(lengthX width2 X0. 5)，观察有无腹泻，抽搐，皮瘆，体重明显降低等反应。
[0283] 3)实验结果：
[0284] 实验结果表明，受试化合物3a_9对B细胞淋巴瘤细胞株HBL-I具有明显的体内生 长抑制作用，在每天40mg/kg及以上剂量下，可以明显抑制肿瘤生长或完全消退肿瘤，并表 现出优于阳性对照（R788)的抑制效果。给药过程中未发现小鼠出现体重降低、皮疹、腹泻 等不良反应，表明在测试剂量下，受试化合物3a-9在给药剂量范围内毒性很低。
[0285] 本发明所制备的化合物均检测了其对粘附斑激酶（FAK)、脾酪氨酸激酶（SYK)、人 蛋白激酶B α (PKB a )、SRC、Axl、细胞周期依赖性激酶2(CDK2)/细胞周期素 E(cyclinE)、 EphA3、胰岛素样生长因子-1受体（IGF-IR)、两面神激酶2(JAK2)、血管内皮生长因子 (KDR)、Lyn、Met、丙酮酸激酶 2 (Pyk2)、磷脂酰肌醇 3 激酶 pllO α /Ρ85 α (ΡΙ3Κ(ρ110 α / P 8 5 α ))等激酶的抑制效果，同时也检测了所制备的化合物对人B细胞淋巴瘤细胞 株Ramos，Raji，大B细胞淋巴瘤细胞株LY-10、HBL-1、LY-1、SuDHL-6, T细胞淋巴瘤细 胞株Jurkat,人胰腺癌细胞株panc-1、HPAC、Miapaca-2、CFPAC-1，人乳腺癌细胞株 MDA-MB-231、MCF-7/ADR，人肺癌细胞株A549、H358，人白血病细胞株MV4-11，人肝癌细胞株 Huh7、PLC/PRF/5,人黑色素瘤细胞株A2058、UACC62等增殖抑制活性测试，部分数据见上述 表1、2和3。结果显示，本发明制备的化合物具有很好的抑制激酶的效果，进一步表现为抑 制肿瘤细胞的增殖效果，更为重要的是，本发明的化合物具有同时靶向多个激酶（例如SYK 和FAK)的作用，特别是化合物3a-9和3a-10表现出了预料不到的效果。
【主权项】
1. 5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：结构式如式I所示：其中，R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、C1~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14芳基、取代或未取代的芳烷基 所 > 一> 述取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷 氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素 取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或 C1~C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的 C1~C4的烷基； R2为取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的5~14元杂芳基；所述取代的C6~C14芳基或5~14元杂芳基的取代基为-H、卤素、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧 基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的5~10元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取 代基为C1~C4的烷基取代的5~10元杂环烷基，所述的杂原子为N、S或0,杂原子个数 为1~3个；所述取代的5~10元杂环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、 C1~C4的烷氧基、C1~C4的烷基取代的羰基或卤素取代的C1~C4的烷基，所述的杂原 子为N、S或0,杂原子个数为1~3个。2. 根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、 3所述取代的环己基的取代基为-H、 * C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的6元杂芳基；所述取代的苯基或6元杂芳 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、取代或未取代的氨酰基 或取代或未取代的6元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取代3 6取代的 6元杂环烷基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、 或卤素取代的C1~C4的烷基，所述的杂原子为N、S或0,杂原子个数为1~3个；优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、>所述取代的环己基的取代基为-H或 > C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基的取 代基为-H、_F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基或取代或未取代的6元杂环烷基；所述 取代的6元杂环烷基的取代基为C1~C4的烷基或_听述的杂原子为N、S或0,杂原 子个数为1~3个； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、〇所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取 代的苯基或吡啶基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、 所述取代的环己基的取代基为-H或? 甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞基的取 代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； R2为3.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为，结构如式II所示：R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、C1~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14芳基、取代或未取代的芳烷基、 所述 > 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、3所述取代的环己基的取代基为-H、* C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、听述取代的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、：>所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基；更扭:一朵粉播的_R1W仲的私PIW仲或未取代的苯基、取代或未取代 的卞基 3所述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； 最优选的， R1为4.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷基 所述 f 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、 C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代 的卞基.s所述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； 最优选的， R1为5.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为时，结构如式IV所示：R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷基、所述 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、 ? Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、沂述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代 的卞基〇所述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； 最优选的， R1为6.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为时，结构如式V所示：R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷基.所述 ?.> ? > > 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、 C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代 的卞基、；所述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； 最优选的， R1为 '7.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为'，结构如式VI所示：R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷基/；!所述 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、 ?： ?? C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代