中醛的浓度。
根据本发明的方法适于精制含有醛杂质的泊咯沙姆，该泊咯沙姆具有HO-[C2H4O]a-[C3H6O]b-[C2H4O]a-H的通式，其中a和b表示亲水性链和疏水性链的数目。根据本发明的方法特别适于精制Lutrol F68，它也具有泊咯沙姆188的名称，并且其中a＝80和b＝27，或Lutrol F127，它也具有泊咯沙姆407的名称，并且其中a＝101和b＝56，定义根源于USP(1995)HF18，p.2279。该方法也可用于精制泊咯沙姆的混合物，特别是泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的混合物，以及用于精制其它含有如环氧乙烷，环氧丙烷或相似单体的聚合物，该聚合物含有醛杂质。
用于溶解泊咯沙姆的溶剂可以是水，醇如甲醇，乙醇或丙醇，或任何其它合适的溶剂。优选水作为溶剂。溶剂或溶剂和泊咯沙姆的混合物的温度是不重要的，然而，在低于室温的温度下泊咯沙姆溶解更快。优选的溶剂温度是从0到+10℃。
泊咯沙姆溶液中泊咯沙姆的浓度优选是5-21wt％。更优选的浓度是15wt％。
加入到泊咯沙姆溶液中的酸可以是任何酸，但优选是盐酸，乙酸或柠檬酸的一种或两种或多种的混合物。更优选酸是盐酸或乙酸的一种或混合物，但最优选单独使用乙酸。在加入酸之后溶液的pH值应当是1-7，优选是1-5。加入酸的量依赖于所需的pH值。
可以在将泊咯沙姆加入到溶剂中之前或之后将一种或多种酸加入到溶剂中。当泊咯沙姆和酸已经加入到溶剂中时，泊咯沙姆溶解，酸需要一些时间以交互作用，随后通过干燥从溶液中除去醛。干燥可以是通过沸腾溶液而进行的蒸发，因此醛蒸发，在流化床上干燥溶液，喷雾干燥，冷冻干燥，真空蒸发或将如氦气或氮气的气体物流通过溶液，喷雾结晶，喷雾造粒或任何其它的本领域技术人员已知的干燥方法。对于泊咯沙姆优选通过在流化床上和在＜47℃的温度下干燥溶液而使醛蒸发。更高的温度可以使溶液干燥更快，但由于在更高的温度下泊咯沙姆可能熔化因此温度不能太高。
根据本发明的方法特别适于从泊咯沙姆中除去甲醛，乙醛和丙醛。然而也可以通过使用根据本发明的方法除去其它醛杂质。本方法特别适于从泊咯沙姆中除去乙醛和丙醛。
同样根据上述方法从醛精制而得到的泊咯沙姆也在本发明的范围内。发明详述已经根据以下描述的分析方法测定如下实施例中醛含量的降低。分析方法在水中将样品溶解和稀释。在泊咯沙姆中存在的任何醛会和2，4-二硝基苯肼或3-甲基-2-苯并噻唑酮腙在室温下反应形成衍生物。以环己烷萃取衍生物随后蒸发有机相。将残余物溶于流动相和使用液相色谱分离衍生物和通过标准加入或外部标准标定对衍生物定量化。
通过以下非限制性实施例更详细地描述本发明。
将具有50％浓度的18.22g柠檬酸加入到2000g水中。将泊咯沙姆407溶于柠檬酸溶液中达到15％w/w的浓度。将溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液。乙醛和丙醛的浓度分别从358ppm降低到5ppm和从1.39×103ppm降低到＜6ppm。实施例6.流化床干燥-乙酸(泊咯沙姆188)将120g浓乙酸加入到2000g水中。将泊咯沙姆188溶于乙酸溶液中达到15％w/w的浓度。将溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液。乙醛的浓度从186ppm降低到8ppm和丙醛的浓度从297ppm降低到＜6ppm。实施例7.流化床干燥-乙酸(泊咯沙姆407)将120g浓乙酸加入到2000g水中。将泊咯沙姆407溶于乙酸溶液中达到15％w/w的浓度。将溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液，因此乙醛的浓度从358ppm降低到12ppm和丙醛的浓度从1.39×103ppm降低到9ppm。实施例8-10.在工业装置(fulLscale)上精制泊咯沙姆188将泊咯沙姆溶于水中，随后加入乙酸。在至少24小时的相互作用之后，使用流化床干燥器干燥溶液。为加速该过程，在流化床干燥器中使用精制的泊咯沙姆作为原材料。然而生产第一批时没用精制的泊咯沙姆作为原材料。在以下的实施例中使用以前的批次作为原材料。
设备和工艺参数流化床干燥器Glatt GVW 32”过滤器振荡 2015喷雾嘴 1*6头，中心，1.8mm喷雾嘴位置 4v朝下泵 膜式泵
分析结果根据具有以上给定的工艺参数的工艺精制3批泊咯沙姆188。下表列出醛的浓度。
实施例11-13.在工业装置上精制泊咯沙姆407将泊咯沙姆溶于水中，随后加入乙酸。在至少24小时的交互作用之后，使用流化床干燥器干燥溶液。为加速工艺过程，在流化床中使用精制的泊咯沙姆作为原材料。然而生产第一批时没有精制的泊咯沙姆作为原材料。在以下的实施例中使用以前的批次作为原材料。
设备和工艺参数流化床干燥器 Glatt GVW 32”过滤器振荡2015喷雾嘴1*6头，中心，1.8mm喷雾嘴位置4v朝下泵膜式泵
分析结果根据具有以上给定的工艺参数的工艺精制3批泊咯沙姆407。下表列出醛的浓度。
实施例显示通过使用根据本发明的方法泊咯沙姆407和泊咯沙姆188两者中醛，特别是乙醛和丙醛的浓度都可以降低。此外已经显示在本发明中可以使用所有酸如盐酸，乙酸和柠檬酸。此外实施例也显示可以用许多不同的方式，如使用氦气的净化，通过使用氮气的蒸发，真空蒸发或流化床干燥而进行溶液的干燥。
权利要求
1.一种用于精制含有醛杂质的泊咯沙姆的方法，因此(i)将泊咯沙姆溶于溶剂中，该溶剂可选择性地含有酸或酸的混合物，(ii)如果其中泊咯沙姆已经溶解的溶剂中没有酸，加入酸；随后(iii)除去醛。
2.根据权利要求1的方法，其中泊咯沙姆是泊咯沙姆188或泊咯沙姆407之一，或其混合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中溶剂是水或醇。
4.根据权利要求3的方法，其中溶剂是水。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中在溶剂中溶解的泊咯沙姆的浓度是5-21wt％。
6.根据权利要求5的方法，其中泊咯沙姆的浓度是15wt％。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中溶剂和泊咯沙姆混合物的温度低于室温。
8.根据权利要求7的方法，其中混合物的温度是从0到+10℃。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中酸选自盐酸，乙酸或柠檬酸。
10.根据权利要求9的方法，其中酸是乙酸。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中在向溶液中加入酸之后pH值是1-7。
12.根据权利要求11的方法，其中pH值是1.3-6。
13.根据权利要求1-12任一项的方法，其中通过将氦气或氮气的物流通过溶液除去醛。
14.根据权利要求1-12任一项的方法，其中通过真空蒸发除去醛。
15.根据权利要求1-12任一项的方法，其中通过流化床干燥除去醛。
16.根据权利要求1-12任一项的方法，其中通过沸腾溶液除去醛。
17.根据权利要求1-16任一项的方法，其中除去的醛是甲醛，乙醛和丙醛。
18.根据权利要求17的方法，其中除去的醛是乙醛和丙醛。
19.根据权利要求1中描述的方法从醛精制的泊咯沙姆。
全文摘要
一种用于精制含有醛杂质的泊咯沙姆,特别用于精制名称为泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的泊咯沙姆的新颖方法,该方法包括将泊咯沙姆溶于溶剂中,该溶剂可选择性地含有酸或酸的混合物,如果其中泊咯沙姆已经溶解的溶剂中没有酸,加入酸;随后除去醛。
文档编号C08G65/00GK1357019SQ0080930
公开日2002年7月3日 申请日期2000年6月19日 优先权日1999年6月21日
发明者M·伯格, A·德尤勒, M·麦林, P·尼曼 申请人:梅勒菲尔器械贸易公司