[0105] 其中：
[0106] R 选自 CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2!^P 0：1!12;且
[0107] X 选自 O 和 S。
[0108] 在一些实施方案中，本发明提供根据式I-C的化合物：
[0109]
[0110] 其中：
[0111] R 选自 CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2H* 0：1!12;且
[0112] X 选自 O 和 S。
[0113] 为说明目的提供以下的实施例，并非旨在限制本发明的范围。
[0114] 实施例1
[0115]
[0116] 3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺
[0117] 将3,5-二甲氧基苯胺（12〇0、甲苯（13350和三乙胺（870装入21^夹套烧瓶 中。在18-20°C下搅拌混合物，直到所有固体已经溶解。历时至少1小时添加三氟乙酸酐 (185g)，维持反应温度在18-25°C。搅拌该反应至少1小时，然后通过HPLC检查反应完成 情况。将水（250g)加入批料中，加热该反应至40-45°C，并搅拌至少10分钟。停止搅动并 分离各相。移除底部水相，并将水（250g)加载到甲苯产物层中。在40-45°C下搅拌该批料 至少10分钟，并通过移除底部水相来分离各相。然后，将3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺产 物的甲苯溶液冷却到低于〇°C，为该过程的溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺步骤做准备。 1H-NMR ( M M -d6) : d 10. 10 (br s, 1H), 6. 97 (d, J = 2. 1Hz, 2H), 6. 38 (m, 1H), 3. 77 (s, 6H) 〇 GC-MS :249.15。
[0118] 实施例2
[0119]
[0120] 2-溴_3, 5-二甲氧基二氟乙酰苯胺[A]
[0121] 将包含在2L夹套烧瓶中的3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺的甲苯溶液冷却到-5至 〇°C。历时至少1小时将N-溴代琥珀酰亚胺固体（145g)以5-10g的份量加载到冷的3, 5-二 甲氧基三氟乙酰苯胺浆液中。在加入期间维持小于〇°C的温度。完成添加后，允许该批料 升温至15-23°C并搅拌至少1小时。通过HPLC监测反应完成情况。当反应完成时，将水 (235g)加载到批料中，加热该反应至35-45°C，并保持至少10分钟。停止搅动并允许各相分 离。移除底部水相，并将水（235g)加载到溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺的甲苯溶液中。 在35-45?下搅动该批料至少10分钟并通过移除下层水相分离各相。将2-溴-3, 5-二甲 氧基三氟乙酰苯胺甲苯溶液转移到配备有蒸馏装置和加热套的2L四颈圆底烧瓶中。加热 该溶液至回流并蒸馏甲苯，直到锅温度达到125-140°C。在氮气下冷却该批料至低于80°C， 并将N，N'_二甲基甲酰胺（DMF;1215g)加载到锅中。搅动该批料并冷却至低于80°C。此 溶液被用在该过程的2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈步骤中。1H NMR(丙酮-d6) δ 9. 69(br s, 1H), 7. 05 (d, J = 2. 7Hz, 1H), 6. 66 (d, J = 2. 6Hz, 1H), 3. 93 (s, 3H), 3. 85 (S, 3H) ；13C NMR(丙酮 _d6) δ 161. 2, 158. 2, 156. 0(q, J = 37. 3Hz), 138. 2, 117. 0(q, J = 288Hz), 104. I, 99. 2, 98. 6, 57. 0, 56. 2。
[0122]
[0123] 2, 4-二溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[B]
[0124] 化合物B可以通过例如色谱法从化合物A的合成中作为有用副产物分离出来。 GC-MS m/z 407. 00(m)，328(m-Br)。
[0125] 实施例3
[0126]
[0127] 2-氰基-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[C]
[0128] 向2L圆底烧瓶中的2-溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺/DMF溶液加载89g氰化 铜（CuCN)。加热该批料至98-120°C并保持至少6小时。利用HPLC分析检查反应完成情况。 完成后，冷却该反应至低于60°C，对容器施加真空，并蒸馏DMF。持续蒸馏至锅体积大约为 570mL。将锅残余物冷却到低于40°〇。屮匪1?(01^〇-(1 6)3 11.63〇^8，1!1)，6.69(8,2!1)，3· 91 (s，3H)，3. 85 (s，3H)。GC-MS :274. 15 (m)。
[0129] 实施例4
[0130]
[0131] 2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈[D]
[0132] 向单独的2L夹套烧瓶中加载水（1065g)和乙二胺（390g)。加热该水溶液至 50-55°C并保温。将来自前述步骤的2-氰基-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺/DMF锅残余物载 入该水性混合物中，历时至少15分钟。在50-55°C下搅拌该反应溶液至少2小时。利用HPLC 进行反应完成检查分析。在反应完成后，将批料调整到35-37?并保持以用于形成浆液。将 所得浆液缓慢冷却至5-15°C，历时至少2小时。批料在5-15°C下保持2小时，然后过滤分 离2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈产物。用水冲洗2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈滤饼，以去 除母液。干燥最后的湿滤饼并通过HPLC加以分析。该过程从起始3,5_二甲氧基苯胺产生 123克2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈产物[D]，收率为88 %。1H NMR (丙酮-d6) δ 6.03 (d，J =I. 9Hz，1H)，5. 89(d，J = I. 9, 1H), 5. 44(br s，2H), 3. 83(s，3H), 3. 77(s，3H) ;13C NMR(丙 酮-d6) δ 166. 0, 164. 1，154. 5, 116. 3, 92. 3, 88. 8, 79. 8, 26. 2, 55. 8。GC-MS :178. 15 (m)。
[0133] 2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈[D]的再结晶。
[0134] 将2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈（90g)和异丙醇（720mL)加载到IL四颈圆底烧 瓶中。该烧瓶配备有冷凝器和加热套。把碳（1.8g)加入搅拌混合物中，并加热批料至回流 (82-83°C )。该批料保持回流1小时，然后冷却到75-77°C并保持至少6小时。接着，过滤 掉碳并将滤液收集在干净的IL四颈圆底烧瓶中。将该滤液缓慢冷却到60-62°C，并一直保 持到发生结晶。将所得浆液缓慢冷却至〇_5°C，历时至少2小时。使批料在0-5°C下保持至 少0. 5小时，并过滤以收集产物。用异丙醇冲洗2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈滤饼，在真 空烘箱中，在50°C和22英寸Hg真空下干燥。该过程产生83. 8g纯化2-氨基-4, 6-二甲氧 基苯甲腈（84%收率）。[D]。
[0135] 除了可能另外明确说明以外，冠词"一个/ 一种（a/an)"（如果在本文中使用以及 如本文所用）并非旨在限制对该冠词所指的单个要素的描述或权利要求，并且不应被解释 为对之进行限制。相反地，相反，冠词"一个/ 一种"（如果在本文中使用以及如本文所用） 旨在涵盖一个或多个这种要素，除非文中明确指出另外的情形。
[0136] 在本说明书的任何部分中所提到的每个专利或其它出版物或公开文献以引用的 方式全部并入本公开中，就如同完全阐述在本文中一样。
[0137] 本发明在所附权利要求书的精神和范围内容易发生相当大的变化。
【主权项】
1. 一种式I的化合物，其中： R1选自和CN ; R2选自H和; R3选自H ;其中 R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且 X选自O和S ; 前提条件是： 当R1是Br且R2是H时，R不是CH 3; 当R1是CN时，R2是H ;和 当R1是Br时，R2. -种根据式I-A的化合物， 其中： R 选自 H、CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且 X选自〇和S。3. -种根据式I-B的化合物， 其中：R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且 X选自O和s。4. 一种根据式I-C的化合物， 其中：R 选自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且 X选自〇和S。5. -种化合物，其选自： 溴-3, 5-二甲氧基二氟乙酰苯胺； 2, 4-二溴-3, 5-二甲氧基二氟乙酰苯胺； 氰基-3, 5-二甲氧基二氟乙酰苯胺；和 2_氨基_4, 6-二甲氧基苯甲腈。6. 根据权利要求2所述的化合物，其中X是氧。7. 根据权利要求3所述的化合物，其中X是氧。8. 根据权利要求4所述的化合物，其中X是氧。9. 根据权利要求2所述的化合物，其中R选自CF 3、CF2H、CFH2、CC13、CCl 2H和CC1H2。10. 根据权利要求3所述的化合物，其中R选自CF 3、CF2H、CFH2、CC13、CCl 2H和CC1H2。11. 根据权利要求4所述的化合物，其中R选自CF 3、CF2H、CFH2、CC13、CCl 2H和CC1H2。12. 根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是2-溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰 苯胺。13. 根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是2, 4-二溴-3, 5-二甲氧基三氟 乙酰苯胺。14. 根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是2-氰基-3, 5-二甲氧基三氟乙 酰苯胺。15. 根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈。
【专利摘要】本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，R1选自Br和CN；R2选自H和Br；R3选自H和(C＝X)R；R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且X选自O和S。这些化合物可用于合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺衍生物。
【IPC分类】C07C255/59, C07C233/25, C07C255/60
【公开号】CN104884427
【申请号】CN201380053651
【发明人】M·E·洛扎诺夫, A·F·斯库夫卡, A·G·塞勒
【申请人】雷斯韦洛吉克斯公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年10月9日
【公告号】CA2888378A1, CA2888378C, EP2906531A2, US8884046, US20140107369, WO2014060852A2, WO2014060852A3