Gielkn,德国） 铝坩埚： 40叫 盖子： 穿孔的 温度范围： 30°C-350°C 加热速度： 10°C/min 吹M处现： 50inL/min 软件： STAReVersion. :U〇 说明: 吸热方式
[0065] X-射线粉末衍射（PXRD)
[0066] 在 D8 高级 X 射线粉末衍射仪（D8Advance X-ray powder diffractometer) (Bruker-AXS，Karlsruhe，Germany)上分析样品。在测量过程中，将样品托架在与其表面 平行的平面上以20rpm旋转。其他的测量条件总结在下表中。用程序EVA(Bruker-AXS， Germany)分析原始数据。样品层放在娃样品托架上。
[0067]
[0068] 固杰匪R光谱法：
[0069] 使用BrukerAvance11+500 在 125MHz进行13CNMR
[0070] 使用4mm转子的SB探测器
[0071] 磁力角用KBr设定
[0072] 磁场的均匀性用金刚烷检验
[0073] 交叉极化的参数用甘氨酸优化
[0074] 依据甘氨酸设定的光谱参照作为外部标准（相对于四甲基硅烷的信号，对于低场 羧基信号为176. 03ppm)
[0075] 扫描参数：
[0076] 磁场角旋转速度：11kHz
[0077] 延迟时间：5s
[0078] 扫描次数：1024
[0079] 采集时间：30ms
[0080] 实施例
[0081] 实施例1:制备威罗菲尼碱。
[0082] 按照下述方案中所述的程序以四个步骤制备威罗菲尼：
[0083]
[0084]步骤a:制备中间体4
[0085](丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯-苯基）-1-(2,6_二氯-苯甲酰基）-lH_吡咯并 [2, 3_b]P比啶_3_幾基]-2, 4-二氣-苯基)-酰胺）。
[0086] 在氮气流下，将300g(0.48mol)中间体以丙烷-1-磺酸{3-[5_溴-l-(2,6-二 氯-苯甲酰基）-lH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2, 4-二氟-苯基}-酰胺）和 81. 74g(0. 52mol，l. 1当量）4_氯苯基硼酸悬浮在1. 3L甲苯中，而不是如上述方案中所示 的苯甲醚。在25°C加入碳酸钠（202g，1.90mol，4当量）和水（1. 1L)，并且将混合物加热 至70°C。然后，加入二（三苯基膦）氯化钯（II) (3.33g，4.8mmol，0.01当量），并将反应混 合物加热至80-88°C(外部温度不超过110°C)2小时。然后，将反应冷却至70°C，分离两 相，有机相在70°C用0.INH2S04(1.3L)和水（1.3L)洗涤。将有机层蒸干。将丙烷-1-磺 酸{3- [5- (4-氯-苯基）-1- (2, 6-二氯-苯甲酰基）-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰 基]-2, 4-二氟-苯基}-酰胺（359. 73g，114. 2%)分离为淡红色玻璃状固体（由于残余的 甲苯，产率高于100% )。
[0087]步骤b:制备威罗菲尼。
[0088]在 25°C将中间体M788g1. 19mol，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_ 氯-苯 基）-1- (2, 6-二氯-苯甲酰基）-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2, 4-二氟-苯基}-酰 胺）悬浮在1200mLDMF和900mL甲醇中。向该混悬液中加入700mL在甲醇中的15 %的 氨（4. 77mol，4. 01当量），并且将混合物加热至50-55°C18小时。将得到的澄清溶液浓缩 (330mbar/55°C)，直到不再闻到氨。然后，在30分钟内缓慢加入甲醇（4L)，由此将温度保持 在45-55°C。将得到的混悬液冷却至25°C，并且在4°C保存过夜。将固体过滤，用甲醇（1L) 洗涤并在真空下（50°C/40mbar)干燥。分离威罗菲尼（374.85g，64.4% )为灰白色固体。
[0089] 实施例2:制备II型威罗菲尼-HC1。
[0090] 将威罗菲尼（2型，0. 5g，1. 02mmol)悬浮在5mL丙酮中，将混合物加热至35°C。在 保持该温度时，逐滴加入0. 8ml在乙醇中的1. 25MHC1 (约1当量）。获得澄清的溶液。然 后，允许该溶液冷却至RT，并且搅拌过夜。将得到的沉淀物过滤，用丙酮洗涤并在环境条件 下（RT，大气压）干燥约20小时。产量：0. 49g(91% )。
[0091] 实施例3:制备II型威罗菲尼-HC1。
[0092] 除了下述修改之外，程序与实施例2所述相同：向在5ml丙酮中的0. 5g威罗菲尼 中加入1.0ml在二乙醚中的1MHC1，替代0.8ml在乙醇中的1.25MHC1，对应1当量的HC1。 产量：0? 5〇g(93% )
[0093] 实施例4:制备II型威罗菲尼-HC1。
[0094] 将威罗菲尼（97. 8g，199. 6mmol)悬浮在900mL丙酮中，并将混合物加热至35°C。在 保持该温度时，逐滴加入200ml在乙醇中的1. 25MHC1 (250mmolHC1，1. 25当量）。获得澄清 的溶液。然后，将该溶液在35°C再搅拌5分钟，然后允许冷却至RT并搅拌过夜。将得到的 沉淀物过滤，用丙酮洗涤并在40°C在减压（30mbar)下干燥约16小时。产量：95. 8g(91% )。
【主权项】
1. 一种威罗菲尼盐酸盐晶形，其命名为II型，特征在于下述中的一种或多种：具有在 5. 00,9. 9,15. 7,19. 8和22. 1度2 0 ±0.2度2 0的峰的粉末X射线衍射图样；基本上如 图1所示的粉末X射线衍射图样；具有在51. 0,114. 5,132. 3,138. 0和139. 5ppm，±0. 2ppm 的特征峰的固态13C NMR谱；具有所述特征峰与在120. 9ppm±0. 2ppm的峰之间的分别 为-69. 9,-6. 4,11. 4,17. 1和18. 6±0.1 ppm的化学位移差的固态13C NMR谱；基本上如图 3所示的固态13C NMR谱；和这些数据的任意组合。2. 如权利要求1所述的晶形，其特征在于具有在5. 0,9. 9,15. 7,19. 8和22. 1的峰的 粉末X射线衍射图样，进一步特征在于选自18. 5, 20. 4, 21. 0, 23. 8和26. 7度2 0 ±0. 2度 2 0的另外一个、两个、三个、四个或五个PXRD峰。3. 如权利要求1或2所述的晶形，其进一步特征在于下述中的一种或多种：基本上如 图2所示的DSC热谱图；166°C (±5°C )至197°C (±5°C )之间的宽脱氯化氢作用DSC吸 热，约270. 8°C (±1°C )的DSC熔融峰，和约268. 1°C (±1°C )的DSC熔融开始，或它们的 组合。4. 如权利要求1-3中任一项所述的晶形，其中所述晶形是无水形式。5. 包含根据前述权利要求1-4中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形的药物组合物。6. 包含根据前述权利要求1-4中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形、或权利要求5所述 的药物组合物，和至少一种药用赋形剂的药物制剂。7. 前述权利要求1-4中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形在制备药物组合物或制剂中 的应用。8. 用于制备根据权利要求6所述的药物制剂的方法，其包括将根据前述权利要求1-4 中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形或根据权利要求5所述的药物组合物与至少一种药用 赋形剂组合。9. 根据前述权利要求1-4中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形，权利要求5所述的药物 组合物或根据权利要求6所述的药物制剂，其用作药物。10. 根据前述权利要求1-4中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形，根据权利要求5所述的 药物组合物或根据权利要求6所述的药物制剂，其用于治疗患有癌症的受试者。11. 治疗患有癌症的受试者的方法，其包括施用治疗有效量的根据前述权利要求1-4 中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形，根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求6 所述的药物制剂。12. 根据前述权利要求1-4中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形在制备威罗菲尼、其他 威罗菲尼盐；其固态形式；及其药物制剂中的应用。13. 用于制备威罗菲尼的方法，其包括制备根据前述权利要求1-4中任一项所述的盐 酸威罗菲尼晶形，并且将其转化为威罗菲尼。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述转化通过包括下述的方法实现：将根据前 述权利要求1-4中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形碱化，从而获得威罗菲尼。15. 用于制备威罗菲尼盐的方法，其包括制备根据前述权利要求1-4中任一项所述的 盐酸威罗菲尼晶形，并将其转化为威罗菲尼盐。16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述转化通过包括下述的方法实现：将根据前 述权利要求1-4中任一项所述的盐酸威罗菲尼晶形碱化，以获得威罗菲尼，并且加入酸或 碱，从而获得加成盐或碱加成盐。
【专利摘要】本发明提供的是固态形式的盐酸威罗菲尼，制备该固态形式的方法，以及包含所述固态形式的药物组合物和制剂。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/437, C07D471/04
【公开号】CN105008356
【申请号】CN201480009350
【发明人】阿波切特·沃尔夫冈, 古塞尔·理查德, 莱曼·弗兰克
【申请人】拉蒂奥法姆有限责任公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2014年3月11日
【公告号】CA2900951A1, WO2014159353A1