一种索非布韦中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种如式(I)：所示的索非布韦中间体的合成方法，以[(2R，3R，4R)?3?(苯甲酰基氧)?4?氟?5?羟基?4?甲基四氢呋喃?2?基]甲基苯甲酸甲酯(II)为起始原料，在叔丁醇与四氢呋喃体系中，经还原剂还原，生成中间产物(III)；再将中间产物(III)溶于无水非质子非极性有机溶剂中，经催化剂催化与酸酐化合物反应，得到目标产物：如式(I)所示的索非布韦中间体，其中，R为烷基或芳烷基。本发明的优点在于：本发明制得的化合物(Ⅰ)纯度较高且物质本身稳定性也较高，两步收率可达80％以上，具有极大的工业化生产前景，用本发明制得的化合物(Ⅰ)，合成索非布韦，极大地提高了工业化生产的安全性。
【专利说明】
一种索非布韦中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，特别涉及一种索非布韦中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 索非布韦（Sofosbuvir)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12 月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理 局(EMEA)批准在欧盟各国上市，还未在中国上市。
[0003]
[0004] 化合物I为合成索非布韦的关键中间体，在目前已公开制备索非布韦的专利中都 是以化合物iv的形式作为其中间体，以中间体π为原料，经红铝还原制得化合物m，然后再 与磺酰氯反应得到式IV;合成路线如下：
[0005]
[0006] 该路线中使用红铝还原化合物Π ，还原后直接滴加磺酰氯进行氯化反应得到化合 物IV，该法中还原剂红铝还原能力相对氢化铝锂偏弱，且用量较大，价格也较贵，磺酰氯后 处理时易产生大量刺激性气体，对工业化生产产生一定危险，此法为一锅法制备化合物IV， 其纯度易出现不合格情况且物质本身相对不稳定。
[0007] 因此，选择一种纯度较高且物质本身稳定性好的中间体合成索非布韦及该中间体 的合成方法是非常有必要的。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种索非布韦中间体的合成方法，该合成方法可 大大节省工业化生产成本，同时，提高了工业化生产的安全性。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案为:一种如式(I):
[0010]
[0011]所示的索非布韦中间体的合成方法，其创新点在于:其合成路线为：
[0012]
[0013] 包括以下步骤：
[0014] (1)以[(2R，3R，4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基 苯甲酸甲酯（II)为起始原料，在叔丁醇与四氢呋喃体系中，经还原剂还原，生成中间产物 (III);
[0015] (2)将中间产物(III)溶于无水非质子非极性有机溶剂中，经催化剂催化与酸酐化 合物反应，得到目标产物:如式⑴所示的索非布韦中间体，其中，R为烷基或芳烷基。
[0016] 进一步地，所述步骤(1)中的还原剂为复合氢化物，还原剂的用量为原料(II)的Ια倍。
[0017] 进一步地，所述步骤(1)的反应温度为-40_0°C，反应时间为3_6h。
[0018] 进一步地，所述步骤(2)中的无水非质子非极性有机溶剂为饱和烃类或苯类溶剂。
[0019] 进一步地，所述步骤(2)中的催化剂为有机碱催化剂，催化剂的用量为中间产物 (III)的 1-3 倍。
[0020] 进一步地，所述步骤(2)中的酸酐化合物为烷基、环烷基、芳基或芳烷基酸酐，酸酐 化合物的用量为中间产物(III)的1 -4倍。
[0021] 进一步地，所述步骤(2)的反应温度为10-100°C，反应时间为10_20h。
[0022] 进一步地，所述步骤(2)中的烷基包含C1-C8的直链和支链，优选C1-C3。
[0023] 进一步地，所述步骤(2)中的芳烷基为含芳基取代的含C1-C6的烷基。
[0024] 本发明的优点在于:本发明索非布韦中间体的合成方法，与现有技术相比，使用还 原能力更强的复合氢化物且用量也小于红铝，大大节省了工业化生产成本，使用醋酐化合 物替代磺酰氯，避免了后处理产生大量有毒气体，减少工业化生产安全隐患，同时制得的化 合物（I)纯度较高且物质本身稳定性也较高，两步收率可达80%以上，具有极大的工业化生 产前景，用本发明制得的化合物(I)，合成索非布韦，极大地提高了工业化生产的安全性。
【具体实施方式】
[0025] 下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发 明限制在所述的实施例范围之中。
[0026]实施例1:还原剂反应液的制备
[0027] 在干燥洁净的1L三口瓶中加入350mL四氢呋喃(THF)，搅拌，N2保护，降温至-15°C， 并控制内温0°C以下分批加入氢化铝锂37.50g(0.99mol)，体系为白色浑浊;控制内温0°C以 下，滴加250.0 OmL叔丁醇与150mL四氢呋喃溶液混合液，滴加时间1~2小时，滴加完毕，控制 内温〇°C以下搅拌1小时，得到还原剂反应液，体系为浅黄色乳浊液。
[0028]实施例2:化合物III的合成
[0029] 在干燥洁净的2L三口瓶中加入原料Π 232.70g(0.63mol)及1000mL四氢呋喃，搅 拌，降温至-15°C，控制内温0°C以下滴加上述还原剂反应液，滴加完毕，搅拌30分钟，体系呈 浅棕黄色浑浊，并通过薄层色谱(TLC)分析反应结束；
[0030] 在还原反应液中加入无水硫酸钠，控制内温15 °C以下先滴加120mL水，再滴加10 % 盐酸液约200.0 OmL，调节Ph至7.00;过滤，滤饼用乙酸乙酯400.0 OmL X 3打浆洗涤，合并洗、 滤液，无水硫酸钠干燥;过滤，滤饼用乙酸乙酯200.0 OmL洗涤，合并洗、滤液，浓缩得浅酒红 色油状液体265.13g，即为化合物ΙΠ ，反应式如下：
[0031]
[0032]实施例3:化合物I的合成
[0033] 在干燥洁净的2L三口瓶中加入化合物111263.(^(0.70111〇1)，二氯甲烷10001^，三 乙胺128.76mL，搅拌，于20~25°C滴加醋酐84.00g(0.82mol)，滴加完毕，于20~25°C搅拌6 ~8小时，体系呈棕黄色澄清，并通过薄层色谱(TLC)分析反应结束;控制内温20~25°C，在 酰化反应液中加入水500.0 OmL，搅拌10分钟，静置，分出有机层，水层用二氯甲烷200.0 OmL 提取一次，合并有机层，浓缩得浅酒红色稠厚油状液体280.21g。
[0034] 在上述油状液体中加入异丙醇600.0 OmL，加热全溶后于-5~0°C搅拌析晶2小时， 析出大量白色粉末状固体，体系呈白色稠厚糊状;过滤，滤饼用冰异丙醇l〇〇mL冲洗，抽干， 得白色粉末状固体，干燥得酰化物220.12g，收率84.39 %，纯度99.87 % ;反应式如下：
[0035]
[0036]以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技 术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明 本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些 变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及 其等效物界定。
【主权项】
1. 一种如式(I):所示的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:其合成路线为： 包括^ h步骤：(1) ^[(23,31?，41〇-3-(苯甲酯基氧）-4-氣-5-径基-4-甲基四氨巧喃-2-基]甲基苯甲 酸甲醋（II)为起始原料，在叔下醇与四氨巧喃体系中，经还原剂还原，生成中间产物(III); (2) 将中间产物（III)溶于无水非质子非极性有机溶剂中，经催化剂催化与酸酢化合物 反应，得到目标产物:如式(I)所示的索非布韦中间体，其中，R为烷基或芳烷基。2. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤（1)中的 还原剂为复合氨化物，还原剂的用量为原料(II)的1-4倍。3. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤（1)的反 应溫度为-40-0°C，反应时间为3-化。4. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中的 无水非质子非极性有机溶剂为饱和控类或苯类溶剂。5. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中的 催化剂为有机碱催化剂，催化剂的用量为中间产物(III)的1 -3倍。6. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中的 酸酢化合物为烷基、环烷基、芳基或芳烷基酸酢，酸酢化合物的用量为中间产物（III)的1-4 倍。7. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)的反 应溫度为10-100 °C，反应时间为10-2化。8. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中的 烷基包含C1-C8的直链和支链，优选C1-C3。9. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)中的 芳烷基为含芳基取代的含C1-C6的烷基。
【文档编号】C07H13/08GK105906673SQ201610294714
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】严宾, 吴玉祥, 邹宝华
【申请人】精华制药集团南通有限公司