固态形式的盐酸威罗菲尼的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉参考
[0002] 本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/783, 651的权益，其通过 引用完全结合在本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及固态形式的盐酸威罗菲尼，制备其的方法，包含其的制剂，和该固态形 式向威罗菲尼碱和/或其他威罗菲尼盐的转化。
【背景技术】
[0004] 威罗菲尼（Vemurafenib)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯苯基）-lH-吡略并[2, 3-b] 吡啶-3-羰基]_2, 4-二氟-苯基}-酰胺，具有下述化学结构：
[0005]
[0006] 威罗菲尼是一种BRAF激酶抑制剂，其以商品名ZELBORAFK出售用于治疗患有 具有BRAFV600E突变的转移黑素瘤的患者。
[0007] 威罗菲尼公开在US7, 863, 288中。W0 2010/114928公开了 1型和2型威罗菲尼， 并且公开了甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐、草酸盐和二氯乙酸盐。W0 2010/129570公开 了威罗菲尼的非晶体复合物及其L-精氨酸和L-赖氨酸盐。W0 2014/008270公开了威罗菲 尼的胆碱盐和乙磺酸盐；并且W0 2012/161776公开了威罗菲尼另外的固体形式和盐，包括 盐酸盐和其晶形。
[0008] 多晶型，S卩，存在不同的晶形，是一些分子和分子复合物的特性。单个分子，如威罗 菲尼或其盐，可以产生多种具有截然不同的晶体结构和物理特性的多晶型，所述物理特性 如熔点、热行为（例如，通过热重分析-"TGA"，或差示扫描量热法-"DSC"测量）、粉末X射 线衍射（PXRD)图样、红外线吸收指纹和固态NMR谱。这些技术中的一种或多种可以用来表 征具体的多晶型并且区分化合物的不同的多晶型形式。
[0009] 活性药物成分的不同的固态形式（包括溶剂化形式）可以具有不同的特性。不同 固态形式和溶剂化物特性的此类变化可以提供改善API的某些方面的基础，诸如其配制， 例如，通过促进更好的加工或处理特征，改变有利方向上的溶出模式，或改善稳定性（多晶 型以及化学稳定性）和保存期。不同固态形式的特性的这些变化还可以为最终剂型提供改 善，例如，它们是否起作用改善生物利用度。活性药物成分的不同固态形式和溶剂化物还可 以产生多种多晶型或晶形，其又可以提供另外的机会来评估固体活性药物成分的特性和特 征的变化。
[0010] 发现药物产物的新多晶型形式和溶剂化物可以提供特别具有理想的加工特性的 物质，诸如容易处理，容易加工，存储和加工时的化学和多晶型稳定性，和容易纯化，或者可 用作促进向所述药物产物的其他固态形式（包括其他溶剂化物）转化的有利的中间体晶体 形式。
[0011] 有药用的化合物的新的多晶型形式和溶剂化物还可以提供改善药物产物的性能 特征的机会。其扩大了制剂科学家可用于制剂优化的物质的全体成员，例如通过提供具有 不同特性（例如，更好的加工或处理特征，改善的溶出模式，或改善的保存期）的产物进行 优化。最后，可以制备与其他形式相比具有改善的可靠性和重现性（例如，在结晶性或多晶 型纯度方面）的新的多晶型形式。
【发明内容】
[0012] 本发明提供固态形式的盐酸威罗菲尼，制备其的方法，和包含所述固态形式的盐 酸威罗菲尼的药物组合物和制剂，以及用于制备所述药物组合物和制剂的方法。
[0013] 本发明还提供所述固态形式的盐酸威罗菲尼在制备药物组合物和制剂中的应用。 因此，本发明还提供包含本发明所述的固态形式的盐酸威罗菲尼的药物组合物。所述药物 组合物可以另外包含至少一种药用赋型剂以形成例如可以施用给需要所述治疗的患者的 药物制剂。
[0014] 本发明包括用于制备上文提及的药物制剂的方法。所述方法包括将所述固态形式 的盐酸威罗菲尼与至少一种药用赋型剂组合。
[0015] 盐酸威罗菲尼的本文定义的固态形式以及药物组合物和制剂可以用作药物，特别 用于治疗癌症。本发明还提供治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗 有效量的本发明的固态形式的盐酸威罗菲尼，或治疗有效量的包含本发明所述的固态形式 的盐酸威罗菲尼的本发明的药物组合物或制剂中的至少一种。
[0016] 本发明还提供所述固态形式的威罗菲尼和/或威罗菲尼盐，特别是盐酸威罗菲 尼，或上述药物组合物和/或制剂中的至少一种在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
【附图说明】
[0017] 图1显示关于结晶盐酸威罗菲尼II型的粉末X射线衍射图样（〃粉末XRD〃或 "PXRD"）。
[0018] 图2显示关于结晶盐酸威罗菲尼II型的差示扫描量热法（〃DSC〃）热谱图。
[0019] 图3显示关于结晶盐酸威罗菲尼II型的固态13CNMR谱。
【具体实施方式】
[0020] 本发明提供固态形式的盐酸威罗菲尼，制备所述固态形式的方法，以及包含所述 固态形式的药物组合物和制剂。
[0021] 按照W0 2010/114928和W0 2010/129570,其观察到威罗菲尼具有极低的溶解性， 这使得其难以配制，并且可能导致差的生物利用度。
[0022] 非晶态威罗菲尼可以提高溶解性，然而，其是不稳定的。W0 2010/129570还描述了 其他碱加成盐，如钠和钾盐，难以分离并且是吸湿性的。另外，发现那些盐还包含大量残留 的溶剂。研发稳定的、不含溶剂的和稳健的晶形的所述盐的尝试没有成功。W0 2010/129570 中所述的威罗菲尼精氨酸和赖氨酸复合物被陈述为是非晶形复合物。然而，其PXRD模式表 现出某种程度的结晶性。
[0023] 与后者一致，发现威罗菲尼游离碱向酸加成或碱加成盐的转化在多种情形中都是 不可能的，而是导致游离碱的沉淀，或产生所述游离碱和各自的酸或碱的非晶形复合物。例 如，观察到转化成威罗菲尼的多种胺盐是不可能实现的。
[0024] 本发明提供结晶的威罗菲尼HC1，其可以是无水形式的。本发明的高度结晶的威罗 菲尼HC1具有良好的溶解性和高化学和晶体纯度，这使得其适合作为药用盐。本发明的结 晶威罗菲尼HC1可以直接用来制备高度可溶的制剂，无需包含非晶态形式的活性成分的固 体分散制剂。后者经济性较差，并且负担有潜在的活性成分重结晶，这使得更加需要固体分 散剂的质量控制，原因在于，必须控制甚至部分的重结晶，其可能对药物物质的溶出特性具 有实质性的影响，由此影响临床功效。
[0025] 取决于其与哪种其他固态形式比较，本发明的固态形式可以具有选自下述中的至 少一种的有利特性：化学或多晶型纯度，增加的结晶性，流动性，溶解度，溶出度，生物利用 度，形态或晶体习性，特定的表面和比重密度，堆密度/振实密度，稳定性--诸如关于多 晶型转化的化学稳定性以及热稳定性和机械稳定性，针对脱水的稳定性和/或存储稳定 性，较低的吸湿度，低含量的残留溶剂和有利的加工和处理特征，诸如压缩性，和堆密度。
[0026] 固态形式的盐酸威罗菲尼包含盐酸威罗菲尼的晶形，或晶状形式。用于本文时，固 态形式、晶形、晶状形式、多晶型和多晶型形式可互换使用。
[0027] 晶形在本文中可以被表征为"基本上如图所示"的图形数据。所述数据包括，例如， 粉末X射线衍射图和固态NMR谱。图形数据潜在提供另外的技术信息以进一步限定可能不 必要或不容易通过参照峰位置和/或相对强度的数值描述的各种固态形式。在任何事件 中，技术人员应该理解，由于技术人员公知的诸如仪器响应的变化和样品浓度和纯度变化 的因素，数据的这种图形表示可以进行小变动，例如，在峰相对强度和峰位置的变化。然而， 技术人员容易能够比较本文中附图的图形数据与对未知晶形产生的图形数据，并且证实这 两组图形数据是表征同一种晶形还是表征两种不同的晶形。
[0028] 用于本文时，表述"化学位移差（chemicalshiftdifference) "是指参比信号与 同一NMR谱中的另一种信号之间的化学位移的差异。这些化学位移差作为提供关于某种物 质（例如，本发明的盐酸威罗菲尼晶形）的另外的分析测量，其将补偿可能在NMR谱中存在 的现象，其中观察到固态NMR"指纹"的位移。例如，NMR峰的此种位移可能由于仪器、温度 或NMR分析中所用的校正方法的变化而发生。这种在特定位置具有化学位移共振的固态 NMR"指纹"位移是这样的，以致即使已经移动信号的单个化学位移，该谱中的所有峰都移动 相同的量，从而保留每个信号与另一个信号之间的化学位移的差异。因此，该位移可以用作 被分析的物质的可靠的表征。
[0029] 在本专利申请中，化学位移差通过从在同一13CNMR谱中另一个（观察到的）信号 在100-180ppm范围内的化学位移值减去在固态13CNMR谱中表现出最低化学位移的信号 (参比信号）在0-180ppm范围内的化学位移值而计算。
[0030] 晶形（或多晶型）在本文中可以指基本上不含任何其他晶体（或多晶型）形式。 在该情形中用于本文时，表述"基本上不含任意其他形式"应该理解为意指晶体形式包含 20%以下、10%以下、5%以下、2%以下或1 %以下任意其他形式的主题化合物，例如，通过 PXRD测量的。因此，本文所述的基本上不含任意其他多晶型形式的盐酸威罗菲尼的多晶型 要理解为包含大于80% (w/w)，大于90% (w/w)，大于95% (w/w)，大于98% (w/w)或大于 99% (w/w)的主题多晶型形式的盐酸威罗菲尼。因此，在本发明的一些实施方案中，所述盐 酸威罗菲尼的多晶型可以包含1%-20% (w/w)，5%-20% (w/w)或5%-10% (w/w)的威 罗菲尼或其盐的一种或多种其他晶形。