可用于合成苯甲酰胺化合物的化合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及可用于合成苯甲酰胺化合物的新颖化合物。
【背景技术】
[0002] 苯甲酰胺化合物已经作为中间物参与合成许多药学治疗药物。例如，2-氨 基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺在美国专利号3, 966, 965中被报道为合成用于预防过敏反应中 的过敏症的草氨酸衍生物的中间物。最近的专利申请描述了这种化合物在合成新型心血管 药（Resverlogix Corp的US2008/0188467和W02008/92231)的途径中作为有价值中间物。 [0003] 2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺可以从4, 6-二甲氧基靛红酸酐制得。4, 6-二 甲氧基靛红酸酐可以通过4, 6-二甲氧基邻氨基苯甲酸与光气的反应制得（美国专利号 4, 191，840和Org. Synth. 1947, 27, 45)。或者，为了制备2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺， 可以将3, 5-二甲氧基苯胺转化成其盐酸盐，然后使该盐与草酰氯反应以产生4, 6-二甲氧 基靛红。靛红然后可以经由不稳定羧基中间物转化成目标化合物，这是通过与氢氧化钠和 过氧化氢反应，接着进行由EDCI/HOBt介导的偶合，以形成2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰 胺（W02008/92231)。
[0004] 用于合成苯甲酰胺化合物和衍生物的先前已知的方法经常涉及不稳定中间物、无 效过程和在某些情况下大量的步骤，从而导致制造的低收率和高成本。因此，一直有对制造 苯甲酰胺化合物和衍生物的方法的需求，这些方法有效，不要求使用独特或不稳定的试剂， 使用低成本试剂且提供环境上精简的过程。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明提供可用于合成苯甲酰胺化合物的方法中的新颖化合物。在一方面，本发 明提供一种使用低成本试剂制造苯甲酰胺化合物的方法。更具体地说，本发明化合物可用 于苯甲酰胺化合物的合成方法中，该方法包括更少和/或更有效的反应步骤、更少的分离、 更高的收率和改良的纯度。通过随后的描述、附图和附加权利要求书，本发明的这些和其它 特征将显而易见。
[0007] 在一些实施方案中，本发明化合物选自式I的化合物：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] R1 选自 和 CN;
[0011] R2选自 H 和
[0012] R3选自H和
[0013] R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0014] X选自 O和 S ;
[0015] 前提条件是：
[0016] 当R1是且R 2是H时，R不是CH3;
[0017] 当R1是CN时，R2是H ;和
[0018] 当R1是时，R 3是
[0019] 在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-A的化合物：
[0020]
[0021] 其中：
[0022] R 选自 H、CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0023] X 选自 O 和 S。
[0024] 在其它实施方案中，本发明化合物选自式I-B的化合物：
[0025]
[0026] 其中：
[0027] R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0028] X 选自 O 和 S。
[0029] 在其它实施方案中，本发明化合物选自式I-C的化合物：
[0030]
[0031] 其中：
[0032] R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0033] X 选自 O 和 S。
[0034] 在特定实施方案中，本发明化合物是
[0035]
[0036] (2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈）。
[0037] 在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-A的化合物，其中X是氧。
[0038] 在其它实施方案中，本发明化合物选自式I-B的化合物，其中X是氧。
[0039] 在其它实施方案中，本发明化合物选自式I-C的化合物，其中X是氧。
[0040] 在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-A的化合物，其中R选自CF3、CF 2H、 CFH2、CC13、CCl2H 和 CClH20
[0041] 在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-B的化合物，其中R选自CF3、CF 2H、 CFH2、CC13、CCl2H 和 CClH20
[0042] 在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-C的化合物，其中R选自CF3、CF 2H、 CFH2、CC13、CCl2H 和 CClH20 具体实施方案
[0043] 本发明提供可用于合成2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺和其它苯甲酰胺化合物 的化合物。
[0044] 在一些实施方案中，本发明化合物是通过以下方法制得：
[0045] ⑴用保护剂保护3, 5-二甲氧基苯胺，以形成受保护的3, 5-二甲氧基苯胺；
[0046] (ii)用卤化剂使受保护的3, 5-二甲氧基苯胺卤化，以形成卤化的受保护3, 5-二 甲氧基苯胺；
[0047] (iii)用氰化剂使卤化的受保护3, 5-二甲氧基苯胺氰化，以形成氰化的受保护 3, 5-二甲氧基苯胺；
[0048] (iv)使氰化的受保护3, 5-二甲氧基苯胺去保护，以形成氰化3, 5-二甲氧基苯 胺；
[0049] (V)使氰化3, 5-二甲氧基苯胺结晶；以及
[0050] (vi)使氰化3, 5-二甲氧基苯胺水合，以形成2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺。
[0051] 根据起始化合物和待合成的所需苯甲酰胺化合物，某些官能团可能需要被保护。 本领域技术人员可以使用任何已知方法来使某些官能团在卤化、氰化和/或水合步骤期间 免于不需要的反应。
[0052] 在一些实施方案中，本发明化合物选自：
[0053]
[0054] 2-溴-3, 5-二甲氧基二氟乙酰苯胺[A];
[0055]
[0056] 2, 4-二溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[B];
[0057]
[0058] 2_ 氛基 _3, 5_ 二甲氧基三氟乙酰苯胺（dimethoxytrifuoroacetanilide) [C];和
[0059]
[0060] 2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈[D]。
[0061] 在一个实施例中，2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺的合成包括利用至少一种保护 剂保护3, 5-二甲氧基苯胺，以形成受保护苯胺化合物。所述保护步骤包括使用三乙胺的甲 苯溶液使3, 5-二甲氧基苯胺与保护剂如三氟乙酸酐反应，以形成受保护苯胺化合物，或在 这个实施例中，3, 5-二甲氧基苯胺形成3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺。在一个实施方案中， 包含甲苯的溶液在水洗后直接用于进行下一个步骤-卤化步骤。在另一个实施方案中，包 含甲苯的溶液不经过水洗而直接用于进行下一个步骤-卤化步骤。
[0062] 或者，本领域技术人员可以去除、减少或增加甲苯和/或其它中间物的量，和/或 在使化合物卤化前除去水，如例如经由甲苯和水的共沸蒸馏除去水。虽然在这个实施例中 保护基的一个实施方案是用来保护苯胺化合物的NH2官能团的三氟乙酰基，但是还可以使 用其它保护基，例如乙酰基、各种单卤代乙酰基、二卤代乙酰基和三卤代乙酰基。已经发现， 在卤化过程步骤期间，三氟乙酰基保护基相比于乙酰基保护基产生改进的选择性。
[0063] 在一些实施方案中，本发明提供式I-A的化合物：
[0064]
[0065] 其中：
[0066] R 选自 H、CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0067] X 选自 O 和 S。
[0068] 在一些实施方案中，本发明提供式I-B的化合物：
[0069]
[0070] 其中：
[0071] R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0072] X 选自 O 和 S。
[0073] 在一些实施方案中，本发明提供式I-C的化合物：
[0074]
[0075] 其中：
[0076] R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0077] X 选自 O 和 S。
[0078] 在一些实施方案中，本发明化合物选自：
[0079] 2-溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺；
[0080] 2, 4_二溴-3, 5_二甲氧基二氟乙酰苯胺；
[0081] 2_氛基_3, 5_二甲氧基二氟乙酰苯胺；和
[0082] 2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈。
[0083] 在一些实施方案中，本发明提供根据式I-A的化合物：
[0084]
[0085] 其中：
[0086] R 选自 H、CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0087] X 是 0。
[0088] 在一些实施方案中，本发明提供根据式I-B的化合物：
[0089]
[0090] 其中：
[0091] R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0092] X 是 0。
[0093] 在一些实施方案中，本发明提供根据式I-C的化合物：
[0094]
[0095] 其中：
[0096] R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0097] X 是 0。
[0098] 在一些实施方案中，本发明提供根据式I-A的化合物：
[0099]
[0100] 其中：
[0101] R 选自 CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC12!^P 0：1!12;且
[0102] X 选自 O 和 S。
[0103] 在一些实施方案中，本发明提供根据式I-B的化合物：
[0104]