作为pde1抑制剂的喹唑啉-thf-胺的制作方法

作为pde1抑制剂的喹唑啉-thf-胺的制作方法
【专利摘要】本发明提供了作为PDE1抑制剂的喹唑啉?THF?胺及其作为药剂的用途，特别是用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的用途。
【专利说明】作为PDE1抑制剂的喹唑啉-THF-胺 发明领域
[0001] 本发明提供了作为PDE1酶抑制剂的化合物及其作为药剂的用途，特别是用于治疗 神经退行性障碍和精神障碍。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用 本发明的化合物治疗障碍的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 贯穿本申请，不同出版物是以完整地引用。这些出版物的披露通过引用而特此结 合在本申请中，以便更加完整地描述本发明涉及的现有技术情况。
[0004] 第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导 级联中发挥重要作用，这是通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的 交换蛋白）、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的激活和在突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活中涉及的蛋白质的随 后磷酸化。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶 (PDEs，EC 3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3 ' -酯键的催化水解而失活cAMP/ cGMP，从而形成失活的5'单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸 cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。PDE的催化 活性在所有细胞中在一系列浓度上提供了 cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数 信号转导通路的整合和串话。靶向特定TOE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体 (signalosome)塑造微环境的细胞内的区室（Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯），Mitsi (米斯)A.Blount(布朗特），和Jackie(杰基)D? Corbin(科尔宾），Physiol Rev(生理学评 论），2011，91:651-690)。
[0005] 在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1) cAMP-特异性TOE，包括TOE4、 roE7和roE8; 2) cGMP-选择性酶roE5和roE9;以及3)双底物TOE，包括TOE 1、PDE2、roE3以及 PDE10和PDE11。
[0006]先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE (CaM-PDE)的TOE 1是独特的，因为它经由与四 个Ca2+复合的钙调蛋白（CaM，一种16kDa Ca2+_结合蛋白）而被Ca2+_依赖性地调控(关于评 论，参见Sharron(沙龙)H. Francis (弗朗西斯），Mitsi (米斯)A .Blount (布朗特），和Jackie (杰基)D.Corbin(科尔宾），Physiol Rev(生理学评论），2011，91:651-690)。因此，这一家族 代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的一个感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码:PDE1A (定位在人类染色体2q32)、H)E1B(人类染色体位置，hcl: 12ql3)和roElC(hcl :7pl4 ? 3)。它 们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特 性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定了超过10种人类 同种型。它们的分子量在从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域区分其对应的蛋白并 且调节其生化功能，该N-末端调控域包含两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点。 roEl是一种双底物roE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMPs具有相等活性(Km ? l-3yM)，而亚 型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km ? 1-3虚并且对cAMP的Km ? 10-30yM)。
[0007] roEl亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层 (F>DE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(Amy Bernard(艾米?伯纳德)等人，Neuron(神经 元），2012,73，1083-1099)。在皮质中，？0￡1六主要存在于深皮质层5和6(输出层）中，并且被 用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经 元兴奋性。
[0008] 因此，PDE1是一种用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经系统中）并 且PDE1抑制剂可以增强第二信使cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神 经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特 性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良 好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland(布劳克兰德）等 人，Expert Opinion on Therapeutic Patents(治疗专利专家意见），（2012)，22(4)，349_ 354;和Medina(梅迪纳），A? E ?，Frontiers in Neuropharmacology (神经药理学前沿）， (2011 )，5 (2月），21)已经说明了 TOE 1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病 和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、下肢不宁综合征、抑郁症、 发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))中的治疗用途的潜力。还 存在专利申请，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病方面(例如 女性性功能障碍)是有用的。
[0009] 本发明的化合物可以为神经退行性和/或精神障碍的当前市售治疗提供替代方 案，这些当前市售治疗并非在所有患者中是有效的。因此，对替代性治疗方法仍存在需要。

【发明内容】

[0010] PDE1酶表达于中枢神经系统(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神 经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。
[0011] 本发明的目的是提供作为PDE1抑制剂并且照此有用于治疗神经退行性障碍和精 神障碍的化合物。在优选实施方式中，这些化合物是选择性roEi抑制剂。
[0012]因此，本发明涉及具有化学式⑴的化合物
[0014] 其中
[0015] 办选自下组，该组由以下各项组成:H和&至(：3烷基；
[0016] R2选自下组，该组由以下各项组成:11和&_(：3烷基，其中该(^-(： 3烷基任选地被一个 或多个选自下组的取代基取代一次或多次，该组由以下各项组成:苯基和C3_C 6环烷基， [0017] R3选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基和乙基，
[0018] R4选自下组，该组由以下各项组成:H、羟基、甲氧基以及乙氧基，
[0019] R5、R6 和R7是 H，
[0020] R8选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基、乙基以及环丙基
[0021] R9选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基和乙基
[0022]和化合物I的药学上可接受的酸加成盐、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的对 应的对映异构体和/或旋光异构体，以及化合物I的多晶型形式连同化合物I的互变异构形 式。
[0023] 发明详细说明
[0024] 本发明的实施方式
[0025] 在第一实施方式(E1)中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物(化合物I)
[0027] 其中办选自下组，该组由以下各项组成:11和&_(：3烷基；
[0028]办选自下组，该组由以下各项组成:11和&_(：3烷基 [0029 ] 其中该&-C3烷基任选地被苯基或C3_C 6环烷基取代；
[0030] R3选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基和乙基
[0031] R4选自下组，该组由以下各项组成:H、羟基、甲氧基以及乙氧基;并且
[0032] 1?5、1?6和1?7是11
[0033] R8选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基、乙基以及环丙基
[0034] R9选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基和乙基
[0035]和化合物I的药学上可接受的酸加成盐、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的对 应的对映异构体和/或旋光异构体，以及化合物I的多晶型形式连同化合物I的互变异构形 式。在(E1)的实施方式(E2)中，办是11。
[0036] 在(E1)的实施方式(E3)中，R2是CH3。
[0037]在(E3)的实施方式(E4)中，办被苯基或环丙基取代。
[0038]在(E1)的实施方式(E5)中，办是甲基。
[0039]在(E1)至(E5)的任一项的实施方式(E6)中，该化合物是TOE1抑制剂。
[0040]在(E1)至(E6)的任一项的实施方式(E7)中，该化合物选自表1的这些化合物。
[0041 ]在(E1)至(E7)的任一项的实施方式(E8)中，该化合物用作药剂。
[0042]在(E1)至(E7)的任一项的实施方式(E9)中，该化合物用于在治疗ADHD、精神分裂 症或与精神分裂症相关的认知缺损中使用。
[0043]实施方式(E10)是(E1)至(E7)的任一项的化合物用于生产用于治疗ADHD、精神分 裂症或与精神分裂症相关的认知缺损的药剂的用途。
[0044] 定义
[0045] PDE1酶
[0046] TOE1同工酶家族包括众多剪接变体TOE1同种型。它具有三种亚型，PDE1A、PDE1B和 PDE1C，这些亚型被进一步分为不同的同种型。在本发明的上下文中，PDE1和PDE1酶是同义 的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶及其同种型。
[0047]取代基
[0048]如在本发明的上下文中所使用，术语"卤基"与"卤素"可以互换使用并且是指氟、 氯、溴或碘。
[0049] 术语"&-C3烷基"、"&-C4烷基"、"&-C5烷基"以及"&-C6烷基"是指具有从一个至六 个(包含)碳原子的直链或支链饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、 2- 丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。
[0050] 术语"C3_C6环烷基"典型地是指环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
[0051]表述"烷氧基"是指具有从一个至六个(包含)碳原子并且开放原子价在氧上的直 链或支链饱和烷氧基。此类基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基以及正己氧基。
[0052]术语"芳基"是指可任选地被如上所定义的卤素 Xi-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基或卤代 (&_0〇烷基取代的苯环。
[0053]术语"杂芳基"是指包括碳原子、氢原子及一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂 原子(优选1个至3个杂原子）的单环的-或多环的芳香族环。杂芳基基团的示意性实例包括 但不限于，吡啶基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、（1，2，3)-三唑基、（1，2，4)-三 唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、苯硫基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基以及噁唑基。
[0054]杂芳基基团可以是未取代的或被一个或两个适合的取代基取代。优选地，本发明 的杂芳基是一个单环的5或6元杂芳基，其中该环包括2个至5个碳原子和1个至3个杂原子， 在此被称为"单环的5或6元杂芳基"。
[0055]同分异构形式
[0056] 在本发明的化合物包含一个或多个手性中心的情况下，除非另外说明，否则提及 这些化合物的任一个将涵盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及处于任何比 例的对映异构体或非对映异构体的混合物。
[0057] 例如，没有任何进一步说明地提及化合物7，8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺涵盖(R)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺、（S)-7， 8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺以及处于任何比例的对映异构体的 混合物(包括外消旋混合物（± )7，8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺）。
[0058] 对应地，没有任何进一步说明地提及化合物7，8-二甲氧基-N-(_2-甲基四氢呋喃- 3- 基)喹唑啉-4-胺涵盖所有四种立体异构变体及其处于任何比例的混合物，包括外消旋混 合物。
[0059]以上情况也适用于本发明的化合物包含超过两个手性中心的情况。
[0060] TOE1抑制剂
[00611在本发明的上下文中，如果达到TOE1B的IC5Q水平所需的量是5微摩尔浓度或更低， 优选低于4微摩尔浓度，例如3微摩尔浓度或更低，更优选2微摩尔浓度或更低，例如1微摩尔 浓度或更低，特别是500nM或更低，则认为一种化合物是PDE1抑制剂。在优选实施方式中，达 到PDE1B的IC5Q水平所需的PDE1抑制剂的需要量是400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更 低、lOOnM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。
[0062]药学上可接受的盐
[0063] 本发明还包括这些化合物的盐，典型地是药学上可接受的盐。此类盐包括药学上 可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
[0064] 适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝 酸以及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯 甲酸、肉桂酸、梓檬酸、反丁稀二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烧磺酸(methanesulfonic)、顺 丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸 (me thane su 1 f on i c)、乙烧磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫酸（pamo i c)、双亚甲基水杨酸、乙 烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。药学上可接 受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在Berge(贝尔热），S.M.等人，J.Pharm. Sci . (药物科学杂志），1977,66,2中列出的药学上可接受的盐，将其内容通过引用特此结合。
[0065] 此外，本发明的化合物可以以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如 水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式用于本发明的 目的。
[0066]治疗有效量
[0067]在此上下文中，术语化合物的"治疗有效量"意指足以在包括给予所述化合物的治 疗性介入中治愈、缓解或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上 的量定义为"治疗有效量"。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试 者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测 试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
[0068] 在此上下文中，术语"治疗（treatment和treating)"意指管理并护理患者用于抗 击病症(例如疾病或障碍)的目的。该术语意欲包括对患者所患的给定病症的治疗的完整范 围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病、障碍或病症的进展、以缓解或 减轻症状及并发症、和/或以治愈或消除疾病、障碍或病症以及以预防病症，其中将预防理 解为管理并护理患者用于抗击疾病、病症或障碍的目的并且包括给予活性化合物以预防症 状或并发症的发作。然而，预防性(prophylactic，preventive)和治疗性(治愈性)治疗是本 发明的两个个别方面。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
[0069] 药物组合物
[0070] 本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的具有化学式 (I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明还提供了药物组合物，该药物组合 物包括治疗有效量的在于此的实验部分披露的具体化合物之一以及药学上可接受的载体 或稀释剂。
[0071] 本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体、稀 释剂或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以 及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如以下披露的技 术:Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿:药学科学与实践），第19 版，Gennaro(热纳罗）编，Mack Publishing Co.(马克出版公司），伊斯顿，宾夕法尼亚， 1995〇
[0072] 药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、 经肺、局部(包括经颊及舌下）、经皮、脑池内、腹膜内、经阴道及肠胃外（包括皮下、肌肉内、 鞘内、静脉内及皮内）途径。将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年 龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
[0073] 用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、 粉剂以及颗粒剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些组合物可以制备为具有包衣，例 如肠溶衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的控制释放，例如持续或长久释放。用于经 口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
[0074] 用于肠胃外给予的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮 液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。其他适合的给 予形式包括但不限于，栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片以及植入 物。
[00"75 ] 典型的经口剂量范围在每日约0.001 mg/kg体重至约10 Omg/kg体重。典型的经口剂 量范围还在每日约0. 〇lmg/kg体重至约50mg/kg体重。典型的经口剂量范围进一步在每日约 0.05mg/kg体重至约10mg/kg体重。经口剂量通常以每日一剂量或多剂量，通常一至三剂量 给予。精确剂量将取决于给予频率及模式，所治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况， 所治疗的病症以及任何欲治疗的伴随疾病的性质及严重程度以及本领域的普通技术人员 显而易见的其他因素。
[0076] 这些配制品还可以通过本领域的普通技术人员已知的方法以单位剂型呈现。用于 说明性目的，用于经口给予的典型单位剂型可以含有从约〇 .〇lmg至约lOOOrng、从约0.05mg 至约500mg，或从约0.5mg至约200mg。
[0077] 对于肠胃外途径，例如静脉内、鞘内、肌肉内及类似给予，典型剂量约为经口给予 所用的剂量的一半。
[0078] 本发明还提供了用于制造药物组合物的方法，该方法包括将治疗有效量的具有化 学式（I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。在本发明的实施方式中， 上述方法中所用的化合物是在于此的实验部分中所披露的具体化合物之一。
[0079] 本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。一个实 例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当具有化学式(I)的化合物含有游离碱时，此类 盐以常规方式通过用一摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有化学式(I)的游离碱的溶液 或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于上文。
[0080] 对于肠胃外给予，可以采用具有化学式（I)的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、 水性维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足 够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下及腹膜内给 药。可以使用本领域的普通技术人员已知的标准技术将具有化学式（I)的化合物容易地掺 入已知的无菌水性介质中。
[0081] 适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固 体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、 硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于，糖浆、花生油、橄榄油、磷 月旨、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯以及水。类似地，该载体或稀释剂可以包括单独或与蜡混合 的本领域中已知的任何持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过组合 具有化学式（I)的化合物与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适于所披 露的给予途径的剂型容易地给予。这些配制品可以方便地通过药学领域已知的方法以单位 剂型呈现。
[0082] 适于经口给予的本发明的配制品能以不连续单位形式呈现，例如各自含有预定量 的活性成分以及任选地适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈粉剂或 颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
[0083] 若将固体载体用于经口给予，则该制剂可以被压片、以粉剂或丸粒形式置于硬明 胶胶囊中或它可呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量将广泛变化，但将在每剂量单位从约 25mg至约lg的范围。若使用液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注 射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
[0084] 可以通过本领域中的常规方法制备本发明的药物组合物。例如，可以如下制备片 剂:混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，并且随后在常规压片机中压缩该混合物以制备 片剂。佐剂或稀释剂的实例包括:玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶 以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、 防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
[0085]障碍的治疗
[0086] 如上所提及，具有化学式（I)的化合物是roEl酶抑制剂，并且照此有用于治疗相关 的神经和精神障碍。
[0087] 本发明因此提供了用于在治疗哺乳动物(包括人类）中的神经退行性障碍、精神障 碍或药物成瘾中使用的具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及包含 这样的化合物的药物组合物;其中该神经退行性障碍选自下组，该组由以下各项组成:阿尔 茨海默病，多发性梗塞性痴呆，酒精性痴呆或其他药物相关的痴呆，与颅内肿瘤或脑外伤相 关的痴呆，与亨廷顿氏病或帕金森氏病相关的痴呆，或AIDS-相关的痴呆；谵妄;遗忘性障 碍;创伤后应激障碍；智力低下;学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍;注意 缺陷/多动障碍；以及与年龄相关的认知衰退;并且其中该精神障碍选自下组，该组由优选 以下各项组成:精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症； 精神分裂症样障碍;分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍;妄想性障碍； 物质诱导性精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类鸦片或苯环己 哌啶诱导的精神病;偏执型人格障碍；以及精神分裂症型人格障碍;并且其中该药物成瘾是 酒精、苯丙胺、可卡因、或鸦片剂成瘾。
[0088] 具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他药物组合 用于治疗本发明的化合物对其有效用的疾病或病症，其中药物在一起的组合比单独任一药 物更安全或更有效。另外，本发明的化合物可以与一种或多种治疗、预防、控制、改善或减少 本发明的化合物的副作用或毒性的风险的其他药物组合使用。此类其他药物可以通过常用 途径并且因此以一种常用量与本发明的化合物同时或依次给予。因此，本发明的药物组合 物包括除了包含本发明的化合物外，还包含一种或多种其他活性成分的那些药物组合物。 这些组合可以作为单位剂型组合产品的一部分给予，或以套组或治疗方案形式给予，其中 一种或多种另外的药物以单独剂型作为治疗方案的一部分给予。
[0089] 本发明提供了治疗罹患选自认知障碍或运动障碍的神经退行性障碍的哺乳动物 (包括人类)的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
[0090] 本发明进一步提供了治疗哺乳动物(包括人类)的神经退行性障碍或病症的方法， 该方法包括向所述哺乳动物给予有效抑制TOE1的量的具有化学式(I)的化合物。
[0091] 本发明还提供了治疗罹患精神障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予 治疗有效量的具有化学式（I)的化合物。可以根据本发明治疗的精神障碍的实例包括但不 限于，注意缺陷多动障碍(ADHD);精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残 余型精神分裂症;精神分裂症样障碍;分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障 碍;妄想性障碍;物质诱导性精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、 类鸦片或苯环己哌啶诱导的精神病;偏执型人格障碍;以及精神分裂症型人格障碍;并且该 焦虑障碍选自惊恐性障碍;广场恐惧症;特定恐惧症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障 碍;急性应激障碍;以及广泛性焦虑障碍。
[0092]已经发现，具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受的盐可以有利地与至少一 种精神抑制剂(可以是一种典型的或非典型的抗精神病剂)组合给予，以提供精神障碍(例 如精神分裂症)的改进的治疗。本发明的组合、用途及治疗方法还可以在治疗未能充分响应 其他已知治疗或对其具有抗性的患者中提供优势。
[0093]本发明因此提供了治疗罹患精神障碍(例如精神分裂症)的哺乳动物的方法，该方 法包括向该哺乳动物给予治疗有效量的具有化学式（I)的化合物，单独的或作为与至少一 种精神抑制剂的联合治疗。
[0094]如在此使用，术语"精神抑制剂"是指对减小患有精神病的患者的混乱、妄想、幻觉 及精神运动性激动的抗精神病剂药物的认知和行为具有影响的药物。也称作强安定药及抗 精神病药物，精神抑制剂包括但不限于:典型抗精神病药物(包括吩噻嗪），其被进一步分为 脂族化合物、哌啶及哌嗪;噻吨（例如珠氯噻醇(cisordinol)); 丁酰苯(例如氟哌啶醇）；二 苯氧氮平(dibenzoxazepine)(例如洛沙平）；二氢n引噪酮(例如吗讳酮）；二苯丁基哌啶(例 如哌迷清）；以及非典型抗精神病药物，包括苯异噁唑（例如利培酮）、舍吲哚、奥氮平、喹硫 平、奥沙奈坦及齐拉西酮。
[0095] 用于在本发明中使用的特别优选的精神抑制剂是舍吲哚、奥氮平、利培酮、喹硫 平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮及奥沙奈坦。
[0096] 本发明进一步提供了治疗罹患认知障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者 给予治疗有效量的具有化学式（I)的化合物。可以根据本发明治疗的认知障碍的实例包括 但不限于，阿尔茨海默病，多发性梗塞性痴呆，酒精性痴呆或其他药物相关的痴呆，与颅内 肿瘤或脑外伤相关的痴呆，与亨廷顿氏病或帕金森氏病相关的痴呆，或AIDS-相关的痴呆； 谵妄;遗忘性障碍;创伤后应激障碍;智力低下；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书面 表达障碍;注意缺陷/多动障碍;以及与年龄相关的认知衰退。
[0097] 本发明还提供了治疗运动障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的 具有化学式(I)的化合物。可以根据本发明治疗的运动障碍的实例包括但不限于，亨廷顿氏 病和与多巴胺激动剂疗法相关的异动症。本发明进一步提供了治疗选自帕金森氏病和下肢 不宁综合征的运动障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式（I) 的化合物。
[0098] 本发明还提供了治疗心境障碍的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的 具有化学式（I)的化合物。可以根据本发明治疗的心境障碍和情绪发作的实例包括但不限 于，轻度、中度或重度类型的重性抑郁发作，躁狂或混合情绪发作，轻躁狂情绪发作;具有非 典型特征的抑郁发作;具有忧郁特征的抑郁发作;具有紧张症特征的抑郁发作;产后发病的 情绪发作;卒中后抑郁;重性抑郁障碍;心境恶劣障碍;轻郁病;经前烦躁症;精神分裂症的 后精神病抑郁障碍;重性抑郁障碍并精神障碍，如妄想性障碍或精神分裂症;双相障碍，例 如I型双相障碍，II型双相障碍及循环型障碍。应理解的是，心境障碍是一种精神障碍。
[0099] 本发明进一步提供了治疗哺乳动物(包括人类）的障碍(包括作为症状的注意和/ 或认知缺陷）的方法，该方法包括向所述哺乳动物给予有效治疗所述障碍的量的具有化学 式(I)的化合物。
[0100] 可以根据本发明治疗的其他障碍是强迫(obsessive/compulsive)症、图雷特氏综 合征(Tourette ' s syndrome)以及其他抽动障碍。
[0101] 如在此使用并且除非另外指示，否则"神经退行性障碍或病症"是指由中枢神经系 统中的神经元的功能障碍和/或死亡导致的障碍或病症。可以通过给予以下试剂来促进这 些障碍和病症的治疗：在这些障碍或病症中预防处于风险中的神经元的功能障碍或死亡 和/或以补偿由处于风险中的神经元的功能障碍或死亡导致的功能损失的方式增强受损或 健康神经元的功能。如在此使用，术语"神经营养剂"是指具有一些或所有这些特性的物质 或试剂。
[0102] 可以根据本发明治疗的神经退行性障碍和病症的实例包括但不限于，帕金森氏 病;亨廷顿氏病;痴呆，例如阿尔茨海默病，多发性梗塞性痴呆，AIDS-相关的痴呆以及额颞 痴呆;与脑外伤相关的神经退行性变;与卒中相关的神经退行性变，与脑梗塞相关的神经退 行性变;低血糖诱发的神经退行性变;与癫痫发作相关的神经退行性变;与神经毒素中毒相 关的神经退行性变;以及多系统萎缩。
[0103] 在本发明的一个实施方式中，该神经退行性障碍或病症涉及哺乳动物(包括人类） 中纹状体的中型多棘神经元的神经退行性变。
[0104] 在本发明的一个另外的实施方式中，该神经退行性障碍或病症是亨廷顿氏病。
[0105] 在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请以及专利)均通过引用以其全部内 容特此结合，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用结合并且以 其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度）。
[0106] 标题和副标题在此仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
[0107] 除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言(包括"例 如"、"比如"（f〇r instance、for example、e.g.)及"照此(as such)"均仅意欲更好地阐明 本发明，并且不会对发明的范围造成限制。
[0108] 在此引用及并入专利文件仅是为了便利，并且不反映此类专利文件的有效性、专 利性和/或可执行性的任何观点。
[0109] 如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修 改及等效物。
[0110] 本发明的化合物





[0117] 表1:本发明的化合物;n.d.表示"未确定"
[0118] 实验部分
[0119] 本发明的化合物的制备
[0120] -般方法
[0121] 使用以下鉴定的方法之一获得分析型LC-MS数据。
[0122] 方法 1:使用沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7y m;2.1X 50mm;柱温:60°C;溶剂系统:A =水/三氟乙酸(99.965:0.035)和8=乙腈/水/三氟 乙酸(94.965:5:0.035);方法:线性梯度洗脱，其中A:B = 90:10,在1.0分钟内至0:100并且 流速为 1 ? 2mL/min〇
[0123] 方法2:使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7_;2.1X 50mm;柱温:60°C;溶剂系统:A =水/甲酸(99.9:0.1)和B=乙腈/水/甲酸(94.9:5:0.1);方 法:线性梯度洗脱，其中A: B = 90:10，在1.0分钟内至0:100并且流速为1.2mL/min。
[0124] 方法3:使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C18 5_; 2.1X 50mm;柱温：50 °C ;溶剂系统:A =水/三氟乙酸（99.9:0.1)和8=乙腈/三氟乙酸 (99.95 : 0.05);方法：线性梯度洗脱，其中A: B = 99 :1，在4.0分钟内至0 :100并且流速为 0?8mL/min〇
[0125] 方法4:使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱:安捷伦TC-C18 5wn;2. IX 50mm;柱温：50°C;溶剂系统：A =水/三氟乙酸（99.9: 0.1)和B=乙腈/三氟乙酸（99.95: 0.05);方法:线性梯度洗脱，其中A:B = 90:10,在4.0分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
[0126] 方法5:使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱:XBridge ShieldRP18，5y m，50x 2.1mm;柱温:40°C ;溶剂系统:A =水/NH3*H20(99.95:0.05)和B =乙腈;方法:线性梯 度洗脱，其中A: B = 95:5，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
[0127] 方法6:使用具有ELS检测器的安捷伦1200LCMS系统。柱:XBridge ShieldRP18，5y m，50x 2.1mm;柱温:40°C ;溶剂系统:A =水/NH3*H20(99.95:0.05)和B =乙腈;方法:线性梯 度洗脱，其中A: B = 99:1，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
[0128] 在具有大气压化学电离的PPE Sciex API 150EX仪器上进行制备型LC-MS纯化。 柱：具有5_粒度的50X 20mm YMC 0DS-A;溶剂系统:A =水/三氟乙酸（99.965:0.035)和8 = 乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035);方法:线性梯度洗脱，其中A:B = 80:20，在7分钟内至 0:100并且流速为22.7mL/分钟。通过分流MS检测进行分部收集。
[0129] 在Thar 80仪器上进行制备型SFC。示例条件可以是但不限于：具有20wii粒度的柱 AD 250X 30mm;柱温：38°C，流动相：超临界C〇2/EtOH(0.2%NH3H2〇)=45/55。
[0130] 实施例1
[0132] 7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0133] 向DMF(30mL)中的4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（1.5g，6.7mmo 1)溶液中添加四氢呋 喃-3-胺（698mg，8 ? 0lmmol)、DIPEA(2 ? 3mL，13mmo 1)。将氮气鼓泡通过混合物，持续5min。然 后，将反应在100°C下加热2h。将粗混合物蒸发并且将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中并过 滤。将固体用乙酸乙酯（1 OmL)洗涤，以给出7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 1.4g(76%)〇
[0134] 通过SFC分离纯化7,8-二甲氧基4-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺1.48的外消旋 物并且根据洗脱顺序编号：
[0135] 立体异构体1(第一个通过SFC洗脱）：388mg，
[0136] LC-MS(m/z) 276 ? 1 (MH+)，tR(分钟，方法3) = 1 ? 82。
[0137] [a]20D = -32(c = 0.10mg/mL,Me0H)
[0138] 立体异构体2(第二个通过SFC洗脱）：413mg
[0139] 1^：-15(111/2)276.1(]\01+)31?(分钟，方法3) = 1.81。
[0140] [a]20D = 23(c = 0.10mg/mL,Me0H)
[0141] 实施例2
[0143 ] 反式-N-( -2-环丙基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0144] 将4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0 ? 890mmol)和反式-2-环丙基-四氢呋喃-3-胺（170mg，1 ? 34mmol)混合于异丙醇（10ml)和DIPEA(230mg，0 ? 311ml，1 ? 78mmol)中。将反应 在微波反应器中于160°C下加热40min。在冷却至室温持续数小时后，收集白色沉淀物并且 在40°C下干燥过夜。使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，通过快速层析进一步纯化，以产生反式-N-( -2-环丙基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺80mg(29 % )。
[0145] LC-MS(m/z)316.0(MH+)，tR(分钟，方法 2)=0.36。
[0146] 实施例3
[0148] 7，8_二甲氧基-N_(-2-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0149] 向DMF(200mL)中的2-甲基四氢呋喃-3-胺2,2,2_三氟乙酸盐（9.6g，45mmol)、4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(5.0g，22mmol)的溶液中添加DIPEA( 14.4g，lllmmol)。将混合物在 120°C下搅拌过夜。将混合物浓缩并且将残余物通过制备型-HPLC纯化，以提供1.2g(19%) 的呈白色固体的7，8-二甲氧基-N-( -2-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺。
[0150] 通过SFC分离纯化7，8_二甲氧基-N-(-2-甲基四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (1.43g，4.90mmol)的所有可能立体异构体的混合物并且根据其洗脱顺序编号：
[0151] 立体异构体1(第一个通过SFC洗脱）：213mg，
[0152] LC-MS(m/z)290.1(MH+)
[0153] [a]20D = 21(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0154] 立体异构体2(第二个通过SFC洗脱）：141mg，
[0155] LC-MS(m/z)290.1(MH+)
[0156] [a]20D = -24(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0157] 立体异构体3(第三个通过SFC洗脱）：58mg，
[0158] LC-MS(m/z)290.1(MH+)
[0159] [a]20D = 65(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0160] 立体异构体4(第四个通过SFC洗脱）：132mg，
[0161] LC-MS(m/z)290.1(MH+)
[0162] [a]20D = -54(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0163] 实施例4
[0165] 7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0166] 将4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（20011^，0.890111111〇1)和.甲基四氢呋喃-3-胺 (180mg，1 ? 78mmol)混合于异丙醇（10ml)和DIPEA(575mg，0 ? 78ml，4? 5mmo 1)中。将混合物在 微波炉中于150°C下加热30min。将反应混合物倾倒进H20(20mL)中，用乙酸乙酯（3x 20mL) 萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgS04干燥并且在真空中浓缩。使用乙酸乙酯和乙酸 乙酯+5%甲醇的梯度，通过快速层析纯化粗产物，以产生7,8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋 喃-3-基)喹唑啉-4-胺140mg(54% )。
[0167] LC-MS(m/z) 290 ? 3(MH+)，tR(分钟，方法 1) = 0 ? 34。
[0168] 立体异构体1
[0170] (R)-7,8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0171 ] 在0 °C下，向THF(20mL)中的（R)-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (390mg，1.42mmol)溶液中添加NaH( 283mg，7.08mmo 1，60 % )，并且将混合物在0 °C下搅拌 lOmin。在0°C下，向溶液中添加甲基碘（1.(^，7.1111111〇1)。允许将反应加温至20°(：并搅拌2小 时。将溶液用饱和水性NH4C1 (0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯（50mL)稀 释，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速层析纯化残余物（乙酸乙酯/石油 醚=1/10至2/1)，以给出呈白色固体的（R)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基）喹 唑啉-4-胺400mg(97%)。
[0172] 1^：-15(111/2)290.1(]\〇1+)31?(分钟，方法6) = 1.753。
[0173] [a]20D = 19(c = 0. lmg/mL，CHCl3)
[0174] 立体异构体2
[0176] (S)-7,8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0177] 在0°C下，向THF(20mL)中的(R)-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (420mg，1 ? 52mmol)溶液中添加NaH(305mg，7? 63mmol，60% )。将反应在0°C下揽摔lOmin。在0 °C下添加甲基碘（1.088,7.63!11111〇1)并且允许混合物加温至20°(：并搅拌2小时。将溶液用饱 和水性NH4C1 (0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤， 干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速层析纯化残余物（乙酸乙酯/石油醚= 1/10至2/1 洗脱），以给出呈白色固体的（S)-7，8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 410mg(93%)〇
[0178] LC-MS(m/z) 290 ? 1 (MH+)，tR(分钟，方法6) = 1 ? 767。
[0179] [a]2()D = -21(c = 0. lmg/mL，CHCl3)
[0180] 实施例5
[0182 ] N-( 2，3-二甲基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0183] 将 DMS0(120mL)中的 4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（8.48,37!11111〇1)、2,3-二甲基四氢 呋喃-3-胺(4. Og，35mmo 1)和NaHC03 (2.6g，3 lmmo 1)的混合物在100 °C下搅拌12小时。将溶液 倾倒进冰水(200mL)中，用DCM(3 X lOOmL)萃取。将合并的有机相用盐水(3 X lOmL)洗涤，用 Na2S04干燥并在真空中浓缩。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，在硅胶上通过快速层析纯化残 余物，以给出呈白色固体的N-(2,3-二甲基四氢呋喃-3-基）-7,8_二甲氧基喹唑啉-4-胺 4.0g(43%)〇
[0184] 通过SFC分离纯化N-( 2，3-二甲基四氢呋喃-3-基）-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 6. 〇g的所有可能立体异构体的混合物并且根据其洗脱顺序编号：
[0185] 立体异构体1(第一个通过SFC洗脱）：536mg，
[0186] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR(分钟，方法3) = 1 ? 98。
[0187] [a]20D = 25(c = 0.10mg/mL,Me0H)
[0188] 立体异构体2(第二个通过SFC洗脱）：546mg，
[0189] LC-MS (m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR (分钟，方法3) = 1 ? 98。
[0190] [a]20D = -14(c = 0.10mg/mL,Me0H)
[0191] 立体异构体3(第三个通过SFC洗脱）：920mg，
[0192] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR(分钟，方法3) = 2 ? 00。
[0193] [a]20D = 22(c = 0.10mg/mL,MeOH)
[0194] 立体异构体4(第四个通过SFC洗脱）：999mg，
[0195] LC-MS (m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR (分钟，方法3) = 2 ? 00。
[0196] [a]2°D = -20(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0197] 实施例6
[0199] 7,8-二甲氧基-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0200] 将4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（200mg，0 ? 890mmo 1)和3-甲基四氢呋喃-3-胺（90mg， 0.890臟〇1)混合于异丙醇（10111]^)和01?￡4(34511^，466111，2.671111]1〇1)中。将反应在微波炉中 于170°C下加热2小时。如通过LCMS判断，转化是不完全的。然后添加3-甲基四氢呋喃-3-胺 (90mg，0.89mmo 1)并且将混合物在微波炉中于170 °C下加热40min。将反应混合物倾倒进H20 (20mL)中并且用乙酸乙酯（3x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSCk干燥并在 真空中浓缩。使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，通过快速层析纯化粗产物，从而产生7,8_二甲氧 基-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺63mg(23% )。
[0201] LC-MS(m/z)290.2(MH+)，tR(分钟，方法 2)=0.33。
[0202] 通过SFC分离纯化7，8-二甲氧基-N-( 3-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(900mg， 0.35mmol)〇
[0203] 收集纯的级分并且将溶剂在真空下蒸发，以提供：
[0204] 立体异构体1 (第一个通过SFC洗脱）：400mg(44% )。
[0205] LC-MS (m/z) 290 ? 1 (MH+)，tR (分钟，方法3) = 1 ? 945，ee % = 98 ? 9 %。
[0206] [a]20D = ll ,67(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0207] 立体异构体2(第二个通过SFC洗脱）：400mg(44%)。
[0208] LC-MS(m/z) 290 ? 1 (MH+), tR(分钟，方法3) = 1 ? 951, ee % = 97 ? 7 %。
[0209] [a]20D = -12.00(c = 0.1mg/mL,MeOH)
[0210] 实施例7
[0212] (S)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0213]将DMF(20mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（l?5g，6?7mmol)、（S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐（l?00g，8?00mmol)和DIPEA(3?44g，26?7mmol)的溶液在100°C下搅拌3小时。将溶 液在真空下浓缩。将残余物用DCM(300mL)稀释并用盐水(3x 50mL)洗涤。将有机层蒸发并且 通过制备型-HPLC纯化残余物，以提供呈白色固体的（S)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺1.2g(67%)。
[0214] 实施例8
[0216] (S)-N-乙基-7，8_二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0217] 在0°C下，向THF(2mL)中的（S)-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (200mg，0 ? 73mmo 1)溶液中添加NaH(60 %，58mg，2 ? 4mmo 1)，然后将它在0°C 下揽摔 1 Omin。在0 °C下添加碘乙烷（13511^，0.87臟〇1)并且将反应加温至20°(：并搅拌12小时。将溶液用饱和水 性NH4C1 (0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤，干燥 并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速层析纯化残余物（乙酸乙酯/石油醚= 1/10至2/1洗 脱），以给出呈白色固体的（S) -N-乙基-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 58mg(26%)〇
[0218] LC-MS(m/z) 304 ? 2(MH+)，tR(分钟，方法3) = 1 ? 984。
[0219] 实施例9
[0221] (S)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氢呋喃- 3-基)喹唑啉-4-胺：
[0222] 在0°C下，向THF(2mL)中的（S)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (200mg，0 ? 73mmol)溶液中添加NaH(60%，58mg，2 ? 4mmo 1)，将它在0°C下揽摔lOmin。在0°C 下，将1 _碘丙烷（148mg，0.87mmo 1)添加至反应混合物中，然后将它在20°C下搅拌12小时。将 反应用饱和水性NH4Cl(0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯（50mL)稀释，用 盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。通过制备型LC-MS纯化残余物，以给出呈白色固体的（S)-7，8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺40mg( 17% )。
[0223] LC-MS(m/z)318 ? 2(MH+)，tR(分钟，方法3) = 2 ? 176。
[0224] 实施例10
[0226] (S)-N-苄基-7,8-二甲氧基-~-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0227] 在0°C下，向THF(2mL)中的（S)-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (200mg，0 ? 73mmol)溶液中添加NaH(58mg，2 ? 4mmol，60% )，然后将它在0°C下揽lOmin。在0°C 下，添加苄基溴（15011^，0.87111111〇1)，然后将它在20°(：下搅拌12小时。将反应用饱和水性 NH4Cl(0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用EA(50mL)稀释，用盐水洗涤，干燥并在真空 下浓缩。使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，在硅胶上通过快速层析纯化残余物，以给出呈白色固 体的（S)-N-苄基-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺60mg(23% )。
[0228] LC-MS(m/z) 366 ? 2(MH+)，tR(分钟，方法4) = 1 ? 640。
[0229] 实施例11
[0231] (s)-N-(环丙基甲基)-7,8_二甲氧基-N-(四氢呋喃- 3-基)喹唑啉-4-胺：
[0232] 在0°C下，向DMF(3mL)中的（S)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0.36mmol)的溶液中添加NaH( 100mg，2.5mmol，60% )，然后将它在0°C下揽摔20min。 在〇°C下，添加(溴甲基)环丙烷(58mg，0.44mmol)，然后将它在20°C下搅拌12小时。将反应用 饱和水性NH4Cl(0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯（50mL)稀释，用盐水洗 涤，干燥并在真空下浓缩。通过制备型LC-MS纯化残余物，以给出呈白色固体的（S)-N-(环丙 基甲基)-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺30mg(25 % )。
[0233] LC-MS (m/z) 330 ? 0 (MH+)，tR (分钟，方法3) = 1 ? 834。
[0234] 实施例12
[0236] (R)-7,8-二甲氧基- N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0237] 将DMF(20mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（1.58,6.7!11111〇1)、（1〇-四氢呋喃-3- 胺盐酸盐（1.0(^，8.00111111〇1)和01?￡4(3.448,26.7111111〇1)的溶液在100°(：下搅拌3小时。将溶 液在真空下浓缩。将残余物用DCM(300mL)稀释并用盐水(3x 50mL)洗涤。将合并的有机相蒸 发并且通过制备型-HPLC纯化残余物，以提供呈白色固体的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋 喃-3-基)喹唑啉-4-胺1.2g(67% )。
[0238] 实施例13
[0240] (R)-N-乙基-7，8_二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0241] 在0°C下，向THF(5mL)中的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0 ? 36mmol)溶液中添加NaH 60% (44mg，1 ? 82mmol)，然后在0°C下揽摔lOmin。在0°C 下，向溶液中添加碘乙烷(283mg，1.82mmo 1)，然后在20°C下搅拌12小时。将溶液用饱和水性 NH4Cl(0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤，用MgS〇4 干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速层析纯化残余物(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=1 / 10至2/1)，以给出呈白色固体的(R)-N-乙基-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 36mg(32%)。
[0242] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR(分钟，方法5) = 1 ? 720。
[0243] 实施例14
[0245] (R)-7,8_二甲氧基-N-丙基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0246] 在0°C下，向THF(5mL)中的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0 ? 36mmol)溶液中添加NaH 60% (44mg，1 ? 82mmol)，然后在0°C下揽摔lOmin。然后， 在0°C下，将1-碘丙烷(309mg，1.82mmo 1)添加至溶液中，将反应在20°C下搅拌12小时。将溶 液用饱和水性NH4Cl(0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯（50mL)稀释，用盐 水洗涤，用MgS0 4干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速层析纯化残余物(洗脱液：乙酸乙 酯/石油醚=1/10至2/1)，以给出呈白色固体的（R)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氢呋喃- 3-基）喹唑啉-4-胺41mg(35% )。
[0247] 1^：-15(111/2)318.1(]\01+)31?(分钟，方法3) = 1.779。
[0248] 实施例15
[0250] (R)-N-(环丙基甲基)-7,8_二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0251] 在0°C下，向DMF(5mL)中的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0 ? 36mmol)溶液中添加NaH 60% (44mg，1 ? 82mmol)，然后在0°C下揽摔20min。然后， 在0 °C下，将（溴甲基）环丙烷（246mg，1 ? 82mmol)添加至溶液中，然后在20 °C下搅拌12小时。 将溶液用饱和水性NH4Cl(0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯（50mL)稀释， 用盐水洗涤，用MgSCk干燥并在真空下浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，以给出呈白色固 体的(R)-N-(环丙基甲基)-7,8_二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺36mg(32%)。
[0252] LC-MS(m/z)330 ? 1 (MH+)，tR(分钟，方法3) = 1 ? 816。
[0253] 实施例16
[0255] (R)-N-苄基-7，8_二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0256] 在0°C下，向THF(5mL)中的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0 ? 36mmol)溶液中添加NaH 60% (73mg，1 ? 82mmol)，然后在0°C下揽摔lOmin。然后， 在0 °C下，将苄基溴(31 lmg，1.82mmo 1)添加至溶液中，然后在20 °C下搅拌12小时。将溶液用 饱和水性NH4Cl(0.3mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯（50mL)稀释，用盐水洗 涤，用MgS0 4干燥并在真空下浓缩。在硅胶上通过快速层析纯化残余物(洗脱液：乙酸乙酯/ 石油醚=1/10至1/1)，以给出呈白色固体的（R)-N-苄基-7，8_二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺52mg(45% )。
[0257] LC-MS (m/z) 366 ? 2 (MH+)，tR (分钟，方法4) = 1 ? 705。
[0258] 实施例17
[0260] 反式-7,8-二甲氧基-N-( 4-甲氧基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0261 ] 将4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（200mg，0.890mmol)和反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-胺盐酸盐（16411^，1.07111111〇1)混合于异丙醇（4111〇和01?￡4(127(^1，7.27111111〇1)中。将反应在 微波福射下于160°C下加热40min。将反应倾倒进H2〇(25mL)中并且用乙酸乙酯（3x 20mL)萃 取，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgS04干燥并且在真空中浓缩。使用庚烷和乙酸乙酯的 梯度，通过快速层析纯化，以产生反式-7，8_二甲氧基-N-(4-甲氧基四氢呋喃-3-基）喹唑 啉-4-胺(220mg，0 ? 72lmmo 1，81 % 收率）。
[0262] LC-MS(m/z)306.2(MH+)，tR(分钟，方法 2)=0.37。
[0263] 实施例18
[0265] 反式_4_( (7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氢呋喃-3-醇：
[0266] 将4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（200mg，0.890mmol)和4-氨基-四氢呋喃-3-醇盐酸 盐（149mg，1 ? 068mmol)混合于异丙醇（3 ? 6mL)和DIPEA( 1270iil，7 ? 27mmol)中。将混合物在微 波炉中于160 °C下加热40min。将反应冷却至室温过夜，并且通过过滤分离沉淀物，以产生反 式_4_( (7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氢呋喃-3-醇214mg(83 %收率）。
[0267] LC-MS(m/z) 292 ? 1 (MH+)，tR(分钟，方法2) = 0 ? 31。
[0268] 实施例19
[0270] 顺式_4_( (7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氢呋喃-3-醇：
[0271] 将4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和顺式-4-氨基-四氢呋喃-3-醇 盐酸盐（149mg，1.07mmol)混合于异丙醇（3.6mL)和DIPEA( 1270yl，7.27mmol)中。将混合物 在微波炉中于160°C下加热40min。冷却至室温并且将固体沉淀物滤出，以产生顺式_4_((7， 8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氢呋喃-3-醇224mg(86% )。
[0272] 1^：-15(111/2)292.1(]\〇1+)31?(分钟，方法2)=0.31。
[0273] 实施例20
[0275] N_(2，3-二甲基四氢呋喃-3-基)_7，8-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺：
[0276] 向THF(50mL)中的N-(2，3-二甲基四氢呋喃-3-基）-7，8-二甲氧基-喹唑啉-4-胺 (实施例5) (800mg，2? 64mmol)的冰冷溶液中添加NaH( 160mg，3? 97mmol，60%，在矿物油中）。 允许将混合物加温至20°C并搅拌30min。添加1161(56〇11^，3.97臟〇1)并且将反应再搅拌31^。 在〇°C下，将溶液用饱和NH4C1 (水性2mL)淬灭并在真空下浓缩。将残余物用DCM(50mL)稀释， 用盐水(3X5mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，在硅胶上通过 快速层析纯化残余物，以给出N-(2,3-二甲基四氢呋喃-3-基)-7,8_二甲氧基-N-甲基喹唑 啉-4-胺 580mg(69%)。
[0277] 通过制备型-TLC(乙酸乙酯/石油醚= 2/1)纯化N-(2,3_二甲基四氢呋喃-3-基)_ 7,8_二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺580mg，以给出外消旋非对映异构体l，300mg(52%)和外 消旋非对映异构体2，240mg(41 % )。
[0278] 通过SFC纯化非对映异构体l(300mg)的外消旋物，以提供：
[0279] 立体异构体1 (第一个通过SFC洗脱）：120mg，（40% )
[0280] 咕匪R(CDC13瓦里安400) :S8.76(s，lH)，7.71(d, J = 4.6Hz, 1H)，7.21(d，J = 4.6Hz，lH)，4.39~4.36(m，lH)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)，3.92~3.89(m，lH)，3.85~3.81 (m，lH)，3.22(s，3H)，2.56~2.49(m，lH)，2.31~2.23(m，lH)，1.60(s，3H)，1.37(d，J= 3.2Hz，3H)〇
[0281] LC-MS(m/z) 318 ? 2(MH+)，tR(分钟，方法3) = 2 ? 01。
[0282] [a]D2()-35(c = 0.10，Me0H)。
[0283] 立体异构体2(第二个通过SFC洗脱）：120mg，（40% )。
[0284] NMR(CDC13瓦里安（varian)400):S8.75(s，lH)，7.71(d，J = 4.6Hz，lH)，7.21(d， J = 4.6Hz，lH) ,4.39-4.35(m，lH)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H) ,3.92-3.89(111，1H) ,3.85-3.81 (m,lH),3.19(s,3H),2.55-2.49(m,lH),2.31-2.23(m,lH),1.61(s,3H),1.37(d,J=3.0Hz, 3H)〇
[0285] LC-MS (m/z) 318 ? 2 (MH+), tR (分钟，方法3) = 2 ? 00。
[0286] [a]D2()+40(c = 0.10，Me0H)。
[0287] 通过SFC纯化非对映异构体2(240mg)的外消旋物，以提供：
[0288] 立体异构体3(第一个通过SFC洗脱）：100mg(42% )，
[0289] 4 匪R(CDC13瓦里安400) :S8.67(s，lH)，7.71(d, J = 4.8Hz, 1H)，7.18(d，J = 4.8Hz，lH)，4.80-4.79(m，lH)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，4.05-4.02(m，lH)，3.94-3.87(111， 1H)，3.28(s，3H)，2.46-2.38(m，lH),2.18-2.14(m，lH)，1.72(s，3H)，0.95(d，J=3.2Hz， 3H)〇
[0290] LC-MS (m/z) 318 ? 2 (MH+)，tR (分钟，方法3) = 1 ? 99。
[0291] [a]D20+l〇(c = 〇.l〇，MeOH)〇
[0292] 立体异构体4(第二个通过SFC洗脱）：100mg，（42% )，
[0293] 4 匪R(CDC13瓦里安400) :S8.70(s，lH)，7.71(d, J = 4.8Hz, 1H)，7.19(d，J = 4.8Hz，lH) ,4.83-4.78(m，lH)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，4.06-4.02(m，lH)，3.94-3.87(111， lH),3.30(s,3H),2.47-2.39(m,lH),2.18-2.14(m,lH),1.71(s,3H),0.95(d,J=3Hz,3H)〇
[0294] LC-MS (m/z) 318 ? 2 (MH+), tR (分钟，方法3) = 1 ? 99。
[0295] [a]D20-l〇(c = 〇.l〇，MeOH)〇
[0296] 实施例21
[0298] N-( 2，2-二甲基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0299] 步骤1:在0°C下，向THF(120mL)中的2-羟基-2-甲基丙酸甲酯（10g，185mmo 1)溶液 中添加NaH(60 %，在矿物油中，3.4g，84.7mmo 1)。允许将混合物加温至20°C并搅拌30分钟。 在真空下除去溶剂。添加DMS0 (1 OOmL)中的丙烯酸甲酯（8.0g，93mmo 1)溶液。将混合物在20 °C下搅拌30分钟。添加6MHC1溶液(80mL)。将混合物用MTBE(3X50mL)萃取。将有机层用饱和 水性NaHC0 3(40mL)、然后是盐水(40mL)洗涤，用Na2S〇4干燥并在真空下蒸发。将5,5-二甲基- 4-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯的粗产物(12g)直接用于步骤2而无需进一步纯化。
[0300] 步骤2:将5,5-二甲基-4-氧代四氢咲喃-3-甲酸甲酯（5 .(^，29111111〇1)溶解于12~ HC1 (30mL)中。将混合物在100 °C下搅拌2小时。然后允许冷却至室温并且用饱和水性NaHC03 将pH调节至pH 8并用MTBE(3 X 30mL)萃取。将合并的有机相用水(2 X 30mL)洗涤，用Na2S〇4干 燥并在真空下蒸发。将2,2_二甲基二氢呋喃-3(2H)_酮的粗产物(l.lg)用于下一步骤中。 [0301 ] 步骤3:将2，2-二甲基二氢呋喃-3 (2H)-酮（1 ? 0g，8 ? 8mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺（1 ? lg，8 ? 8mmol)溶解于THF(30mL)中。添加Ti (i-PrO)4(2 ? 9g，lOmmol)。将混合物在60 °C下搅拌8小时。将混合物用乙酸乙酯（100mL)稀释并用水（2 X 50mL)洗涤。将有机层用 Na2S04干燥并在真空下蒸发。使用石油醚和乙酸乙酯的梯度，通过硅胶层析纯化残余物，以 给出N-( 2，2-二甲基二氢呋喃-3(2H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺900mg(47 % )。
[0302] 步骤4:将N-( 2，2_二甲基二氢呋喃-3 (2H)-亚基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (900mg，4.1mmol)溶解于THF(30mL)中。在0°C下，添加NaBH4(310mg，8.2mmol)。然后，将反应 在20 °C下搅拌lhr。将混合物用水性饱和NH4C1 (0.5mL)淬灭并且用乙酸乙酯（100mL)稀释并 用水(30mL)洗涤。将有机相用Na2S0 4干燥并在真空下蒸发。将粗产物(700mg)直接用于下一 步骤中。
[0303] 步骤5:将N-(2,2-二甲基四氢呋喃-3-基）-2_甲基丙烷-2-亚磺酰胺（400mg， 1.80mmol)溶解于12M HC1 (80mL)中。将混合物在50°C下搅拌2hr。将反应混合物用饱和水性 NaHC03碱化至pH=8并用DCM(3X10mL)萃取。将合并的有机相用水(2X10mL)洗涤，用Na 2S〇4 干燥并在真空下蒸发。将2，2_二甲基四氢呋喃-3-胺的粗产物（209mg)直接用于下一步骤 中。
[0304]步骤6:将DMF(15mL)中的2，2-二甲基四氢呋喃-3-胺（209mg，1 ? 80mmo 1)、4-氯-7， 8_二甲氧基卩奎唑琳（500mg，1 ? 80mmol)和DIPEA(470mg，3? BOmmol )的混合物在100°C下揽摔 lhr。在真空下除去溶剂。并且将残余物溶解于DCM(50mL)中并用水(3 X 15mL)洗涤。将有机 相用Na2S〇4干燥并在真空下蒸发。使用DCM和MeOH的梯度，通过硅胶层析纯化残余物，以给出 N-( 2，2-二甲基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺75mg(13 % )。
[0305] 通过SFC分离纯化N-( 2，2-二甲基四氢呋喃-3-基）-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 75mg的外消旋物并且根据其洗脱顺序编号：
[0306] 立体异构体1(第一个通过SFC洗脱）：30mg(40%)
[0307] LC-MS(m/z) 304 ? 2(MH+)，tR(分钟，方法3) = 1 ? 95。
[0308] [a]D2〇-74(c = 0.10，MeOH)。
[0309] 立体异构体2(第二个通过SFC洗脱）：30mg(40%)
[0310] LC-MS (m/z) 304 ? 2 (MH+)，tR (分钟，方法3) = 1 ? 95。
[0311] [a]D2〇+67(c = 0.10，MeOH)。
[0312] 实施例22
[0314] 7，8-二甲氧基-N-甲基-N-( 2-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0315]步骤1:向DMF(lOmL)中的2-甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐(所有四种可能立体异构体 的混合物）（600mg，4.34mmo 1)溶液中添加4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(650mg，2.89mmol)和 DIPEA(1.2g，9.3mmo 1)。将反应在100 °C下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且将残 余物用DCM(lOOmL)稀释，用饱和NaHC03(水性）、然后是盐水洗涤，用Na 2S〇4干燥并在真空中 浓缩。通过硅胶层析(DCM:MeOH = 10:1)纯化残余物，以提供700mg的7，8_二甲氧基-N-(2-甲 基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(84% )。
[0316] 步骤2:将DMF/THF(2mL/10mL)中的7,8-二甲氧基，-(2-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑 琳_4_胺(750mg，2.59mmol)溶液冷却至0°C。添加NaH(207mg，5.18mmo 1，60%，在矿物油中）。 将混合物在0°C下搅拌lOmin。然后添加Mel (736mg，5.18mmol)。添加后，允许将混合物加温 至室温并搅拌lh。将混合物用饱和NH4C1 (水性)淬灭，用DCM(2X50mL)萃取。将合并的有机 相用盐水洗涤，用Na2S〇4干燥并浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，以提供250mg的7，8-二 甲氧基-N-甲基-N-( 2-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(32 % )。
[0317] 通过SFC分离将7，8-二甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氢呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 280mg的所有可能立体异构体的混合物纯化两次。第一轮分开两种外消旋非对映异构体。然 后使这些外消旋物中的每者经受另一 SFC-纯化并分开为对映异构体。
[0318] 立体异构体l:55mg
[0319] NMR(CDC13 400MHz):S8.64(s，lH)，7.76(d，J = 9.2Hz，lH)，7.13(d，J = 9.2Hz， 1H)，5.42(brs，lH)，4.20-4.14(m，lH)，4.07-4.01(m，7H),3.74-3.71(m，lH)，3.36(s，3H)， 2.44-2.39(m,lH),2.30-2.28(m,lH)a.28(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0320] LC-MS (m/z) 304 ? 1 (MH+), tR (分钟，方法3) = 1 ? 57。
[0321] [a]D2()-47(c = 0.10，Me0H)。
[0322] 立体异构体2:17mg
[0323] 4 NMR(CDC13 400MHz):S8.67(s，lH)，7.71(d，J = 9.2Hz，lH)，7.12(d，J = 9.2Hz， lH),4.87(brs,lH),4.15-4.08(m,lH),4.03-3.96(m,8H),3.29(s,3H),2.50-2.43(m,lH), 2.10-2.03(m,lH)a.23(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0324] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+), tR(分钟，方法3) = 1 ? 56。
[0325] [a]D2()+17(c = 0.10，Me0H)。
[0326] 立体异构体3:45mg
[0327] 4 NMR(CDC13 400MHz):S8.70(s，lH)，7.75(d，J = 9.2Hz，lH)，7.17(d，J = 9.2Hz， lH),4.83(brs,lH),4.20-4.14(m,lH),4.08-4.01(m,8H),3.30(s,3H),2.55-2.47(m,lH), 2.16-2.07(m,lH)a.28(d ,J = 6.0Hz,3H)〇
[0328] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+), tR(分钟，方法3) = 1 ? 57。
[0329] [a]D20-17(c = 0.10，Me0H)〇
[0330] 立体异构体4:25mg
[0331] 4 NMR(CDC13 400MHz):S8.58(s，lH)，7.71(d，J = 9.2Hz，lH)，7.07(d，J = 9.2Hz， 1H) ,5.34-5.33(m，lH)，4.13-4.09(m，lH)，4.01-3.95(m，7H)，3.68-3.65(111，lH)，3.30(s， 3H),2.38-2.34(m,lH),2.25-2.22(m,lH)a.23(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0332] LC-MS (m/z) 304 ? 1 (MH+), tR (分钟，方法3) = 1 ? 57。
[0333] [a]D2()+56(c = 0.10，Me0H)。
[0334] 实施例23
[0336] 7，8-二甲氧基-N-甲基-N_( 3-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0337] 在0°C下，向THF(15mL)中的7，8-二甲氧基-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺（300mg，1.03mmol)的冰冷溶液中添加NaH(60%，在矿物油中）（60mg，1.5mmol)并且然后 允许它加温至室温。在室温下搅拌30min后，添加Mel(211mg，1.5mmol)。继续搅拌3hr。通过 添加饱和NH4C1 (水性lmL)将溶液淬灭并且随后在真空下浓缩。将残余物用DCM(60mL)稀释。 将有机层用水、盐水洗涤，用Na2S0 4干燥并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，通 过快速硅胶层析纯化残余物，以给出7，8_二甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基）喹 唑啉-4-胺 260mg(86%)。
[0338] 通过SFC分离纯化7，8-二甲氧基-N-甲基-N-( 3-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 260mg的外消旋物并且根据洗脱顺序编号：
[0339] 立体异构体1(第一个通过SFC洗脱）：80mg
[0340] LC-MS (m/z) 304 ? 2 (MH+)，tR (分钟，方法3) = 1 ? 81。
[0341] [a]D2()+15(c = 0.10，Me0H)。
[0342] 立体异构体2(第二个通过SFC洗脱）：74mg
[0343] LC-MS (m/z) 304 ? 2 (MH+)，tR (分钟，方法3) = 1 ? 82。
[0344] [a]D2()-17(c = 0.10，Me0H)。
[0345] 实施例24
[0347] N-(3_乙基四氢呋喃-3-基)-7,8_二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0348] 向异丙醇（1.5mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（10011^，0.445111111〇1)和3-乙基四 氢咲喃-3-胺盐酸盐(68mg，0.45mmol)的混合物中添加DIPEA(144mg，1. lmmol)。将混合物在 微波辐射下于170 °C下加热80min。将反应混合物倾倒进H20(50mL)中并用乙酸乙酯（3 X 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgS04干燥并在真空中浓缩。使用乙酸乙酯和庚 烷的梯度，通过快速层析纯化混合物，以产生54mg N-(3-乙基四氢呋喃-3-基)-7,8_二甲氧 基喹唑啉-4-胺(48%)。
[0349] LC-MS(m/z)304.2(MH+)，tR(分钟，方法 2)=0.39。
[0350] 实施例25
[0352] N-(2-环丙基四氢呋喃-3-基)-7,8_二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0353] 向异丙醇（10mL)中的4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（200mg，0 ? 890mmol)和2-环丙基 四氢呋喃-3-胺（170mg，1.34mmol)的混合物中添加01?￡六(0.3111111，1.78臟〇1)并且将反应 在微波辐射下于160 °C下加热40min。在冷却至室温持续4小时后，收集一种白色沉淀物并且 将其在真空中于40°C下干燥过夜，以产生80mg的反式-N-(2-环丙基四氢呋喃-3-基)-7,8_ 二甲氧基喹唑啉-4-胺(29 % )。
[0354] LC-MS(m/z)316.0(MH+)，tR(分钟，方法 2)=0.36。
[0355] TOE1抑制测定
[0356] 如下进行H)E1A、PDE1B和TOE1C测定：在60yL样品中进行这些测定，这些样品包含 固定量的PDE1酶1(足够转化20%-25%的环核苷酸底物）、缓冲液（50mM HETOS pH 7.6; 10mM MgCl2;0.02%吐温20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚标记的cAMP以及变化量的抑制剂。通过 添加环状核苷酸底物来起始反应，并且在经由与20yL(0.2mg)硅酸钇SPA珠粒(珀金埃尔默 公司（PerkinElmer))混合来终止之前，允许反应在室温下进行lh。在Wallac 1450Mi Cr〇beta计数器中对板计数之前，允许珠粒在黑暗中沉降lh。所测量的信号被转化为 相对于未被抑制的对照物（100%)的活性并且使用)(lFit(型号205，IDBS)来计算IC 5〇值。
【主权项】
1. 一种具有以下结构的化合物 其中办选自下组，该组由以下各项组成:11和&-(：3烷基； r2选自下组，该组由以下各项组成:^PCi-Cs烷基 其中该&-C3烷基任选地被苯基或c 3-c6环烷基取代； R3选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基和乙基 R4选自下组，该组由以下各项组成:H、羟基、甲氧基以及乙氧基;并且 尺5、1?6和1?7是11 R8选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基、乙基以及环丙基 R9选自下组，该组由以下各项组成:H、甲基和乙基 和化合物I的药学上可接受的酸加成盐、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的对应的 对映异构体和/或旋光异构体，和化合物I的多晶型形式以及化合物I的互变异构形式。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中此是!1。3. 根据权利要求1所述的化合物，其中此是甲基。4. 根据权利要求3所述的化合物，其中此被苯基或环丙基取代。5. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成 7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 反式-N-(-2-环丙基四氢呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 7，8-二甲氧基-N- (-2-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (7，8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R) -7，8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -7，8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 N- (2，3-二甲基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 7，8_二甲氧基-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S)-N-乙基-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -7，8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -N-苄基-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -N-(环丙基甲基)-7，8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-N-乙基-7,8-二甲氧基4-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-N-(环丙基甲基)-7,8-二甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-N-苄基-7,8-二甲氧基4-(四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 反式-7，8-二甲氧基-N- (4-甲氧基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 反式-4- ((7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氢呋喃-3-醇 顺式-4-( (7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氢呋喃-3-醇 N- (2，3-二甲基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺 N- (2，2-二甲基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 7，8-二甲氧基-N-甲基-N- (2-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 7，8-二甲氧基-N-甲基-N- (3-甲基四氢呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 N-( 3-乙基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 N-( 2-环丙基四氢呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺。6. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中该化合物用作一种药剂。7. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中该化合物用于在治疗ADHD、精神分裂 症或与精神分裂症相关的认知缺损中使用。8. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物，该化合物用于生产用于治疗ADHD、精神分 裂症或与精神分裂症相关的认知缺损的药剂。
【文档编号】A61P25/00GK105829300SQ201480068495
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月18日
【发明人】J·克勒, L·K·拉斯马森, M·朗戈尔德
【申请人】H.隆德贝克有限公司