[0031] 在化学过程，例如，反应或结晶中所用的溶剂的量在本文可以指"体积"或"vol"或 "V"的数值。例如，可以提及物质悬浮在10体积（或lOvol或10V)的溶剂中。在该情形 中，该表述应该理解为意指每克被悬浮的物质的溶剂的毫升数，从而将5克物质悬浮在10 体积的溶剂中意指所述溶剂以每克被悬浮的所述物质10毫升溶剂的量使用，或者，在该实 例中，为50mL溶剂。在另一个情形中，术语"v/v"可以用来表示基于混合物的体积加入到 液体混合物中的溶剂的体积数。例如，向l〇〇ml反应混合物中加入MTBE(1. 5v/v)将表示加 人 150mLMTBE。
[0032] 用于本文时，表述"室温"或"RT"是指约20°C-约30°C的温度。通常，室温在约 20°C-约25°C的范围内。
[0033] 用于本文时，术语"过夜"是指约15-约20小时的时间期间，典型地约16-约20小 时的时间期间。
[0034] 用于本文时，术语"减压"是指约lOmbar-约50mbar的压力。
[0035] 用于本文时，术语"分离的"对应于从形成其的反应混合物中物理分离出来的产物 或其固态形式。
[0036] 用于本文时，除非另外指明，本文报道的XRPD峰优选地用CuK辐射，A= 1. 5418 测量。
[0037] 用于本文时，表述"湿结晶形式"是指使用任何常规技术未干燥去除残余的溶剂的 多晶型。所述常规技术包括，但不限于，蒸发，真空干燥，烘干，在氮气流下干燥等。
[0038] 用于本文时，表述"干结晶形式"是指使用任何常规技术干燥去除残余的溶剂的多 晶型。所述常规技术包括，但不限于，蒸发，真空干燥，烘干，在氮气流下干燥等。
[0039] 用于本文时，并且除非另外指明，关于结晶盐酸威罗菲尼的术语"无水"是指通过 常规方法（例如TGA，GC或KF)测量包含不超过1% (w/w)的水或有机溶剂的结晶盐酸威 罗菲尼。本发明的无水形式的固态盐酸威罗菲尼是指在晶体内不包含限定的化学计算量的 结晶水（或其他溶剂）的形式。
[0040] 用在本文中时，并且除非另外指明，术语"溶剂化物"是指在晶体结构中结合溶剂 的晶体形式。当溶剂为水时，溶剂化物通常是指"水合物"。溶剂化物中的溶剂可以化学计 算量或以非化学计算量存在。
[0041] 用在本文中时，并且除非另外指明，关于盐酸威罗菲尼结晶形式的术语"多晶型 稳定性"意指在指定的条件下存在少于20%，10 %，5 %，1 %，0. 5 %或0. 1 %的结晶盐酸威 罗菲尼向任意其他固态形式的盐酸威罗菲尼的转化，如通过PXRD测量的。在一些实施方 案中，所述转化为 〇? 5% -20%，0. 5% -10%或 0? 5% -5%或 0? 5% -1%或 0? 1% -1%或 0? 1% -0? 5%〇
[0042] 用在本文中时，并且除非另外指明，术语"2型结晶威罗菲尼"或"2型威罗菲尼" 是指W0 2010/114928中所述的结晶威罗菲尼，其通过X射线粉末衍射图样表征，所述图样 包括在约 8. 8,9. 2,13. 5,19. 1 和 24. 4 度 2 0 的特征峰，或具有约 6. 7,8. 8,9. 2,13. 5,15. 0， 17. 7,19. 1，19. 7,2L4 和 24. 4 度 2 0 的特征峰位置，或具有约 6. 7,8. 8,9. 2,13. 5,14. 1， 14. 5,15.0,16. 2,17.0,17. 7,19. 1，19. 7, 21.4, 22. 2, 24. 1，24.4 和 28. 1 度2 9 的特征峰位 置。
[0043] 用在本文中时，并且除非另外指明，术语"I型结晶威罗菲尼"或"I型威罗菲尼" 是指W0 2012/161776中所述的结晶盐酸威罗菲尼，其通过X射线粉末衍射图样表征，所述 图样包括在约 6. 6,7. 8,11. 2,12. 6,14. 1，14. 7,16. 3,17. 8,19. 3,19. 6,20. 7,21. 5,22. 7， 24. 1，25. 4 和 25. 8度2 0 (±0.2度2 0)的特征峰。
[0044] 本发明包括命名为II型的结晶形式的盐酸威罗菲尼。
[0045]II型盐酸威罗菲尼可以由选自下述中的一种或多种的数据表征：具有在5.0， 9. 9,15. 7,19. 8和22. 1度2 0 ±0. 2度2 0的峰的粉末X射线衍射图样；基本上如图1所示 的粉末X射线衍射图样；具有在51. 0,114. 5,132. 3,138. 0和139. 5ppm，±0. 2ppm的特征峰 的固态13CNMR谱；具有所述特征峰与在120. 9ppm±0. 2ppm的峰之间的分别为-69. 9，-6. 4， 11. 4,17. 1和18. 6±0.lppm的化学位移差的固态13CNMR谱；基本上如图3所示的固态13C NMR谱；和这些数据的任意组合。
[0046] 典型地，对于II型威罗菲尼HC1展现出在0_200ppm化学位移面积的最低化学位 移的信号是在13. 1±lppm。
[0047]II型，由具有在5.0,9. 9,15. 7,19. 8和22. 1度2 0 ±0.2度2 0的峰的粉末X射 线衍射图样表征，可以通过选自18. 5, 20. 4, 21.0, 23. 8和26. 7度2 0 ±0.2度2 0的另外 一个、两个、三个、四个或五个PXRD峰进一步表征。
[0048]II型可以通过下述中的一个或多种进一步表征：基本上如图2所示的DSC热谱 图；166°C(±5°C)至197°C(±5°C)之间的宽脱氯化氢吸热，约270. 8°C(±1°C)的DSC 熔融峰，和约268. 1°C(±1°C)的DSC熔融开始；和通过这些数据的任意组合。
[0049]II型可以通过上述数据的任意组合进行表征。例如，通过具有在5. 0,9. 9,15. 7， 19. 8和22. 1度2 0 ±0.2度2 0的峰的粉末X射线衍射图样以及还通过基本上如图2所述 的DSC热谱图进行表征。
[0050] 在某些实施方案中，II型是无水形式，如例如可以通过TGA确定的。
[0051] 上述II型威罗菲尼HC1具有选自下述的至少一种的有利特性：化学或多晶型纯 度，流动性，溶解性，溶出度，生物利用度，形态或结晶习惯，稳定性一一诸如关于多晶型转 化的化学稳定性以及热稳定性和机械稳定性，存储稳定性，针对脱水的稳定性，低的吸湿 度，低含量的残留溶剂和有利的加工和处理特征，诸如压缩性，和堆密度。
[0052] 具体地，II型结晶威罗菲尼HC1具有高化学纯度和极好的稳定性特性。特别地，其 在25°(：和60%相对湿度（冊）保存是稳定的；并且在30°(：/65%冊稳定多至至少24周 ；而 I型结晶威罗菲尼HC1在这些条件下转化为威罗菲尼游离碱。此外，II型结晶威罗菲尼HC1 具有良好的溶解度，并且其可以用于制备口服制剂，即，片剂或胶囊，无需固体分散制剂，或 用聚合物共沉淀。因此，II型结晶威罗菲尼HC1可以用于制备这样的口服制剂，其是稳定 的，并且具有相对小的片剂或胶囊尺寸，威罗菲尼与HC1的摩尔比率约为1: 1，这对于制备 具有高药物载量的药物组合物是高度有利的。
[0053] 所述固态II型盐酸威罗菲尼可以用于制备威罗菲尼碱或其他不同的威罗菲尼 盐，及其固态形式和/或包含一种或多种所述盐和/或其固态形式的药物制剂。
[0054] 本发明还包括制备其他威罗菲尼盐的方法。所述方法包括，例如通过本发明的方 法制备固态II型盐酸威罗菲尼，并且将该形式转化为所述其他威罗菲尼盐。例如，转化可 以通过下述方法进行，所述方法包括：将上述固态II型盐酸威罗菲尼碱化，并将所得到的 形式与适当的酸或碱反应，以获得相应的酸加成盐或碱加成盐。
[0055] 本发明还包括：1)包含本文所述的固态形式的药物组合物；2)包含本文所述的固 态形式或药物组合物和至少一种药用赋形剂的药物制剂；3)制备所述制剂的方法，包括： 将上述固态形式与至少一种药用赋形剂组合；4)上述固态形式在制备药物组合物中的应 用，和5)治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的上述固态形式，任选地以药物组合物或 制剂的形式施用。本发明还提供上述结晶形式的威罗菲尼HC1用作药物，优选地用于治疗 癌症。所述药物组合物还可以用于制备所述药物。
[0056] 已经参考某些优选的实施方案描述了本发明，通过考虑说明书，本领域技术人员 将清楚其他的实施方案。本发明还参考下述实施例进一步限定，所述实施例详细描述了所 述组合物的制备和应用本发明的方法。本领域技术人员应该清楚可以在不背离本发明的范 围的前提下实施针对物质和方法的多种改进。
[0057] 分析方法
[0058] 4-匪1?光谱仪
[0059]仪器：VarianMercury400PlusNMR光谱仪，OxfordAS，400MHz〇
[0060]HPLC/UV
[0061] 仪器: HPSeriesJ090 柱： DiscoveryC18; 5 jim: 150x4,6mm 柱温： mt 流速[liiL/mm]: 1,5 注入体积： 5jiL 溶剂A: 乙腈 溶剂B: OJ1MKH2P〇4, pE23 梯度： 时间[min] 溶剂B:[%] 0 60 8 20 13 20
[0062] 14 前 17 前
[0063] 差示扫描量热法（DSC)
[0064] 仪益 耦联MettlerTo丨edoGas-Flow-ControllerTS0800GC1的 \4etfclerToledoDSC822E(Mettler-ToledoGmbH,